一種麻醉用藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一麻醉用藥物組合物，其可以安全地應用于患者尤其是糖尿病患者的全身麻醉，高效安全，而不會產生循環(huán)抑制的副作用。所述藥物活性成分由異丙酚和 GABAA 受體拮抗劑組成，使用本領域常規(guī)技術手段制成靜脈注射劑。
【專利說明】一種麻醉用藥物組合物
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及一種麻醉用藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 頸動脈竇壓力感受器反射（CSR)是最重要的即時性血壓穩(wěn)定機制，對動脈血壓的 穩(wěn)定起到了快速調節(jié)的作用，以負反饋方式緩沖血壓波動，維持動脈血壓的相對穩(wěn)定。
[0003] 下丘腦室旁核（paraventricular nucleus, PVN)位于下丘腦的上端第三腦室兩 側，PVN作為神經內分泌活動和自主神經功能的主要整合中樞，在機體心血管活動的調節(jié)中 起著非常重要的作用。PVN內的GABA能神經元可通過GABAA受體抑制PVN神經元的放電活 動，通過突觸聯(lián)系影響孤束核神經元的放電活動，進而對壓力感受性反射活動起易化作用。
[0004] GABA是腦內重要的抑制性神經遞質，且在腦內各組織均有分布。研究表明，PVN內 存在GABA能神經元的分布，可參與心、腎交感神經活動的調節(jié)。GABAA受體是GABA受體的 一種壓型（又稱作Y-氨基丁酸A型受體）是配體門控型離子通道，有五個亞基（α 1，α 2， β?，β 2, γ 2)，在GABAA受體被激活后，受體重構可以選擇性的讓Cl-通過，引起神經元的 超極化，導致神經信號傳遞抑制。激動該受體可引起鎮(zhèn)靜、催眠、抗痙攣等作用，GABAA受體 是全身麻醉藥主要靶點之一，現認為異丙酚能激動GABAA受體，明顯增強GABAA受體功能， 使Cl-內流，降低突觸傳遞效能及下一級神經元興奮性從而發(fā)揮麻醉作用。
[0005] 異丙酚又名丙泊酚，是臨床麻醉中最常用的靜脈全麻藥，突出的缺點一循環(huán)抑制， 可產生與劑量相關的血壓下降、心率減慢，原因是抑制自主神經功能，減弱CSR。目前認為， 異丙酚鎮(zhèn)痛機制主要與直接激動GABAA受體，增加 CF通道開放幾率及時效，增強抑制性突 觸后電位，增強阿片受體的活性、抑制NOS活性，減少NO生成有關。此外有研究表明異丙 酚可以抑制電壓門控通道Ca +電流，Ca+電流的內流可能是引起壓力性感受器反射敏感性 的降低的原因之一。
[0006] 糖尿病可引起微血管病變，加重心血管病風險，增加心肌梗死率和心衰發(fā)生率，心 衰病人有20% -30%并存糖尿病，可導致自主神經功能損害，而糖尿病自主神經功能損害 可導致患者壓力感受性反射敏感性的下降。2型糖尿病患者的壓力感受器反射敏感性的時 域和頻域指標均明顯低于非糖尿病者，認為2型糖尿病自主神經病變是決定壓力感受器反 射敏感性受損的重要因素。有關機制與糖尿病患者在慢性缺血過程致GABAA受體數量上調 有關，糖尿病引起微血管病變可引起組織，特別是腦組織慢性缺血，進而引起GABAA受體上 調。因此，在糖尿病人全身麻醉中使用異丙酚具有更大的危險性，更容易引發(fā)循環(huán)抑制的不 良反應。
[0007] 異丙酚對糖尿病大鼠壓力感受反射具有抑制作用，且此作用具有濃度依賴性，但 關于異丙酚對糖尿病大鼠室旁核細胞GABAA受體Cl-通道的作用研究至今尚未見報道，亦 未見CSR與GABAA之間關系的研究。 申請人:通過建立糖尿病大鼠動物模型，提取正常大鼠 及糖尿病大鼠下丘腦室旁核神經元細胞，使用不同濃度異丙酚分別給予干預處理，并使用 GABAA受體阻斷劑與異丙酚聯(lián)合處理，運用膜片鉗技術來監(jiān)測Cr電流，研究異丙酚對糖尿 病CSR可能的中樞的作用機制及與GABAA受體的關系。由此發(fā)現了一種可以安全應用于患 者尤其是糖尿病患者的麻醉用藥物組合物。
【發(fā)明內容】
[0008] 本發(fā)明在于提供一種麻醉用藥物組合物，其可以安全地應用于患者尤其是糖尿病 患者的全身麻醉，高效安全，而不會產生循環(huán)抑制的副作用，改善藥物臨床應用的安全性和 耐受性。
[0009] 具體地，本發(fā)明提供的麻醉用藥物組合物，由藥物活性成分和藥學上可接受的 載體組成。所述藥物活性成分由異丙酚和GABAA受體拮抗劑組成，二者的重量比優(yōu)選1 : 0.05-30,進一步優(yōu)選為1 :0. 1-10。在所述配比范圍內異丙酚的呼吸抑制和循環(huán)抑制副作 用較低。二者的重量比最優(yōu)選1 :〇. 2,該重量配比的麻醉劑，具有最大的協(xié)同效應和最少的 不良反應發(fā)生率。
[0010] 為便于臨床應用，本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選制成靜脈注射劑，更優(yōu)選制成脂肪乳 齊IJ，其藥學上可接受的載體包括但不限于精制大豆油、精制蛋黃卵磷脂、甘油和注射用水 等。藥學上可接受的載體的用量依照本領域常規(guī)制劑手段確定，并制備成相應藥物組合物 制劑。
[0011] 所述GABAA受體拮抗劑優(yōu)選7-叔丁基-3-(2, 5-二氟苯基）-6-(1-甲 基-1H-1，2, 4-三唑-5-基甲氧基）[1，2, 4]三唑并[4, 3-b]噠嗪（代號：L-838417)。經 過對比研究，異丙酚與GABAA受體拮抗劑，尤其是7-叔丁基-3- (2, 5-二氟苯基）-6- (1-甲 基-1H-1，2, 4-三唑-5-基甲氧基）[1，2, 4]三唑并[4, 3-b]噠嗪，配伍使用，聯(lián)合用于患者 全身麻醉，可以有效發(fā)揮麻醉作用，并且可以避免異丙酚循環(huán)抑制的不良反應。
[0012] 本發(fā)明采用糖尿病大鼠模型和頸動脈竇隔離灌流模型，使用異丙酚全身用藥及與 GABAA受體阻斷劑L-838417聯(lián)合用藥，發(fā)現可以有效降低異丙酚應用于糖尿病大鼠期間對 于CSR的影響。通過實驗，發(fā)明人發(fā)現這種L-838417與異丙酚聯(lián)合應用，協(xié)同增效，降低 不良反應的作用，來源于兩者對于GABAA受體不同亞基（α?，α2, β?, β2, γ2)的作用。 發(fā)明人驚奇地發(fā)現，異丙酚麻醉的藥理作用和循環(huán)抑制的不良反應均與GABAA受體相關， 只是作用于不同的受體亞基。進而，通過實驗篩選和驗證，采用選擇性GABAA受體拮抗劑 L-838417,可以選擇性作用于GABAA受體中與異丙酚副作用密切相關的GABAA受體亞基，進 而拮抗降低異丙酚副作用，而不會影響異丙酚正常的麻醉藥理作用所涉及的受體亞基。
【具體實施方式】
[0013] 下面結合實施例進一步闡釋本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不 用于限制本發(fā)明的范圍。
[0014] 實施例1
[0015] 復方異丙酚脂肪乳注射劑
[0016] 異丙酚 1重量份
[0017] L-838417 0· 2 重量份
[0018] 藥學可接受載體余量。
[0019] 實施例2
[0020] 復方異丙酚脂肪乳注射劑
[0021] 異丙酚 1重量份
[0022] L-838417 1 重量份
[0023] 藥學可接受載體余量。
[0024] 實施例3
[0025] 復方異丙酚脂肪乳注射劑
[0026] 異丙酚 1重量份
[0027] L-838417 2 重量份
[0028] 藥學可接受載體余量。
[0029] 實施例4靜脈灌注異丙酚對糖尿病大鼠體循環(huán)的影響
[0030] 1、實驗對象與分組：
[0031] 健康雄性SD大鼠24只，隨機分為正常對照組（N組）、單獨給予異丙酚麻醉注射 齊? ;糖尿病組（D組）、單獨給予異丙酚麻醉注射劑；GABAA受體阻斷劑糖尿病1組（BI組）、 給予基于實施例1配伍的復方異丙酚注射劑；GABAA受體阻斷劑糖尿病2組（B2組）、給予 基于實施例2配伍的復方異丙酚注射劑；每組6只。
[0032] 異丙酚單方和復方制劑的制劑載體相同，異丙酚含量相同，僅區(qū)別在于復方制劑 中進一步添加規(guī)定劑量的活性成分L-838417。四個實驗組給藥時，以異丙酚劑量計，劑量相 同，均為 2. 5mg/kg。
[0033] 糖尿病大鼠模型：選擇健康雄性SD大鼠（250_300g)，清潔級，腹腔注射鏈脲佐菌 素（strepozotocin, STZ)55mg/Kg控制室溫5°C，照明周期為12/12h,自由進食水，實驗前適 應環(huán)境5天。實驗大鼠禁食12h后按照55mg/kg -次性腹腔注射STZ溶液來制備糖尿病大 鼠模型，72h后剪尾尖采血測定血糖，以后每周測血糖，血糖持續(xù)> 16. 7mmol/L為成功制 備的糖尿病大鼠模型，飼養(yǎng)6-8周使用。
[0034] 2、實驗方法：
[0035] 在大鼠左側腹股溝區(qū)分離股動脈，鈍性分離出2cm左右的長度，遠心端用1#絲線 結扎，待動脈充盈充分，血管略變粗后，用血管夾夾閉近心端，用眼科剪與動脈呈30°夾角 朝近心端剪一斜口，插入預先充滿肝素的24#導管，松開血管夾，將導管連接P - 300型 生理壓力傳感器，并將傳感器連接至BL-420生物機能實驗系統(tǒng)以監(jiān)測平均動脈壓（mean arterial pressure, MAP)〇
[0036] 測定MAP、HR基礎值，緩慢靜推各實驗組對應藥物制劑，推注時間>60s。
[0037] 監(jiān)測指標：注藥后 lmin、3min、5min、IOmin 的 MAP、HR。
[0038] 3、結果
[0039]
【權利要求】
1. 一種麻醉用藥物組合物，其特征在于由藥物活性成分和藥學上可接受的載體組成， 所述藥物活性成分為異丙酚和GABAA受體拮抗劑。
2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物用于給予糖尿病患 者，提供麻醉作用。
3. 根據權利要求1-2之一所述的藥物組合物，其特征在于所述活性成分為異丙酚和 GABAA受體拮抗劑的重量比為1 :0. 05-30,進一步優(yōu)選為1 :0. 1-10。
4. 根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述活性成分為異丙酚和GABAA受 體拮抗劑的重量比最優(yōu)選為1 :〇. 2。
5. 根據權利要求1-4任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述GABAA受體拮抗劑 優(yōu)選7-叔丁基-3-(2, 5-二氟苯基）-6-(1-甲基-1H-1，2, 4-三唑-5-基甲氧基）[1，2, 4] 三唑并[4, 3-b]噠嗪。
6. 根據權利要求1-5任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述組合物制成靜脈注 射劑，更優(yōu)選制成靜脈注射用脂肪乳劑。
7. 根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于制備所述靜脈注射劑的藥學上可接 受的載體包括精制大豆油、精制蛋黃卵磷脂、甘油和注射用水。
【文檔編號】A61K31/5025GK104353078SQ201410682795
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月24日 優(yōu)先權日:2014年11月24日
【發(fā)明者】王壽世, 宋婷婷, 楊誠 申請人:王壽世