專利名稱：用于在皮膚表面或透過(guò)皮膚表面?zhèn)魉退幬锏目蓴D壓組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于將藥物涂敷到人或動(dòng)物的皮膚表面上的新穎的可擠壓組合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及包含這些組合物的繃帶。包含本發(fā)明的新的組合物的粘性繃帶、傷口敷料及類似產(chǎn)品提供一個(gè)優(yōu)良的傷口治療系統(tǒng)。
已知乳膏、軟膏、溶液及散劑用了將各種藥物涂敷到皮膚表面上。然而，這些材料的應(yīng)用通常是不定量的并且使用者很難控制藥物傳送到待治療部位的量。當(dāng)這些材料與粘性繃帶或傷口敷料聯(lián)合使用時(shí)，它們經(jīng)常剝離(即導(dǎo)致失去粘性)繃帶的粘性部分，因此增加了污染的危險(xiǎn)性。而且，這樣的材料是骯臟的并且使用不方便，經(jīng)常弄臟衣服及類似物品。
用于藥物的表面涂敷的各種傷口敷料及繃帶也是公知的。例如1980.10.14授予Saferstein等人的美國(guó)專利NO.4.616.644描述了一種粘性繃帶，在繃帶上一個(gè)高分子量的聚環(huán)氧乙烷薄滲層被敷到繃帶的傷口防粘連復(fù)蓋物的表面，以便阻止更快的流血。
1989.11.14授予Horiuchi等人的美國(guó)專利NO.4.880.416描述了一種含有類似薄膜的粘性材料構(gòu)成的皮膚繃帶，該粘性材料包括乙烯基乙酸酯聚合物及聚羧酸或酐。
在Charkoudian等人的EPO申請(qǐng)0297828中，描述了一種用含有藥物的柔軟、蠟狀、低熔點(diǎn)的組合物涂敷或浸透的繃帶。在例1中，聚乙二醇和苯坐卡因溶液被涂敷在繃帶中所用的那種非紡織物上。在例2中，Charkoudian等人進(jìn)一步描述了用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇和苯坐卡因的甲醇溶液浸透非紡織物，然后，使甲醇揮發(fā)。所制成的組合物相當(dāng)粘并且在與傷口滲出液接觸時(shí)溶解很慢。而且，由于組合物的熔點(diǎn)在40℃以下，所以它們不適用于常規(guī)的環(huán)氧乙烷消毒技術(shù)。
在1987.12.15公開(kāi)的Schiraldi等人的美國(guó)專利NO.4.713.243中，描述了一種用于口內(nèi)藥物傳送的生物粘性擠壓膜。該薄膜包括一個(gè)生物粘性層，這個(gè)生物粘性層基本上由按重量計(jì)算40-95%的羥丙基纖維素、5-60%的環(huán)氧乙烷均聚物、0-10%的水不溶性聚合物以及2-10%的增塑劑組成。
從以前的討論中將看到用于將藥涂敷到皮膚表面上的各種組合物和裝置是公知的。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這樣一些組合物在單獨(dú)使用或與常規(guī)的粘性繃帶聯(lián)合使用時(shí)不是完全適合的。例如，許多組合物干擾了繃帶的吸收傷口滲出液和粘連皮膚的功能。另一個(gè)問(wèn)題是在溶解時(shí)這些材料當(dāng)中有許多形成一種幾乎沒(méi)有結(jié)構(gòu)整體性的稀薄的自由流動(dòng)的流體。結(jié)果，藥物彌散得太快并且易于從待治療的部位擴(kuò)散掉。還有一個(gè)問(wèn)題是以前的技術(shù)領(lǐng)域中的許多組合物在高溫和潮濕的條件下是不穩(wěn)定的。這個(gè)性質(zhì)極為重要，因?yàn)榻M合物也許在劣于理想倉(cāng)庫(kù)的條件下長(zhǎng)期保存。另外，它們必須能經(jīng)得住嚴(yán)格的消毒過(guò)程。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種在皮膚表面或透過(guò)皮膚表面?zhèn)魉退幍姆椒?，包括在皮膚上涂敷一種新的、可擠壓組合物，這種組合物在與體液接觸時(shí)向待治療部位釋放出一可控制量的藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于向皮膚傳送藥物的可擠壓組合物，其能夠單獨(dú)使用或與經(jīng)消毒的和/或帶粘性的繃帶聯(lián)合使用。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種在與體液接觸時(shí)不易溶解成自由流動(dòng)的流體的組合物。
本發(fā)明的最后一個(gè)目的是提供一種擠壓的膜，它是一種有效的及使用方便的藥物傳送系統(tǒng)。
發(fā)明人已研究了組成如下的各種可擠壓組合物(a)至少一種熱塑水溶性聚合物;
(b)至少一種由羧酸衍生出的水溶性聚合物;
(c)增塑劑;以及(d)至少一種藥物，這樣的可劑壓組合物能夠?qū)崿F(xiàn)以上的目的并具有許多優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)由按重量計(jì)算大約5～70%(a);大約1-10%(b);大約10-80%(c);大約0.01-10%(d)組成的可擠壓組合物尤其具有優(yōu)越性。在一組優(yōu)選的組合物中，(a)至少包含一種從由羥丙基纖維素及聚環(huán)氧乙烷組成的一組中選擇的聚合物，(b)包含至少一種從丙烯酸衍生出的聚合物以及(c)包含至少一種選自由甘油、丙二醇和聚乙二醇組成的一組物質(zhì)的增塑劑。該藥物包括至少一種，最好是多種在藥物學(xué)上可接受的治療劑。
本發(fā)明的組合物具有非流動(dòng)的“軟膏”的稠度，正如在TheunitedStatesPharmacopeia，TheNationaLFormulary(uspxxll，NFxvll)，u.s.pharmacopeiaLconvention，Inc，Rockville，MD，p.1692，(1990)中所定義的那樣，特此引用上述文獻(xiàn)供參考。組合物與體液接觸以后溶入基質(zhì)并釋放出藥物，但是它仍具有良好的結(jié)構(gòu)整體性。
本發(fā)明的組合物可以作為一種游離的、可擠壓成型的、單層或多層薄膜直接放到皮膚上。另外，這些薄膜也可以與類似繃帶、傷口敷料或blemish膠布的襯底聯(lián)合使用。例如，常規(guī)繃帶的吸收墊材料用組合物涂敷或至少部分地用該組合物加以浸滲，于是提供一種向待治療部位迅速傳送對(duì)濕度敏感的活性組分的優(yōu)良傷口治療產(chǎn)品。由于組合物是可擠壓，所以它能制成暢通的薄膜或不用有機(jī)溶劑就被涂敷到襯底上。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的新穎的可擠壓組合物包含(a)大約20-30%(按重量計(jì))羥丙基纖維和大約0-10%聚環(huán)氧乙烷;
(b)按重量計(jì)大約1-10%的丙烯酸和烯丙基蔗糖的共聚物;
(c)按重量計(jì)大約60-70%至少一種選自由甘油和聚乙二醇組成的一組物質(zhì)的增塑劑;以及(d)按重量計(jì)大約0.01-10%的藥物。
本發(fā)明的新穎的可擠壓組合物緩解了上述的許多問(wèn)題。例如，當(dāng)與粘性繃帶聯(lián)合使用時(shí)，它們不干擾繃帶的吸收和粘連功能。另外，它們可以在40℃和80%相對(duì)濕度的條件下保存至少一個(gè)禮拜而沒(méi)有明顯的重量損失(即按重量計(jì)算超過(guò)10%)。而且組合物及其性質(zhì)不會(huì)受到170°F下的環(huán)氧乙烷消毒或E-deam或鈷消毒技術(shù)的破壞。另外，它們也具有足夠的彈性從而用起來(lái)很舒服。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，可擠壓成型的組合物與blemish膠布聯(lián)合使用從而又提供了抗瘡藥物。


圖1是表示本發(fā)明的一個(gè)典型組合物與對(duì)照組合物的粘度和溫度之間關(guān)系的附圖。
本發(fā)明的重點(diǎn)是水溶性膜，它在體液例如血液、汗液或傷口滲出液中迅速溶解并以一種可控制的方式將活性組分傳送到治療部位。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，已知結(jié)構(gòu)的繃帶或傷口敷料的吸收部件用本發(fā)明的可擠壓組合物涂敷或至少部分地用這種組合物加以浸滲。當(dāng)涂敷到受傷部位時(shí)，來(lái)自傷口的滲出液或來(lái)自皮膚的水分溶解薄膜，因此將其轉(zhuǎn)變成基質(zhì)，該基質(zhì)具有類似軟膏的稠度并使活性組分適于治療傷口。因?yàn)樗鼈兙哂羞@些類似軟膏的性質(zhì)，所以薄膜具有粘性并且能粘連到皮膚。
正如以前所提到的、與本發(fā)明的組合物聯(lián)合使用的繃帶或傷口敷料包括藥用或外科用的常規(guī)粘性或無(wú)粘性繃帶或傷口敷料。通常這些繃帶包括其上附著吸收墊部分的塑料膜背襯該吸收墊材料可以是在此之前被用作敷料的天然的或合成的纖維(例如，包括純棉、尼龍或聚酯)的紡織品或非紡織物。合適的襯底還包括布紋紙或標(biāo)準(zhǔn)紙，以及塑料。較為可取的襯底包括由以下材料構(gòu)成吸收墊材料，這些材料包括人造纖維和聚丙烯(按1090的重量比)的紡粘網(wǎng)狀物，針織聚酯織物(例如用于由johnsonjohnsonConsumerProducts，Inc，Skillman，N.J，制造的Dermicel塔夫綢帶的那種)和用被稱為FABRELLE的薄的、透氣的聚酯/聚亞胺酯層壓制品(由FabriteInduseries，Woodbridge，N.J.制造)制成的復(fù)合無(wú)紡織物。
合適的塑料薄膜背襯包括被高度增塑的聚氯乙烯、聚亞胺酯、聚烯烴、乙烯乙酸乙烯酯以及嵌段共聚物薄膜例如E.I，Dupont，wilmington，DeLaware出售的HYTREL共聚多酯醚高彈體。這些塑料薄膜也許含有粘合劑也許不含，它們也許是壓敏的也許不是。
粘性繃帶還包括一個(gè)或多個(gè)防粘片。應(yīng)用防粘片(例如用硅氧烷涂敷的防粘紙或其它在使用時(shí)易于除去的替代材料是為了以重疊的方式覆蓋住粘性繃帶的整個(gè)粘性側(cè)。
另外，每一個(gè)繃帶被包裝和密封在各自的包裝袋(由玻璃紙或類似細(xì)菌阻擋層的材料制成)中。在經(jīng)受環(huán)氧乙烷或輻射消毒之前包裝每一個(gè)繃帶以保持無(wú)菌狀態(tài)直到準(zhǔn)備使用繃帶。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，可擠壓成型的組合物與blemish膠布聯(lián)合使用以治療痤瘡。通常這些斑點(diǎn)膠布類似上述的常規(guī)粘性繃帶，即它們包括塑料薄膜或布帶、吸收墊、粘合劑、以及一個(gè)或多個(gè)防粘片，并且可擠壓的組合物被疊置到吸收墊上。
作為本發(fā)明的替代結(jié)構(gòu)，blemish膠布可以僅以含有一層疊置到以前所述的吸收墊材料上的可擠壓組合物。這個(gè)可擠壓組合物容納抗痤瘡藥物的介質(zhì)以及用于將膠布粘到皮膚部位的粘合劑。這種墊應(yīng)有一些彈性以使其與表面形狀相符。膠布還可以在與可擠壓組合物層相對(duì)的墊的那一側(cè)包含一層塑料膜以控制濕氣通過(guò)膠布。薄的聚甲基甲酸乙酯膜允許大量濕氣通過(guò)，而聚烯烴允許少量濕氣通過(guò)膠布。這種劑型還可以和其它藥物一起使用。
用于本發(fā)明的熱塑水溶性聚合物是從藥品級(jí)材料或那些被認(rèn)為“通常與食品添加劑一樣安全”的材料中選擇的。它們包括羥丙基纖維和聚環(huán)氧乙烷的均聚物及共聚物。在此所用的術(shù)語(yǔ)“熱塑性的”表示聚合物在常溫和正常壓力條件下足夠堅(jiān)硬。在此所用的術(shù)語(yǔ)“水溶性”表示熱塑性聚合物在水或水為主劑的溶液中溶解或溶脹。羥丙基纖維素還有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，即它還溶于非水溶劑例如甲醇中。
本發(fā)明的組合物包含大約5-70%的熱塑水溶性聚合物，優(yōu)選的是大約10-40%，更優(yōu)選的是大約10-30%，甚優(yōu)選的是大約20-30%，以及最優(yōu)選的是大約23-30%。
本發(fā)明的熱塑水溶性聚合物最好基本上由羥丙基纖維素和/或聚環(huán)氧乙烷組成。這樣，用于本發(fā)明的羥丙基纖維素和聚環(huán)氧乙烷聚合物能夠單獨(dú)使用或混合使用。如果使用羥丙基纖維素和聚環(huán)氧乙烷的混合物，那么其比例最好在大約19至大約91之間(按重量計(jì)算)，更優(yōu)選的是大約46-大約40，甚優(yōu)選的是大約41。
為了達(dá)到本發(fā)明目的所用的羥丙基纖維素(“HPC”)在商業(yè)上可從Aqualon，Inc，(Wilmington，DE)購(gòu)得，商品名為KLucELR.優(yōu)級(jí)品包括KLUCEL EF平均分子量約60.000，在10%水溶液中粘度為300-700CPS(Brookfiled);或KLUCELLF分子量約100000，在5%水溶液中粘度大約為75-150CPS。通常，為了達(dá)到發(fā)明的目的，可使用數(shù)均分子量在60000以上的HPC。
為了達(dá)到本發(fā)明目的所用的環(huán)氧乙烷均聚物的數(shù)均分子量在大約100.000-3.000.0000之間甚至更高。雖然用于本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施例中的聚環(huán)氧乙烷(“PEO”)聚合物的平均分子量在600.000以上，但是數(shù)均分子量少于600.000的PEO是優(yōu)選的少于400.000的是更優(yōu)選的，以及在大約100.000-400.000之間的是甚優(yōu)選的。這些聚合物在商業(yè)上可從theunioncarbidecorporation購(gòu)得，商品名為poLyox。優(yōu)級(jí)品包括poLyoxWSR-N-lo;平均分子量大約為100.000;以及poLyoxWSR-N8平均分子量大約為200.000。
少量其它(非熱塑的或熱塑的)水溶性聚合物也可以使用，以便代替一小部分水溶性熱塑聚合物。用于本發(fā)明的其它聚合物包括例如羧甲基纖維素的均聚物和共聚物、羥乙基纖維素、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸及其同系物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二胺類、聚異丁烯酸、聚乙烯胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯基。甲基醚及類似物。角叉菜、瓜耳樹(shù)膠、瓊脂樹(shù)膠、阿拉伯樹(shù)膠、印度膠、刺梧桐樹(shù)膠、黃蓍樹(shù)膠、刺槐豆膠、果膠、淀粉及其衍生物、羅望膠以及xanthan。樹(shù)膠用于調(diào)節(jié)組合物的親水/疏水平衡，反過(guò)來(lái)它們又影響組合物中藥物的溶解度。
由羥酸或(從它的藥物學(xué)上可接受的鹽類)衍生出的少量聚合物使本發(fā)明的可擠壓組合物的彈性和移定性加。用于本發(fā)明的羧酸聚合物包括數(shù)均分子量大約在450.000以上的任何這種聚合物。本發(fā)明的組合物最好包括至少一種大約1-10%(按重量計(jì)算)的這種聚合物，優(yōu)選的量是在大約3-8%之間，最優(yōu)選的量是在大約5-7%之間。
最好采用從丙烯酸衍生出的均聚物和共聚物的。共聚物主要由丙烯酸和烯丙基蔗糖組成，例如那些在商業(yè)上可從B.F.Goodrich購(gòu)得，商品名為CARBOPOL的共聚物是甚優(yōu)選的。例如CARBOPOL934P(分子量大約為3.000.000)是特別優(yōu)選的。用于本發(fā)明的其它聚合物包括從丙烯酸甲酯、異丁烯酸、異丁烯酸甲酯或異丁烯酸酯以及它們的酰胺衍生物中衍生出來(lái)的均聚物和共聚物。
羧酸聚合物的適當(dāng)?shù)脑谒幬飳W(xué)上可接受的鹽類包括堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽以及銨鹽。并沒(méi)有限制鹽中和的程度。在藥物學(xué)上可接受的鹽可以是具有任何分子量的鹽。
任何在藥物學(xué)上可接受的藥物或藥物試劑都可以借助本發(fā)明的藥物傳送系統(tǒng)來(lái)傳遞?？捎玫乃幬锇切┙?jīng)得起在涉及制造本發(fā)明薄膜的擠壓過(guò)程中所產(chǎn)生的熱和壓力的藥物。
優(yōu)選藥物包括麻醉劑和/或止痛藥例如苯坐卡因、利度卡因鹽酸鹽、鹽酸達(dá)克羅寧、酚、薄何醇、阿司匹靈、非那西汀、樸熱息痛、cbyorofen，硝酸鉀以及類似藥物;
抗發(fā)炎藥物例如氫化可的松乙酸鹽、氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇丙酮化合物、草酸鹽，以及類似藥物;
抗組織胺藥物例如撲爾敏、鹽酸麻黃堿、鹽酸苯海拉明、以及類似藥物。
抗菌素例如四環(huán)素、鹽酸強(qiáng)力霉素、氯甲烯土霉素、二甲胺四環(huán)素、桿菌肽鋅鹽、硫酸多粘菌素B、硫酸新霉素，以及類似藥物。
抑制真菌藥例如制霉菌素、雙氯苯咪唑、酮康唑，以及類似藥物。
抗座瘡藥如水楊酸;以及抗菌劑例如潔爾滅(benzylalkoniumchloide)、碘、silversolfidiazinechlorohexidine及其鹽類，氯化十六烷基吡啶，以及類似藥物。
經(jīng)不起擠壓過(guò)程中所產(chǎn)生的熱和壓力的藥物也可用于本發(fā)明，用本技術(shù)領(lǐng)域中的普通專業(yè)人員公知的技術(shù)將這些藥物施加到受擠壓的組合物中。例如，將這些藥物溶解到一種溶劑中并涂敷在可擠壓組合物或薄膜上。當(dāng)溶劑揮發(fā)時(shí)，留下藥物。象視黃酸和過(guò)氧化苯酸這些抗痤瘡藥可借助此方式用于本發(fā)明。
該藥物應(yīng)該按藥物學(xué)上有效劑量(即足以防止、治愈或治療本發(fā)明的藥物制品被用來(lái)治療的那種疾病)加入。本發(fā)明的組合物通常包含至少一種、最好是多種藥物，藥物劑量在0.01-10%(按重量計(jì)算)之間。
為了達(dá)到本發(fā)明目的所用的增塑劑包括聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物例如PLURONICRF127和TETRONICR1302;二醇例如丙二醇和聚乙二醇;多元醇例如甘油和山梨醇，甘油酯例如甘油三乙酸酯;脂肪酸甘油三酯例如NEOBEERM-5和MYVEROLR;礦物油;植物油例如蓖麻油，以及類似物。這些增塑劑可以單獨(dú)使用或混合使用。
增塑劑的作用有幾方面，即通過(guò)減小聚合物的粘度來(lái)改善聚合物的溶化過(guò)程;加強(qiáng)對(duì)皮膚的粘合;加快在全液中的溶解速度和/或使最終產(chǎn)品具有彈性。另外，增塑劑如U.S.P.“親水性軟膏或膠體”中所描述的那樣使最終產(chǎn)品具有“類似軟膏”的性質(zhì)。
本發(fā)明的組合物包含大約10-80%(按重量計(jì)算)的增塑劑，優(yōu)選的是大約30-80%，更優(yōu)選的是大約30-70%，以用最優(yōu)選的是大約60-70%。
優(yōu)選增塑劑包括數(shù)均分子量在大約200-20.000之間的丙二醇或聚乙二醇(PEG)聚合物。雖然用于本發(fā)明的PEG聚合物平均分子量較高，但是平均分子量在200-3500之間的這樣的聚合物的PEG聚合物例如CARBOWAX600(從unioncarbridecorporation購(gòu)得)，其平均分子量大約為600。甘油(尤其是916USP級(jí)，從Emorg購(gòu)得)也是較為可取的增塑劑。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，可擠壓組合物包括并且最好是基本上由以下成分構(gòu)成;
a、熱塑水溶性聚合物;
b、從羧酸或從它們的在藥學(xué)上可接受的鹽衍生出的水溶性聚物;
c、增塑劑;以及d、藥物發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用新穎的組合物所得到的好處應(yīng)歸因于在此所描述的這些獨(dú)特的配方。
這個(gè)實(shí)施例的優(yōu)選組合物包含大約5-70%的(a)，大約1-10%的(b)，大約10-80%的(c)，以及大約0.01-10%的(d)(按重量計(jì)算)。更優(yōu)選的組合物包含大約10-40%的(a)，大約1-10%的(b)，大約30-80%的(c)，以及大約0.01-10%的(d)。甚優(yōu)選的組合物包含大約20-30%的(a)，大約3-8%的(b)，大約30-70%的(c)，以及大約0.01-10%的(d)。最優(yōu)選的組合物包含大約23-30%的(a)，大約5-7%的(b)，大約60-70%的(c)，以及大約0.01-10%的(d)。
根據(jù)上述的以及在另一優(yōu)選的實(shí)施例中的教導(dǎo)，本發(fā)明的可擠壓的組合物包含大約10-30%的(a)，大約1-10%的(b)，大約60-70%的(c)，以及大約0.01-10%的(d)(按重量計(jì)算)。
在另外的又一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物包含大約20-30%的羧丙基纖維素和大約0-10%的聚環(huán)氧乙烷、大約1-10%的從丙烯酸和烯丙基纖維素衍生出的共聚物、大約0.01-10%的所述藥物、以及大約60-70%的甘油(按重量計(jì)算)。甚優(yōu)選的組合物包含大約22-29%的羥丙基纖維素及大約4-7%的聚環(huán)氧乙烷、大約5-7%的所述共聚物、大約0.01-10%的所述藥物、以及大約60-70%的甘油(按重量計(jì)算)。
在另一個(gè)業(yè)已發(fā)現(xiàn)其尤其適合于blemish膠布的實(shí)施例中，本發(fā)明的可擠壓組合物包含大約22-27%羥丙基纖維素、大約5-7%的該丙烯酸一烯丙基纖維素的共聚物、大約0.01-10%的藥物、以及大約60-70%的甘油(按重量計(jì)算)。另外，這種組合物可以包含大約10-15%的羥丙基纖維素和15-20%的聚環(huán)氧乙烷、大約5-7%的該丙烯酸-烯丙基纖維素的共聚物、大約0.01-10%的藥物、以及大約30-40%的甘油和30-40%的聚乙二醇(按重量計(jì)算)。
發(fā)明人已進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)為了進(jìn)行某種特別適合與粘性繃帶一起使用的涂敷，可以將羧酸聚合物從可擠壓組合物中省略掉。在實(shí)施本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施例時(shí)，可擠壓組合物包含聚環(huán)氧乙烷、增塑劑和藥物。
這個(gè)實(shí)施例的可擠壓組合物最好包含大約15-80%的聚環(huán)氧乙烷和大約20-85%的增塑劑(按重量計(jì)算)。更優(yōu)選的組合物包含大約25-70%的聚環(huán)氧乙烷及大約30-75%的增塑劑(按重量計(jì)算)。甚優(yōu)選的組合物包含大約35-60%的聚環(huán)氧乙烷和大約40-65%的增塑劑(按重量計(jì)算)。當(dāng)然，按重量計(jì)算大約0-10%(最好0.01-10%)的藥物能夠代替等效量的上述任何組分。用于本發(fā)明的優(yōu)選增塑劑是聚乙二醇。
通過(guò)用本技術(shù)領(lǐng)域中的普通專業(yè)人員公知的各種方法混合上述組分可制備本發(fā)明的可擠壓組合物。例如，將預(yù)先稱重的組分加到轉(zhuǎn)筒混合器(例如aBrabenderprepcenter或aBakerperkinsBlender)中并在80-95℃下混合(有無(wú)溶劑都可以進(jìn)行混合)。這樣，組合物被制成熱溶物。另外，可以使用含水溶劑或醇類(如甲醇)。
將制成的混合物置于較高的溫度即大約50-140℃下。另外，用單或雙擠壓機(jī)擠壓混合物，或?qū)⑵湓炝?。如果擠壓混合物，那么膜的厚度可以改變，由大約1.0mil的薄的膜到大約20mil或更厚的厚膜，厚度取決于產(chǎn)品的預(yù)期用途。薄膜還可以是如以上所述涂在各種襯底上的擠壓物，然后對(duì)其加熱和加壓，制成層狀物。適于制備層狀物的溫度在21°-130℃之間，接觸壓在40磅以上/立方英寸。其它薄膜或不溶性組分例如水不溶性藥物也可發(fā)涂敷或壓在所制成的產(chǎn)品上。
當(dāng)本發(fā)明的組合物與吸收墊聯(lián)合使用時(shí)，用本技術(shù)領(lǐng)域中的普通專業(yè)人員公知的任何技術(shù)至少可以部分地使該組合物浸滲進(jìn)入吸收墊中。另外，在高溫或高壓下可以將該薄膜或組合物涂到毗鄰面向人體的吸收墊表面的部位上。在以后的實(shí)施例中，從下層的吸收墊中可以明顯區(qū)分或辨別出薄膜或組合物。
對(duì)溫度敏感或不溶于水的活性組分還可以不用從固態(tài)組分中降解或分離出而直接與本發(fā)明的組合混合，這是因?yàn)榭蓴D壓組合物的剩余組分通常能溶于水或非水溶劑并且還可用作熱溶物。
除了聚合物和增塑劑以外，如果希望的話，經(jīng)常使用的還有少量其它非必需的但是常用的組分，例如抗氧劑、發(fā)泡劑、中和劑、穩(wěn)定劑、填料、防腐劑、調(diào)味劑以及著色劑。例如，該可擠壓的組合物可以加以改進(jìn)，以便或多或少產(chǎn)生一些帶有顏色的粘性物質(zhì)或者產(chǎn)生一種香味，以便在該產(chǎn)品被使用時(shí)增強(qiáng)所給予者的敏感信號(hào)。另一改進(jìn)包括加入氣霧化的二氧化硅以便增強(qiáng)組合物的吸收性和穩(wěn)定性。通常以大約為組合物總量的0.01-5%(按重量計(jì)算)加入該氣霧化的二氧化硅。在另一個(gè)例子中，將碳酸氫鈉和/或檸檬酸加到組合物中以便使其在與水分接觸時(shí)產(chǎn)生泡沫?？蓴D壓組合物的PH也控制在大約3-8范圍內(nèi)。
參考以下實(shí)施例將更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但是應(yīng)該理解這些實(shí)施例并不是對(duì)本發(fā)明的限制。在這些例子中，所有的組分，百分?jǐn)?shù)和比例如果沒(méi)有另外注明的話都是按重量計(jì)算。
例1通過(guò)將100gms的聚環(huán)氧乙烷(POLYOXN-10)加到在加熱到80℃的Braberder中的200gms聚乙二醇(CARBOWAX600)中而制取軟膏薄膜。使這些組分混合5分鐘以便使聚環(huán)氧乙烷充分增塑。然后，將26gms丙烯酸和烯丙基纖維素的共聚物緩慢加入到混合物中并混合30分鐘。所制成的軟膏以擠壓的方式涂在所使用的墊上以便形成一層有彈性的、美觀舒適的薄膜。
例2將各種抗菌素和抗菌劑按如下所示的濃度加到例1的組合物中。然后將制成的組合物涂敷到墊上以形成薄膜層。
樣品抗菌素/抗菌劑濃度A 桿菌肽鋅鹽1500單位/gm
硫酸新霉素23.5mg/mg硫酸多粘菌素B310、000單位/gmB 硫酸新霉素23.5mg/mg硫酸多粘菌素B310、000單位/gmC潔爾滅0.13(%W/W)1活性＝7100U/gm2活性＝0.7gm/gm3活性＝7700U/gm樣品A.B.C沒(méi)有消毒。
其它樣品如下制備樣品D＝在165°F(含有水分)下用環(huán)氧乙烷消毒的樣品A。
樣品E＝不含有抗菌素/抗菌劑或沒(méi)有消毒的薄膜樣品。
樣品F＝涂敷在濾紙上的NEOSPORIN最大強(qiáng)度的軟膏(Burroughs-Welconeco.)樣品G＝未經(jīng)處理的濾紙。
然后用抑制帶方法測(cè)試樣品A-G以確定其抗菌性。將瓊脂基質(zhì)層傾注到佩特里細(xì)菌培養(yǎng)器中并允許其固化。然后用已接種(inoculated)的瓊脂層涂敷基質(zhì)層。正如第二十二版美國(guó)藥典關(guān)于分別測(cè)試新霉素、桿菌肽和多粘菌素的章節(jié)中所介紹的，已接種的瓊脂含有三種測(cè)試微生物表皮葡萄球菌、藤黃細(xì)球菌及支氣管敗血性博代氏桿菌(分別進(jìn)行評(píng)估)。
將這些樣品的每一個(gè)的片(8平方毫米)活性側(cè)向下放在每一個(gè)已接種的瓊脂板上(每個(gè)測(cè)試微生物評(píng)價(jià)6個(gè)區(qū))。樣品在35℃下保溫18個(gè)小時(shí)。測(cè)定所生成的清晰抑制帶并且將6個(gè)區(qū)帶的平均值報(bào)告如下清晰的區(qū)帶(毫米)樣品藤黃細(xì)球菌表皮葡萄球菌支氣管敗血性博代氏桿菌A11.711.011.7B0.011.211.7C17.216.04.0D5.810.510.7E0.00.00.0F10.514.27.5G0.00.00.0以上結(jié)果表明本發(fā)明的組合物(樣品A-D)具有良好的抗菌性。
例3將大約0.5%(按重量計(jì)算)的氣霧二氧化硅(CABOSILM-5)加到例1的組合物中。將氣霧二氧化硅加到含有對(duì)溫度敏感的活性組分的薄膜中以便吸收水分并提高薄膜的穩(wěn)定性。
例4將大約100gms的碳酸氫鈉和50gms的檸檬酸加到例1的混合物中(在加入丙烯酸和烯丙基蔗糖的共聚物之后)，然后將混合物混合10分鐘。所制成的薄膜在與水接觸時(shí)呈泡沫狀。
例5blemish膠布制備兩種可擠壓組合物。兩種媒質(zhì)都是用下列原材料制備的脫水的親水性混合物粘性小的媒質(zhì)粘性大的媒質(zhì)丙烯酸-烯丙基蔗糖共聚物5、6%6、2%(CARBOPOL934P)聚乙二醇32、3%0(CARBOWAX600)GLYCERIN(USP99、5%)32、3%67、0%羥丙基纖維素11、1%24、8%(KLUCELEF)聚環(huán)氧乙烷16、7%0(POLYOXN-10)水楊酸2、0%2、0%在Baker-perkins混合器中以30rpm的桿速和36rpm的漿速混合大約30分鐘(在80℃)。預(yù)先混合聚乙二醇和/或甘油然后加到混合器的混合杯中。還在“V”形混合器中預(yù)先混合羥丙基纖維素、丙烯酸-烯丙基蔗糖共聚物以及聚環(huán)氧乙烷(只是粘性小)大約3、5分鐘。大約2-3分鐘之后，將預(yù)先混合的粉末立即加到混合杯中?；旌衔锏恼扯妊杆僭黾硬㈤_(kāi)始產(chǎn)生剪切力。攪拌混合物大約25分鐘，然后加入水楊酸。
將軟膏造粒混合物在混合大約30分鐘(總混合時(shí)間)以后，以桿狀形式直接被擠壓到造粒機(jī)中(在壓到造粒機(jī)之前要經(jīng)過(guò)冷卻以得到固化軟膏)。微粒的直徑大約為1/4″或更小。
擠壓軟膏Killian擠壓機(jī)用于擠壓。初始設(shè)置如下ZONE1ZONE2ZONE3ZONE4DIE
150°F160°F175°F180°F200°FSCREWSPEEDLINESPEED50rpm21ET/MIN將擠壓膜疊壓到兩種襯底(即以BAAD-AIDR商標(biāo)的粘性繃帶使用的清潔的組合墊和彈性織物上)。(該材料的卷可能需要一種硅氧烷防粘片作為載體紙)。不需要精加工。
例6流變數(shù)據(jù)圖1是表示本發(fā)明的組合物(組合物A)和Charkondian等人的EP申請(qǐng)NO.0297828中的組合物(組合物B)的粘度和溫度之間關(guān)系的附圖。圖中的粘度單位是泊。
制備組合物A，然后壓成薄膜。按照EP申請(qǐng)NO.0197828中的例2(不包含苯坐卡因)制備組合物B，除去甲醇溶劑之后測(cè)定粘度。
組合物A(重量%)。
丙烯酸-烯丙基蔗糖共聚物-6、42%(CARBOPOL934P)羥丙基纖維素-25、7%(KLUCELEFNF)甘油-65、78%氫氧化鉀(干燥)-2、0%氣霧化二氧硅(CABOSILM-5)-0、1%染料-痕量組合物B聚乙烯吡咯烷酮-40gms
聚乙二醇400-60gms甲醇-125ml在RheometricsRDS-7700平行板流變計(jì)上以10rad./sec測(cè)定組合物A和B的粘度。測(cè)得的數(shù)據(jù)如圖1所示。由于本發(fā)明的組合物更粘，所以它對(duì)流動(dòng)的阻力比EPAppln.no.0297828的組合物大。這是本發(fā)明組合物的一個(gè)重要性質(zhì)，因?yàn)椴幌Ｍ∧ず椭瞥傻乃幬飶目噹Щ蛩糠蟮钠つw的受傷部位上流走。
例7用與例5中所述的類似操作方法制備適合用在斑點(diǎn)膠布中的另一個(gè)可擠壓組合物。組合物包含(重量%)甘油-53%丙烯酸-烯丙基蔗糖共聚物(CARBOPOL934P)-6%羥丙基纖維素(KLUCELEFNF)-26%氣霧化二氧化硅(CARBOSILM-5)-1%水楊酸-2%聚乙烯基甲基醚的Na-Ca鹽馬來(lái)酐(GANTREZMS-955)-12%例8通過(guò)將28%的聚環(huán)氧乙烷(POLYOX N-80)(平均分子量大約為200、000)與72%的聚乙二醇(ARBOWAX600)在Brabender混合器中混合1小時(shí)(在80℃)來(lái)制備組合物。將混合物涂敷到防粘紙上并在60℃下疊壓到合成墊上。制成的膜厚度在1-3ounces/yd2之間。薄膜并不干擾墊的常規(guī)吸收作用，并且不會(huì)剝落或脫掉。
例9按照以下所示比例制備聚乙二醇(PEG)(數(shù)均分子量在200-1450之間)和聚環(huán)氧乙烷(PEO)(數(shù)均分子量大約為100、000)的混合物并用類似例8中所述的操作方法將其疊壓到合成墊上。
樣品PEGPEO(%W/W)A5149B62、537、5C2575D83、316、7F595E8614在較高的溫度和濕度下評(píng)估薄膜的彈性，溶解速度及穩(wěn)定性。樣品A和B是較為可取的，原因在于它們具有良好的彈性和溶解速度。樣品C和D是可以接受的，而發(fā)現(xiàn)樣品E和F是不可接受的。
例10當(dāng)藥物對(duì)熱和壓力敏感時(shí)，本發(fā)明的組合物可以中以混合而不加入藥物，以及將擠壓物涂敷到襯底上。然后，用本技術(shù)領(lǐng)域普通專業(yè)人員公知的任何技術(shù)將藥物涂到膜上。以下是實(shí)施這種技術(shù)的一個(gè)例子。
混合以下所示的膜1所包含的組合物，然后用與比例5中所述的相似操作方法將擠壓物涂到彈性布上。
第一層wt%丙烯酸-烯丙基蔗糖共聚物6、5%
(CARBOPOL934P)甘油54、5(Emorg916USP)羥丙基纖維素26、0(KLUCELJFEF)霧化二氧化硅1、0(CabosilM-5)聚乙烯甲基醚和馬來(lái)酐共聚12、0物的Na-Ca鹽(GANTREZMS-955)通過(guò)將以下所示的組合物與等量(按重量計(jì)算)的丙酮混合來(lái)制備過(guò)氧化苯甲酰溶液。然后將此溶液涂敷到層1上。干燥層2并使丙酮揮發(fā)，這將導(dǎo)致含有過(guò)氧化苯甲酰的粘性層壓到層1上。
所制成的產(chǎn)品適合作用blemish膠布。
第二層wt%過(guò)氧化苯甲酰10、0異丁烯酸二甲氨基乙酯65、0甘油三乙酸酯25、0還可以加入其它溶劑以增強(qiáng)溶解性。然而，所用的任何溶劑都必須是低沸點(diǎn)、高蒸汽壓的溶劑以便保證在干燥過(guò)程中不會(huì)達(dá)到具有危險(xiǎn)的高溫。
例11多層膜的例子根據(jù)本發(fā)明制備含有藥物“A”的單層膜，并將其擠壓到襯底上。然后將第二層含有藥物“B”的可擠壓膜壓到第一層膜上。這樣，“含有B”的膜與皮膚接觸并且B是第一種與發(fā)炎皮膚或傷口接觸的藥物。例如，含有B的膜可以包含用于緩解疼痛的利多卡因，含有A的膜可以包含用于減輕發(fā)炎的氫化可的松。還可以制備其它含有許多單方藥膜和復(fù)方藥膜的薄膜疊層。
“生物活性類”藥物的擴(kuò)散通常發(fā)生在皮膚溫度即33-35℃下。為了減小各個(gè)薄膜層之間的藥物擴(kuò)散或相互混合，在寒冷的條件(即，例如大約4℃)下貯存組合物，當(dāng)需要時(shí)才把其拿到室溫下。
根據(jù)上述實(shí)施例所制備的各種變型產(chǎn)品并沒(méi)有脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。
權(quán)利要求
1.一種組合物，包含a、熱塑水溶性聚合物；b、一種從羧酸或它的在藥學(xué)上可接受的鹽衍生出的水溶性聚合物；以及c、增塑劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，還進(jìn)一步包括d、藥物。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，包含按重量計(jì)算大約5-7%的(a)、大約1-10%的(b)、大約10-80%的(c)、以及大約0.01-10%的(d)。
4.如權(quán)利要求2所述的組合物，包含按重量計(jì)算大約10-40%的(a)、大約1-10%的(b)、大約30-80%的(c)、以及大約0.01-10%的(d)。
5.如權(quán)利要求2所述的組合物，包含按重量計(jì)算大約23-30%的(a)、大約5-7%的(b)、大約60-70%的(c)、以及大約0.01-10%的(d)。
6.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中(a)至少包含一種從由羥丙基纖維素和聚環(huán)氧乙烷組成的組合中選擇的聚合物。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中該聚環(huán)氧乙烷的數(shù)均分子量大于600、000左右。
8.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中該聚環(huán)氧乙烷的數(shù)均分子量小于600、000左右。
9.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中該聚環(huán)氧乙烷的數(shù)均分子量在大約100、000-400、000之間。
10.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中該羥丙基纖維素的數(shù)均分子量大于60、000左右。
全文摘要
一種包括有新穎的可擠壓組合物的有療效的和使用方便的藥物傳送系統(tǒng)。本發(fā)明的優(yōu)選的組合物含有一種選自由羥丙基纖維素和聚環(huán)氧乙烷組成的一組物質(zhì)的熱塑水溶性聚合物、由丙烯酸衍生而來(lái)的水溶性聚合物、藥物和增塑劑。該組合物提供了一種有效的藥物傳送系統(tǒng)并且特別適合與粘性繃帶一起使用。
文檔編號(hào)A61L26/00GK1098009SQ9312143
公開(kāi)日1995年2月1日 申請(qǐng)日期1993年11月18日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月18日
發(fā)明者M·T·穆尼, M·T·斯基拉爾弟 申請(qǐng)人:莊臣消費(fèi)品有限公司