一種含乙基喹啉環(huán)的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含乙基喹啉環(huán)的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用，所述含乙基喹啉環(huán)的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物，其中，R1為乙基、環(huán)丙基或氟乙基；R2為H或甲基；R3為H、甲基或乙基；R4為H或甲基；X為CH、N、F-C或CH3O-C。本發(fā)明的含乙基喹啉環(huán)的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，將氟喹諾酮藥效團(tuán)和α，β-不飽和酮藥效團(tuán)有效的結(jié)合，將2個喹諾酮結(jié)構(gòu)單元通過縮合反應(yīng)構(gòu)建成3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，增加了抗腫瘤活性，降低對正常細(xì)胞的毒副作用，達(dá)到了增效降毒的效果，可以作為抗腫瘤活性物質(zhì)開發(fā)全新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物。
【專利說明】-種含乙基喧嘟環(huán)的3, -亞甲基-雙氣喧諾鋼衍生物 及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于雙氣唾諾麗衍生化合物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種含己基唾晰環(huán)的 3, 3'-亞甲基-雙氣唾諾麗衍生物，同時還涉及一種含己基唾晰環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙 氣唾諾麗衍生物的制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是威脅人類生命健康的最大疾病之一。由于目前的抗腫瘤藥物毒性較大，患 者的耐受性差，導(dǎo)致腫瘤疾病的治愈率低，因此，開發(fā)新型結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物日益迫切。雖 然發(fā)現(xiàn)新藥的途徑有多種，但對現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)修飾仍是目前最成功和最經(jīng)濟(jì)的策略?；?于抗菌氣唾諾麗的作用祀酶一拓?fù)洚悩?gòu)酶與哺乳動物體內(nèi)相應(yīng)的拓?fù)洚悩?gòu)酶在序列和功 能的相似性，可把氣唾諾麗的抗菌活性轉(zhuǎn)化為其抗腫瘤活性。同時，基于氣唾諾麗駿酸的結(jié) 構(gòu)特征，可轉(zhuǎn)化為氣唾諾麗酵或氨化氣唾諾麗。考慮到酵和麗縮合的a，目-不飽和麗結(jié)構(gòu) 特征的也是天然查爾麗類的重要結(jié)構(gòu)單元，該類化合物具有多種藥理活性，是新藥開發(fā)的 重要先導(dǎo)化合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種含己基唾晰環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氣唾諾麗衍生物，具 有抗腫瘤的作用和功效。
[0004] 本發(fā)明的第二個目的是提供一種含己基唾晰環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氣唾諾麗衍 生物的制備方法。
[0005] 本發(fā)明的第H個目的是提供一種含己基唾晰環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氣唾諾麗衍 生物在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)W上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：
[0007] -種含己基唾晰環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氣唾諾麗衍生物，所述含己基唾晰環(huán)的 3, 3亞甲基-雙氣唾諾麗衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式（I)的化合物：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種含乙基喹啉環(huán)的3,3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，其特征在于：所述含乙基 喹啉環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式（I)的化合物：
其中，R1為乙基、環(huán)丙基或氟乙基； R2為H或甲基； R3為扎甲基或乙基； R4為H或甲基； X為CH、N、F-C或CH3O-C15
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含乙基喹啉環(huán)的3,3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，其特 征在于：為具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物：


3. -種如權(quán)利要求1所述的含乙基喹啉環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物的制 備方法，其特征在于： 將式（ΠΙ)所示的2, 3-二氫氟喹諾酮與式（IV)所示的氟喹諾酮C-3甲醛加入溶劑中， 于堿性條件下，回流發(fā)生縮合反應(yīng)，靜置、過濾、重結(jié)晶，即得式（I)所示的含乙基喹啉環(huán)的 3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物；
式（III)中，R1為乙基、環(huán)丙基或氟乙基；R3為1甲基或乙基；R4SH或甲基；X為CH、N、F-C或CH3O-C; 式（IV)中，R2SH或甲基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所示的含乙基喹啉環(huán)的3,3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物的制備 方法，其特征在于： 式（III)所示的2, 3-二氫氟喹諾酮是由式II所示的氟喹諾酮羧酸經(jīng)硼氫化鈉還原脫 羧制得；
式（Π)中，R1為乙基、環(huán)丙基或氟乙基；R3為!1、甲基或乙基；R4SH或甲基；X為CH、N、F-C或CH3O-C; 式（IV)所示的氟喹諾酮C-3甲醛是由式（V)所示的含乙基的氟喹諾酮依次經(jīng)甲酰化、 氧化制成； 式（V)中，R2SH或甲基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所示的含乙基喹啉環(huán)的3,3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物的制備 方法，其特征在于：式（III)所示的2, 3-二氫氟喹諾酮與式（IV)所示的氟喹諾酮C-3甲醛 的摩爾比為1:1. 0?1. 5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所示的含乙基喹啉環(huán)的3,3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物的制備 方法，其特征在于：所述溶劑為無水乙醇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所示的含乙基喹啉環(huán)的3,3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物的制 備方法，其特征在于：形成堿性條件所用的堿性物為吡啶、三乙胺、哌啶、嗎啉、哌嗪、氫氧化 鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸鉀或碳酸鈉。
8. -種如權(quán)利要求1所述的含乙基喹啉環(huán)的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物在制 備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于：所述抗腫瘤藥物為抗肝癌藥物、抗白血病 藥物或抗胃癌藥物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述肝癌的癌細(xì)胞株為肝癌H印G2細(xì)胞 株或人肝癌SMCC-7721細(xì)胞株；所述白血病的癌細(xì)胞株為人白血病HL60細(xì)胞株或鼠白血病 L1210細(xì)胞株；所述胃癌的癌細(xì)胞株為胃癌HGC27細(xì)胞株。
【文檔編號】A61P35/00GK104447537SQ201410652012
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月17日
【發(fā)明者】崔占軍, 文曙光, 趙輝, 高留州, 謝玉鎖, 李濤, 吳書敏, 倪禮禮, 閆強(qiáng), 胡國強(qiáng) 申請人:河南大學(xué)