一種橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法，包括：按4∶1至20∶1的質(zhì)量比例稱取磷脂與膽固醇，并稱取適量的橄欖苦苷，使藥物與脂質(zhì)的質(zhì)量比例為20∶1至150∶1；加入15-50倍的低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，加熱使溶解；30-70℃下減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，使在器壁形成一層脂質(zhì)薄膜；加入質(zhì)量為脂質(zhì)膜15-50倍的水性介質(zhì)，超聲20-90min，使脂質(zhì)薄膜分散于介質(zhì)中形成脂質(zhì)體；分別用0.45及0.22μm的微孔濾膜過濾3-6次。選用的材料為磷脂與膽固醇；無需使用惰性氣體；采用的是超聲分散法。本發(fā)明提高了橄欖苦苷對(duì)腫瘤的治療效果，同時(shí)減緩了橄欖苦苷的降解，改善了藥物口服生物利用度，延長了體內(nèi)作用時(shí)間。
【專利說明】一種橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于脂質(zhì)體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]橄欖苦苷主要存在于素馨花、小葉丁香、紫丁香及油橄欖葉等植物中，具有抗病毒、抗菌、抗腫瘤及保護(hù)心血管系統(tǒng)等作用，其中較為重要的是它的抗癌活性，多個(gè)動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了橄欖苦苷對(duì)乳腺癌、前列腺癌及直腸癌有很好的治療效果。目前橄欖苦苷的應(yīng)用多為普通劑型，藥物對(duì)腫瘤組織與正常組織無識(shí)別能力，給藥后隨血液循環(huán)進(jìn)入到全身各組織與器官，在各組織器官的分布情況主要與器官的血流量相關(guān)，導(dǎo)致腫瘤部位的藥物濃度較低，需要通過多次重復(fù)給藥才能達(dá)到有效治療濃度，而血流量豐富的正常組織卻擁有大量的橄欖苦苷，不僅造成使用上的浪費(fèi)，同時(shí)給正常組織帶來毒副作用。將橄欖苦苷制成脂質(zhì)體，可通過腫瘤的EPR效應(yīng)使藥物更長時(shí)間地停留在腫瘤部位，特異性作用于腫瘤，減少在正常組織的分布，增強(qiáng)殺傷力，提高療效，降低毒副作用；還可在脂質(zhì)體上連接具有主動(dòng)靶向作用的配體，將藥物定位濃集至癌變部位，進(jìn)一步改善療效，降低毒副作用。由于橄欖苦苷在酸堿性環(huán)境中易降解，將它包封在脂質(zhì)體中，可減少其與胃腸道液的接觸，減慢橄欖苦苷的降解速度，改善吸收與口服生物利用度，延長體內(nèi)作用時(shí)間。脂質(zhì)體增強(qiáng)藥物活性、降低毒副作用的研究很多，如鄧旭坤發(fā)表的“馬錢子堿及其脂質(zhì)體對(duì)移植性荷瘤小鼠抗腫瘤作用的對(duì)比研究”一文的研究結(jié)果顯示，馬錢子堿制成脂質(zhì)體后對(duì)H印s腫瘤與S180腫瘤的抑制率明顯高于游離藥物(中草藥，2006，27 (3) =389-393);趙榮生等發(fā)表的“兩性霉素B脂質(zhì)體體內(nèi)外毒性及抗真菌活性的研究”指出，兩性霉素B制成脂質(zhì)體后，與市售注射劑比較，溶血現(xiàn)象明顯降低，急性毒性降為注射劑的1/6，而抗真菌的活性與注射劑相當(dāng)(中國抗生素雜志，2001，26(2) =123-126);秦晶等的研究論文“阿魏酸脂質(zhì)體的制備及其體外抗氧化活性評(píng)價(jià)”顯示，阿霉素脂質(zhì)體的體外抗氧化活性顯著高于阿霉素溶液(藥學(xué)學(xué)報(bào)，2007,42 (10): 1092-1096)。
[0003]目前尚無有關(guān)橄欖苦苷脂質(zhì)體研制的報(bào)道，僅檢索到I篇內(nèi)容有所關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)。Paiva-Martins 等發(fā)表了題為 “Activity and locat1n of olive oil phenolicant1xidants in liposomes，，(Chemistry and Physics of Lipids, 2003，124:23-36)的文章，文中作者為研究橄欖油中的多酚類成分對(duì)低密度脂蛋白氧化的延緩與抑制作用，制備了一大單層脂質(zhì)體替代體內(nèi)的生物脂質(zhì)膜，考察橄欖苦苷、羥基酪醇等橄欖油內(nèi)的多酚組分對(duì)脂質(zhì)生物膜氧化的保護(hù)作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明實(shí)施例的目的在于提供一種橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法，旨在解決橄欖苦苷給藥后對(duì)正常組織與腫瘤組織無選擇性的問題，本發(fā)明將橄欖苦苷制成脂質(zhì)體，依靠腫瘤的EPR效應(yīng)，使脂質(zhì)體能攜帶橄欖苦苷定位濃集在腫瘤部位，減少其在其他正常組織中的分布，加強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤的殺傷能力，降低藥物對(duì)正常組織器官的毒副作用，提高整體治療效果。
[0005]本發(fā)明實(shí)施例是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法，該橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法包括以下步驟:
[0006]步驟一，按4:1至20:1的質(zhì)量比例稱取磷脂與膽固醇，并稱取適量的橄欖苦苷，使藥物與脂質(zhì)的質(zhì)量比例為20:1至150:1 ;橄欖苦苷的量由磷脂與膽固醇的量決定，磷脂與膽固醇確定后，橄欖苦苷的量應(yīng)占它們的1/20至1/150 ；
[0007]步驟二，加入15-50倍的低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，加熱使溶解；
[0008]步驟三，30-70°C下減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，使在器壁形成一層脂質(zhì)薄膜；
[0009]步驟四，加入質(zhì)量為脂質(zhì)膜15-50倍的水性介質(zhì)，超聲20_90min，使脂質(zhì)薄膜分散于介質(zhì)中形成脂質(zhì)體；
[0010]步驟五,分別用0.45及0.22 μ m的微孔濾膜過濾3-6次。
[0011]進(jìn)一步，在步驟一中，磷脂為大豆磷脂，氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、蛋黃磷月旨，氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油中的一種或幾種。
[0012]進(jìn)一步，在步驟二中，低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，包括乙醚、戊烷、二氯甲烷、丙酮、1，1-二氯乙烷、氯仿、甲醇、四氫呋喃、己烷中的一種或幾種。
[0013]4、如權(quán)利要求3所述的橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、丙酮、1，1-二氯乙烷、氯仿、甲醇中的一種或幾種。
[0014]進(jìn)一步，在步驟四中，分散脂質(zhì)薄膜的水性介質(zhì)，包括水、磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、蔗糖溶液、PVA溶液、葡萄糖溶液、海藻糖溶液、PEG溶液的一種或幾種。
[0015]進(jìn)一步，分散脂質(zhì)膜的水性介質(zhì)優(yōu)選為磷酸鹽緩沖液、蔗糖溶液與葡萄糖溶液。
[0016]進(jìn)一步，在步驟四中，超聲使用常溫超聲、冰浴超聲和加熱超聲；橄欖苦苷脂質(zhì)體粒徑在400nm以下，包封率為40% -90%，適于臨床用藥。
[0017]進(jìn)一步，該橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法包括以下步驟:
[0018]步驟一,按6:1的質(zhì)量比例稱取大豆磷脂與膽固醇共600mg,加入1mg橄欖苦苷；
[0019]步驟二，加入15ml的二氯甲烷，40°C下稍加熱使溶；
[0020]步驟三，將溶液轉(zhuǎn)入球形燒瓶中，使用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器在40°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，在燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻的脂質(zhì)膜；
[0021]步驟四，倒入1ml pH6.0磷酸鹽緩沖液，超聲30min，使脂質(zhì)膜從瓶壁脫落，分散在水相介質(zhì)中形成脂質(zhì)體；
[0022]步驟五,分別用孔徑為0.45 μ m和0.22 μ m的微孔濾膜過濾3次；
[0023]制得的脂質(zhì)體粒徑為235nm，包封率為45%。
[0024]進(jìn)一步，該橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法包括以下步驟:
[0025]步驟一，按10:1的質(zhì)量比例稱取大豆磷脂與膽固醇共600mg，加入20mg橄欖苦苷；
[0026]步驟二，加入1ml的丙酮，50°C下稍加熱使溶；
[0027]步驟三，將溶液轉(zhuǎn)入球形燒瓶中，使用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器在50°C下減壓蒸餾除去丙酮，在燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻的脂質(zhì)膜；
[0028]步驟四，倒入25ml質(zhì)量濃度為10%的蔗糖溶液，超聲45min，使脂質(zhì)膜從瓶壁脫落，分散在水相介質(zhì)中形成脂質(zhì)體；
[0029]步驟五，分別用孔徑為0.45 μ m和0.22 μ m的微孔濾膜過濾3次。
[0030]進(jìn)一步，該橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法包括以下步驟:
[0031]步驟一，按8:1的質(zhì)量比例稱取大豆磷脂與膽固醇共600mg，加入5mg橄欖苦苷；
[0032]步驟二，加入25ml的氯仿，40°C下稍加熱使溶；
[0033]步驟三，將溶液轉(zhuǎn)入球形燒瓶中，使用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器在40°C下減壓蒸餾除去氯仿，在燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻的脂質(zhì)膜；
[0034]步驟四，倒入15ml質(zhì)量濃度為10%的蔗糖溶液，超聲60min，使脂質(zhì)膜從瓶壁脫落，分散在水相介質(zhì)中形成脂質(zhì)體；
[0035]步驟五,分別用孔徑為0.45 μ m和0.22 μ m的微孔濾膜過濾3次。
[0036]本發(fā)明提供的橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法，選用的材料為磷脂與膽固醇；無需使用惰性氣體；采用的是超聲分散法。本發(fā)明研制的橄欖苦苷脂質(zhì)體，因腫瘤的EPR效應(yīng)而為腫瘤所保留，提高了橄欖苦苷在腫瘤部位的濃度，增強(qiáng)了藥物對(duì)腫瘤的殺傷作用；同時(shí)橄欖苦苷在正常組織的分布減少，對(duì)正常組織產(chǎn)生的毒副作用降低。與橄欖苦苷普通劑型相比，橄欖苦苷脂質(zhì)體在增效減毒方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0037]圖1是本發(fā)明實(shí)施例提供的橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法流程圖。

【具體實(shí)施方式】
[0038]為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0039]下面結(jié)合附圖及具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的應(yīng)用原理作進(jìn)一步描述。
[0040]如圖1所示，本發(fā)明實(shí)施例的橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法包括以下步驟:
[0041]SlOl:按4:1至20:1的質(zhì)量比例稱取磷脂與膽固醇，并稱取適量的橄欖苦苷，使藥物與脂質(zhì)的質(zhì)量比例為20:1至150:1 ;
[0042]S102:加入15-50倍的低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，加熱使溶解；
[0043]S103:30-7(TC下減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，使在器壁形成一層脂質(zhì)薄膜；
[0044]S104:加入質(zhì)量為脂質(zhì)膜15-50倍的水性介質(zhì)，超聲20_90min，使脂質(zhì)薄膜分散于介質(zhì)中形成脂質(zhì)體；
[0045]S105:分別用0.45及0.22 μ m的微孔濾膜過濾3-6次。
[0046]在步驟S102中，低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，包括乙醚、戊烷、二氯甲烷、丙酮、1，1-二氯乙烷、氯仿、甲醇、四氫呋喃、己烷中的一種或幾種。
[0047]在步驟S104中，分散脂質(zhì)薄膜的水性介質(zhì)，包括水、磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、蔗糖溶液、PVA溶液、葡萄糖溶液、海藻糖溶液、PEG溶液的一種或幾種。
[0048]在步驟S104中，超聲可使用常溫超聲、冰浴超聲和加熱超聲。
[0049]優(yōu)選磷脂為大豆磷脂，氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、蛋黃磷脂，氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油中的一種或幾種。
[0050]優(yōu)選的低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑為二氯甲烷、丙酮、1，1-二氯乙烷、氯仿、甲醇中的一種或幾種。
[0051]優(yōu)選的用于分散脂質(zhì)膜的水性介質(zhì)為磷酸鹽緩沖液、蔗糖溶液與葡萄糖溶液。
[0052]本發(fā)明制備的橄欖苦苷脂質(zhì)體粒徑在400nm以下，包封率為40% _90%，適于臨床用藥。
[0053]本發(fā)明的工作原理:
[0054]本發(fā)明按一定比例稱取磷脂、膽固醇與橄欖苦苷，加入低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑溶解材料與藥物，再減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，使器壁上形成一層脂質(zhì)薄膜；加入水性介質(zhì)超聲
20-90min，使脂質(zhì)薄膜分散于介質(zhì)中形成脂質(zhì)體；分別用不同孔徑的微孔濾膜過濾除去較大的液滴，得到粒徑在400nm以下、包封橄欖苦苷的脂質(zhì)體。
[0055]本發(fā)明的具體實(shí)施例:
[0056]實(shí)施例1:
[0057](I)按6:1的質(zhì)量比例稱取大豆磷脂與膽固醇共600mg，加入1mg橄欖苦苷；
[0058](2)加入15ml的二氯甲烷，40°C下稍加熱使溶；
[0059](3)將溶液轉(zhuǎn)入球形燒瓶中，使用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器在40°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，在燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻的脂質(zhì)膜；
[0060](4)倒入1ml pH6.0磷酸鹽緩沖液，超聲30min，使脂質(zhì)膜從瓶壁脫落，分散在水相介質(zhì)中形成脂質(zhì)體；
[0061](5)分別用孔徑為0.45 μ m和0.22 μ m的微孔濾膜過濾3次；
[0062]制得的脂質(zhì)體粒徑為235nm，包封率為45%。
[0063]實(shí)施例2:
[0064](I)按10:1的質(zhì)量比例稱取大豆磷脂與膽固醇共600mg，加入20mg橄欖苦苷；
[0065](2)加入1ml的丙酮，50°C下稍加熱使溶；
[0066](3)將溶液轉(zhuǎn)入球形燒瓶中，使用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器在50°C下減壓蒸餾除去丙酮，在燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻的脂質(zhì)膜；
[0067](4)倒入25ml質(zhì)量濃度為10%的蔗糖溶液，超聲45min，使脂質(zhì)膜從瓶壁脫落，分散在水相介質(zhì)中形成脂質(zhì)體；
[0068](5)分別用孔徑為0.45 μ m和0.22 μ m的微孔濾膜過濾3次。
[0069]實(shí)施例3:
[0070](I)按8:1的質(zhì)量比例稱取大豆磷脂與膽固醇共600mg，加入5mg橄欖苦苷；
[0071](2)加入25ml的氯仿，40°C下稍加熱使溶；
[0072](3)將溶液轉(zhuǎn)入球形燒瓶中，使用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器在40°C下減壓蒸餾除去氯仿，在燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻的脂質(zhì)膜；
[0073](4)倒入15ml質(zhì)量濃度為10%的蔗糖溶液，超聲60min，使脂質(zhì)膜從瓶壁脫落，分散在水相介質(zhì)中形成脂質(zhì)體；
[0074](5)分別用孔徑為0.45 μ m和0.22 μ m的微孔濾膜過濾3次。
[0075]以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，該橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法包括以下步驟: 步驟一，按4:1至20:1的質(zhì)量比例稱取磷脂與膽固醇，并稱取適量的橄欖苦苷，使藥物與脂質(zhì)的質(zhì)量比例為20:1至150:1 ;橄欖苦苷的量由磷脂與膽固醇的量決定，磷脂與膽固醇確定后，橄欖苦苷的量應(yīng)占它們的1/20至1/150 ； 步驟二，加入15-50倍的低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，加熱使溶解； 步驟三，30-70°C下減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，使在器壁形成一層脂質(zhì)薄膜； 步驟四，加入質(zhì)量為脂質(zhì)膜15-50倍的水性介質(zhì)，超聲20-90min，使脂質(zhì)薄膜分散于介質(zhì)中形成脂質(zhì)體； 步驟五，分別用0.45及0.22 μ m的微孔濾膜過濾3_6次。
2.如權(quán)利要求1所述的橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，在步驟一中，磷脂為大豆磷脂，氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、蛋黃磷脂，氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1所述的橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，在步驟二中，低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，包括乙醚、戊烷、二氯甲烷、丙酮、1，1-二氯乙烷、氯仿、甲醇、四氫呋喃、己烷中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求3所述的橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、丙酮、1，1-二氯乙烷、氯仿、甲醇中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1所述的橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，在步驟四中，分散脂質(zhì)薄膜的水性介質(zhì)，包括水、磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、蔗糖溶液、PVA溶液、葡萄糖溶液、海藻糖溶液、PEG溶液的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求5所述的橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，分散脂質(zhì)膜的水性介質(zhì)優(yōu)選為磷酸鹽緩沖液、蔗糖溶液與葡萄糖溶液。
7.如權(quán)利要求1所述的橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，在步驟四中，超聲使用常溫超聲、冰浴超聲和加熱超聲；橄欖苦苷脂質(zhì)體粒徑在400nm以下，包封率為40% -90%，適于臨床用藥。
8.如權(quán)利要求1所述的橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，該橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法包括以下步驟: 步驟一，按6:1的質(zhì)量比例稱取大豆磷脂與膽固醇共600mg,加入1mg橄欖苦苷； 步驟二，加入15ml的二氯甲烷，40°C下稍加熱使溶； 步驟三，將溶液轉(zhuǎn)入球形燒瓶中，使用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器在40°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，在燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻的脂質(zhì)膜； 步驟四，倒入1ml pH6.0磷酸鹽緩沖液，超聲30min，使脂質(zhì)膜從瓶壁脫落，分散在水相介質(zhì)中形成脂質(zhì)體； 步驟五，分別用孔徑為0.45 μ m和0.22 μ m的微孔濾膜過濾3次； 制得的脂質(zhì)體粒徑為235nm，包封率為45%。
9.如權(quán)利要求1所述的橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，該橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法包括以下步驟: 步驟一，按10:1的質(zhì)量比例稱取大豆磷脂與膽固醇共600mg,加入20mg橄欖苦苷； 步驟二,加入1ml的丙酮，50°C下稍加熱使溶； 步驟三，將溶液轉(zhuǎn)入球形燒瓶中，使用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器在50°C下減壓蒸餾除去丙酮，在燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻的脂質(zhì)膜； 步驟四，倒入25ml質(zhì)量濃度為10%的蔗糖溶液，超聲45min，使脂質(zhì)膜從瓶壁脫落，分散在水相介質(zhì)中形成脂質(zhì)體； 步驟五，分別用孔徑為0.45 μ m和0.22 μ m的微孔濾膜過濾3次。
10.如權(quán)利要求1所述的橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，該橄欖苦苷脂質(zhì)體的制備方法包括以下步驟: 步驟一，按8:1的質(zhì)量比例稱取大豆磷脂與膽固醇共600mg,加入5mg橄欖苦苷； 步驟二，加入25ml的氯仿，40°C下稍加熱使溶； 步驟三，將溶液轉(zhuǎn)入球形燒瓶中，使用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器在40°C下減壓蒸餾除去氯仿，在燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻的脂質(zhì)膜； 步驟四，倒入15ml質(zhì)量濃度為10%的蔗糖溶液，超聲60min，使脂質(zhì)膜從瓶壁脫落，分散在水相介質(zhì)中形成脂質(zhì)體； 步驟五，分別用孔徑為0.45 μ m和0.22 μ m的微孔濾膜過濾3次。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104434800SQ201410642956
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月14日
【發(fā)明者】姚倩, 茍小軍, 劉嵬, 郭曉強(qiáng), 顏軍, 陳封政, 梁立, 李論, 王世虎 申請(qǐng)人:成都大學(xué)