一種治療白血病的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療白血病的藥物組合物，本發(fā)明藥物是以羅漢松樹脂酚、鬼臼毒素、紅景天苷、垂盆草苷為原料藥，配比而成，可按常規(guī)制劑工藝制成各種劑型，發(fā)明的藥物組合物能提高NCK、IL-2、IL-6、IFN-γ活性，對(duì)治療白血病具有良好的應(yīng)用價(jià)值。
【專利說明】一種治療白血病的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療白血病的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 白血病（Leukemia)是一種造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，其特征為白細(xì)胞及其幼稚細(xì)胞也 有幼稚紅細(xì)胞或巨核細(xì)胞（即白血病細(xì)胞）在骨髓或其它造血組織中進(jìn)行性、失控性的異常 增生，浸潤全身各種組織與臟器，并進(jìn)入外周血液中。根據(jù)白血病細(xì)胞成熟的程度和白血病 的自然過程，白血病主要可分為急性白血病和慢性白血病兩大類。急性白血病起病急驟，因 正常紅細(xì)胞的減少而導(dǎo)致貧血、出血、繼發(fā)感染和發(fā)熱等癥狀。另外，因白血病細(xì)胞廣泛浸 潤各組織臟器，亦導(dǎo)致肝、脾、淋巴結(jié)腫大及其它器官功能障礙。慢性白血病起病緩，病程較 長(zhǎng)，早期患者可無臨床癥狀，最早出現(xiàn)的自覺癥狀往往是乏力、低熱、多汗、盜汗、體重減輕 等代謝亢進(jìn)的表現(xiàn)，個(gè)別患者多于體檢或其他檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)。
[0003] 白血病較為常見，約占癌癥總發(fā)病率的5%左右，尤其以兒童和青年居多。在我國 各年齡組惡性腫瘤的死亡率中白血病占第6位(男性)和第8位(女性)，在兒童及35歲以下 的人群中則占第1位。白血病的分布是世界性的 中醫(yī)無白血病這一名詞，但對(duì)白血病在臨床出現(xiàn)的發(fā)熱、貧血、出血、肝脾及淋巴結(jié)腫 大等癥狀卻早有記載，屬于"虛老"、"急老"、"熱老"等范疇，由于有出血亦屬于"血證"，而發(fā) 熱又類似于"溫病"。肝脾腫大明顯者，可稱為"癥積"（陰陽不和，臟腑虛弱，風(fēng)邪搏之，是以 為積)，淋巴結(jié)腫大明顯者可稱為："痰核"。說明祖國醫(yī)學(xué)對(duì)白血病的認(rèn)識(shí)是陰虛火動(dòng)病本 是內(nèi)在虛損，陰陽不和，在臟腑虛弱的基礎(chǔ)上，風(fēng)邪熱毒乘虛而入所致，而臨床表現(xiàn)為虛實(shí) 挾雜的綜合表現(xiàn)。
[0004] 現(xiàn)代白血病的治療手段主要是化學(xué)療法和骨髓移植療法。近年來，隨著聯(lián)合化療 用于臨床及完全緩解后維持、鞏固治療等策略的逐漸完善，以及新的抗白血病藥物如去甲 氧基柔紅霉素（IDA)，米托蒽醌（MIT)，鬼臼乙叉苷（VP-16)及阿糖胞苷（Ara-C)的出現(xiàn)，白 血病的治療水平有了突破性進(jìn)展。但因?yàn)榛熕幬锏亩靖弊饔煤凸撬鑱碓蠢щy等許多未能 解決的問題，迫使人們一直在尋找新的治療策略。中醫(yī)藥治療白血病來由已久，以清熱解 毒、益氣養(yǎng)陰為基本大法。近來越來越多的研究表明，中藥在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn) 白血病細(xì)胞多藥耐藥和免疫調(diào)節(jié)等方面有明顯的優(yōu)勢(shì)和特色，為白血病的根治提供了新的 研究思路和線索。從中藥中提取、研制了較多的抗白血病藥物和制劑，實(shí)驗(yàn)證實(shí)這些中藥確 實(shí)具有抗白血病的作用，其作用機(jī)制包括抑制白血病細(xì)胞DNA、RNA合成，促進(jìn)凋亡或誘導(dǎo) 分化等。
[0005] 三尖杉酯：從三尖杉植物中提取出的三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿，能抑 制DNA合成，是一種細(xì)胞周期非特異性藥物。有三尖杉酯堿或高三尖杉酯堿與阿糖胞 苷組成的HA方案廣泛用于急性非淋巴細(xì)胞白血病的治療，療效較好。
[0006] 羥基喜樹堿，羥基喜樹堿是從我國特有的植物喜樹種子中分離提取的一種微量生 物堿。在體外主要抑制核酸尤其DNA合成，為S期特異性藥物，拓?fù)洚悩?gòu)酶I是其主要的作 用部位。對(duì)治療CML有一定療效。
[0007] 紫杉醇，紫杉醇能與微管結(jié)合使微管穩(wěn)定性增強(qiáng)，抑制微管解聚，使細(xì)胞周期阻滯 于分裂期。對(duì)淋巴瘤Raji細(xì)胞的增殖有明顯抑制作用，經(jīng)紫杉醇（4yg/ml)作用48小時(shí) 后，細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率達(dá)82. 6%，經(jīng)形態(tài)學(xué)及流式細(xì)胞儀分析顯示，細(xì)胞呈G2/M期阻滯和細(xì)胞 凋亡。
[0008] 大蒜素，隨著大蒜素濃度和作用時(shí)間的增加，人白血病細(xì)胞株K562的S期細(xì)胞含量 明顯下降，G2/M期細(xì)胞含量有明顯上升趨勢(shì)，提示大蒜素的作用是通過將細(xì)胞阻留于G2/M 期的結(jié)果。
[0009] 青黛、靛玉紅、甲異靛，青黛是在當(dāng)歸蘆薈丸治療CML有效的基礎(chǔ)上逐一篩選發(fā)現(xiàn) 的有效成分之一。靛玉紅是從青黛中分離出的有效成分，可經(jīng)化學(xué)合成制得。靛玉紅對(duì)未 經(jīng)治療的慢粒幼稚粒細(xì)胞增殖有不同程度的抑制作用，其作用原理可能是通過抑制白血病 細(xì)胞DNA合成而抑制其增殖。甲異靛是合成靛玉紅的類似產(chǎn)物，療效高于靛玉紅。最近的 研究表明，甲異靛治療CML的機(jī)制可能與甲異靛引起白血病細(xì)胞增殖受抑和細(xì)胞發(fā)生凋亡 有關(guān)。
[0010] 砒霜，《本草綱目》早有記載："砒乃大熱大毒之藥，而砒霜之毒尤烈"。砒石經(jīng)過升 華成為砒霜，而砒霜的主要化學(xué)成分為三氧化二砷或亞砷酸。三氧化二砷可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡， 降低細(xì)胞中bcl-2基因的表達(dá)可能是其作用的分子機(jī)制之一。
[0011] 葛根，對(duì)葛根有效成分S86019的研究發(fā)現(xiàn)，S86019可抑制HL-60細(xì)胞增殖，使細(xì)胞 由早幼粒細(xì)胞階段發(fā)育為趨向成熟的細(xì)胞，且作用隨著藥物濃度的增加亦趨增強(qiáng)。S86019 確是一個(gè)有效的HL-60細(xì)胞誘導(dǎo)分化劑。
[0012] 欖香烯,從莪術(shù)中提取的欖香烯對(duì)人原始巨核細(xì)胞白血病細(xì)胞系Himeg細(xì)胞周期 有明顯的影響，其作用環(huán)節(jié)主要是影響細(xì)胞周期S期向G2/M期的轉(zhuǎn)變過程，將白血病細(xì)胞 阻滯在S期，減少進(jìn)入G2/M期的細(xì)胞數(shù)量，抑制白血病細(xì)胞生長(zhǎng)代謝，減少其有絲分裂，并 導(dǎo)致受影響的腫瘤細(xì)胞快速凋亡。
[0013] 巴豆，有人通過302種中藥對(duì)HL-60細(xì)胞誘導(dǎo)分化及細(xì)胞毒的篩選實(shí)驗(yàn)，初步證實(shí) 巴豆具有較顯著的誘導(dǎo)白血病細(xì)胞想正常細(xì)胞分化的作用，該結(jié)果提示巴豆中某些成分可 望成為治療白血病的有效藥物。
[0014] 苦參，苦參對(duì)老年急性非淋巴細(xì)胞性白血病有較好的治療作用，其機(jī)制可能是： 對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用；直接作用于耙DNA發(fā)揮其抗腫瘤作用；通過影響細(xì)胞周期發(fā) 揮其抗腫瘤作用；通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而發(fā)揮其抗腫瘤作用；通過誘導(dǎo)微粒體細(xì)胞色素 P450發(fā)揮協(xié)同作用；通過免疫機(jī)制增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤活性等。
[0015]青黃散，青黃散【青黛、雄黃(As2S3)】。用青黃散治療CML有良好的療效，用藥后癥 狀明顯好轉(zhuǎn)或消失時(shí)間為11. 4天，平均10. 1天脾臟開始縮小。實(shí)驗(yàn)研究表明，青黃散對(duì) L615、S18tl細(xì)胞的DNA、RNA合成有不同程度的抑制作用，其特點(diǎn)是抑制作用快，藥物作用于細(xì) 胞30分鐘即達(dá)高峰；藥物作用存在量效關(guān)系；對(duì)DNA、RNA均有明顯抑制作用。在治療過程 中，利用造血干細(xì)胞培養(yǎng)等實(shí)驗(yàn)方法觀察青黃散及馬利蘭對(duì)小鼠多能干細(xì)胞、粒系及紅系 祖細(xì)胞、末梢血象等各種細(xì)胞的影響，結(jié)果表明馬利蘭對(duì)上述各類細(xì)胞有明顯抑制作用，而 青黃散則無抑制作用，提示青黃散對(duì)白血病細(xì)胞可能具有選擇性抑制作用。對(duì)CML患者骨 髓細(xì)胞進(jìn)行超微結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞主要發(fā)生以核溶解、核固縮、破碎及混合性 為特征的變性壞死，表明青黃散治療CML產(chǎn)生的療效與其促進(jìn)白血病細(xì)胞變性壞死的藥理 作用有關(guān)，即通過變性最終導(dǎo)致白血病細(xì)胞死亡。
[0016] 癌靈1號(hào)，癌靈1號(hào)(吡石、輕粉)是當(dāng)前我國中醫(yī)中藥治療白血病特別是早幼粒細(xì) 胞白血病最為有效的藥物之一。其藥理原理為中醫(yī)的以毒攻毒作用。砷劑為中藥中傳統(tǒng)毒 藥，辛溫有大毒。實(shí)驗(yàn)研究證明，砷化合物能與組織(蛋白質(zhì))中的巰基(一SH)結(jié)合，使蛋白 質(zhì)失去活性，因而抑制了白血病細(xì)胞增殖，起到了治療白血病的作用。其次，對(duì)癌細(xì)胞有選 擇性細(xì)胞毒作用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)癌靈1號(hào)在癌細(xì)胞和正常細(xì)胞之間有選擇性，即使長(zhǎng)期用 藥對(duì)骨髓造血功能亦無抑制，反而刺激造血功能。第三，具有誘導(dǎo)分化作用。運(yùn)用三氧化二 砷注射液治療APL，觀察CR病人的血象及骨髓象是發(fā)現(xiàn)77. 3%的患者治療后白細(xì)胞逐漸上 升，于7-20天達(dá)高峰，在白細(xì)胞升高的同時(shí)，發(fā)現(xiàn)分類中早幼粒細(xì)胞比例減少，而中、晚幼 粒細(xì)胞可分別達(dá)到〇. 12和0. 15。第四，有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。運(yùn)用砷劑治療白血病時(shí)發(fā) 現(xiàn)，治療CR后的病人骨髓中可見到粒細(xì)胞退行性改變，胞漿及核有空泡變性，和染色質(zhì)固 縮，凝集不均及核破裂一 "凋亡小體"，用流失細(xì)胞儀檢測(cè)可見凋亡細(xì)胞峰。
[0017] 六神丸，六神丸(珍珠粉、牛黃、麝香、蟾酥、冰片）具有清熱解毒、化瘀止痛之功。 藥理證明六神丸中的牛黃含膽紅素、麥角固醇，有促進(jìn)紅細(xì)胞新生、鎮(zhèn)靜、抗驚厥、強(qiáng)心等作 用；蟾酥含蟾酥二烯醇、腎上腺素、麥角醇、兒茶酚胺類化合物，具有強(qiáng)心、升壓、抗癌等作 用；雄黃含三硫化二砷，能抑制巰基酶系統(tǒng)以影響細(xì)胞代謝，因而對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制 作用，其他尚有珍珠、冰片、麝香等有抗霉菌、抑制細(xì)菌、興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等作用。六神丸 治療白血病，用于誘導(dǎo)緩解，對(duì)粒細(xì)胞系統(tǒng)有明顯抑制作用，但對(duì)骨髓抑制則不甚明顯，并 可預(yù)防和治療口腔潰瘍、扁桃體炎等。
[0018]復(fù)方青黛片，復(fù)方青黛片（青黛、太子參、丹參、雄黃等）實(shí)驗(yàn)研究表明，雄黃具有誘 導(dǎo)APL細(xì)胞（NB4)和HL-60細(xì)胞凋亡的作用。
[0019] 血復(fù)康，血復(fù)康(青黛、莪術(shù)、葛根等)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，血復(fù)康能抑制K562細(xì)胞生長(zhǎng)并 使其發(fā)生凋亡。
[0020] 羅漢松樹脂酚（matairesinol):CAS號(hào) 580-72-3,分子式C2tlH22O6,分子量 358. 39。
[0021] 鬼臼毒素（podophyllotoxin):CAS號(hào) 518-28-5,分子式C22H22O8:分子量 414. 41，理 化性質(zhì)：白色針狀結(jié)晶粉末。易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于于乙醇，乙醚，不溶于 水。鬼白毒素是從小蘗科鬼白屬植物一華鬼白（又稱雞苔素)的根和莖中提取到的木脂類 抗腫瘤成份。為白色結(jié)晶性粉末，無嗅，有吸濕性。華鬼臼主要分布在我國的甘肅省等地。 從華鬼白（又稱雞苔素)中提取到的鬼白毒素可以制成膏劑和酊劑。鬼白毒素能有效抑制皰 疹病毒，抑制細(xì)胞中期的有絲分裂，用于毒性性病。
[0022] 紅景天苷（salidroside):CAS號(hào) 10338-51-9,分子式C14H2tlO7,分子量 300. 30。味 甜，極易溶于水，易溶于甲醇，溶于乙醇，難溶于乙醚。經(jīng)濃氫氧化鉀溶液的分解反應(yīng)，能生 成三甲胺。紅景天苷能顯著的抑制小鼠自發(fā)活動(dòng)，表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)靜作用。紅景天苷有抗 疲勞作用。
[0023] 垂盆草苷（sarmemtosin):垂盆草苷是一種氰苷化合物，分子式C11H17N07。它存 在于景天科垂盆草中。垂盆草苷為無色透明膠狀物；味苦；l〇〇°C以上受熱分解；極易溶于 水，用各種有機(jī)溶劑未能結(jié)晶。
[0024] 本發(fā)明藥物組合物的4種藥物結(jié)構(gòu)如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種治療白血病的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合物的原料藥的組成和重 量份為： 羅漢松樹脂酚10-30重量份鬼白毒素5-25重量份紅景天苷15-20重量份垂盆草 苷2-18重量份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述：一種治療白血病的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合 物的原料藥的組成和重量份為： 羅漢松樹脂酚10重量份鬼白毒素25重量份紅景天苷15重量份垂盆草苷18重量 份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述：一種治療白血病的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合 物的原料藥的組成和重量份為： 羅漢松樹脂酚30重量份鬼白毒素5重量份紅景天苷20重量份垂盆草苷2重量份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述：一種治療白血病的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合 物的原料藥的組成和重量份為： 羅漢松樹脂酚15重量份鬼白毒素20重量份紅景天苷17重量份垂盆草苷18重量 份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述：一種治療白血病的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合 物的原料藥的組成和重量份為： 羅漢松樹脂酚18重量份鬼白毒素15重量份紅景天苷18重量份垂盆草苷10重 量份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療白血病的藥物組合物，可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法 制備成片劑、膠囊劑、滴丸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療白血病的藥物組合物，其特征在于用于治療白血 病。
【文檔編號(hào)】A61K31/365GK104473945SQ201410628566
【公開日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2014年11月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月11日
【發(fā)明者】孔倩倩 申請(qǐng)人:濟(jì)南星懿醫(yī)藥技術(shù)有限公司