一種3-取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種式(I)3-取代氧化吲哚衍生物及其化學(xué)合成方法和應(yīng)用，以重氮化合物、芳胺及醛酸酯為原料，以分子篩為吸水劑，以BINOL磷酸和烯丙基氯化鈀為共催化劑，以有機(jī)溶劑為溶劑，經(jīng)過一步反應(yīng)得到產(chǎn)物。本發(fā)明具有高原子經(jīng)濟(jì)、高收率、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單安全等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明具有兩個(gè)手性中心的3-取代氧化吲哚衍生物可作為重要的化工和醫(yī)藥中間體，在醫(yī)藥化工領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用前景。
【專利說明】一種3-取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及合成醫(yī)藥化工領(lǐng)域，主要涉及一種3-取代氧化吲哚衍生物及其化學(xué) 合成方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 氧化吲哚類化合物廣泛存在于天然化合物和藥物分子中，由于其特殊的生理活 性，對(duì)該類化合物的合成是有機(jī)化學(xué)研究的重要領(lǐng)域之一，特別是不對(duì)稱合成更具有挑戰(zhàn) 性。
[0003] 現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道有多種合成氧化吲哚的方法，主要集中在對(duì)前手性吲哚的不對(duì)稱加 成反應(yīng)（Chem. Sci.，2011，2, 2035 ;Chen，Chem. Comm. , 2009,11,3955 ；0rg. Lett. , 2009,11, 3874)。其中，對(duì)于曼尼希反應(yīng)的報(bào)道相對(duì)較少。2012年胡文浩教授公開了采用雙芳基亞胺 對(duì)3-取代氧化吲哚衍生物的高效率合成方法，見Nature Chemistry4, 733-738 (2012)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中的3-取代氧化吲哚衍生物制備方法中所存在的底物適 用范圍不廣等缺陷，提出了一種新的3-取代氧化吲哚衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明 合成方法具有高效原子經(jīng)濟(jì)性、高收率、底物適用范圍廣、操作簡(jiǎn)單安全等有益效果。本發(fā) 明制備得到的3-取代氧化Π 引哚衍生物對(duì)MCF-7人乳腺癌細(xì)胞有明顯抑制作用，可應(yīng)用于制 備抗腫瘤藥物。
[0005] 本發(fā)明提出了一種3-取代氧化吲哚衍生物，如式（I)所示，
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種3-取代氧化吲哚衍生物，其特征在于，如式（I)所示，
其中，&為氫、對(duì)甲基、對(duì)氟、對(duì)甲氧基、或?qū)θ谆?；R2為甲基、或乙基；R3為乙基、或 異丙基；R4為H、對(duì)溴、對(duì)氯、對(duì)氟、對(duì)甲基、對(duì)甲氧基、間溴、間氯、間氟、鄰甲氧基、或3,5-二 甲基。
2. -種3-取代氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成反應(yīng)中，將芳胺、醛 酸酯、烯丙基氯化鈀、BINOL磷酸、4A分子篩溶于有機(jī)溶劑，配制成混合溶液；將重氮化合 物溶于有機(jī)溶劑配制成重氮化合物溶液；將重氮化合物溶液加入前述混合溶液；反應(yīng)、純 化得到高產(chǎn)率的式（I)所示的3-取代氧化吲哚衍生物；所述合成反應(yīng)如式（II)所示：
其中，&為氫、對(duì)甲基、對(duì)氟、對(duì)甲氧基、或?qū)θ谆?；R2為甲基、或乙基；R3為乙基、或 異丙基；R4為H、對(duì)溴、對(duì)氯、對(duì)氟、對(duì)甲基、對(duì)甲氧基、間溴、間氯、間氟、鄰甲氧基、或3,5-二 甲基。
3. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，反應(yīng)溫度范圍為0?40°C。
4. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述重氮化合物、芳胺、醛酸酯、烯 丙基氯化鈀、BINOL磷酸的投料量摩爾比為重氮化合物：芳胺：醛酸酯：烯丙基氯化 鈀：BINOL磷酸=2. 0 : 1. 0 : 1. 1 : 0? 05 : 0? 1 ;4A分子篩投料量為 50 ?120mg/mmol 芳胺；反應(yīng)溶劑用量與芳胺用量的比例為〇. 3?0. 5mL:lmmol。
5. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述重氮化合物包括苯基酰胺重氮、取 代苯基酰胺重氮。
6. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述BINOL磷酸如下式（1)所示：
其中，R為氫、苯基、聯(lián)苯基、萘基、菲基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)三氟甲基苯基、3, 5-二三氟 甲基苯基、三苯基娃基、或3, 5-二氯苯基。
7. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述芳胺為苯胺、對(duì)溴苯胺、對(duì)氯苯胺、 對(duì)氟苯胺、對(duì)甲基苯胺、對(duì)甲氧基苯胺、間溴苯胺、間氯苯胺、間氟苯胺、鄰甲氧基苯胺、或3， 5-二甲基苯胺。
8. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、 乙酸乙酯、或丙酮。
9. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述BINOL磷酸為消旋BINOL磷酸。
10. 式（I)所示的3-取代氧化吲哚衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104402793SQ201410612722
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年11月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月4日
【發(fā)明者】胡文浩, 黃海峰, 車久威, 邢棟 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)