一種十肽微球的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種十肽微球的制備方法，其包括：對原料醋酸曲普瑞林進(jìn)行預(yù)處理；將處理后的醋酸曲普瑞林投入水中溶解作為內(nèi)水相溶液，將乳酸-乙醇酸聚合物加入到二氯甲烷中作為油相溶液；采用復(fù)乳法得到固化好的微球，通過塔層篩分洗滌收集十肽微球半成品后加入甘露醇，將半成品混懸在配制好的羧甲基纖維素鈉溶液與聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯混合液中，對十肽微球進(jìn)行凍干得到凍干產(chǎn)品。通過添加塔層篩分的濕法篩分的方法得到的微球，突釋更小，釋放更為平穩(wěn)，采用了非熔融擠出、非噴霧干燥的制備方法，避免了雜質(zhì)的產(chǎn)生，減少了損耗，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，適應(yīng)于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種十肽微球的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥制劑技術(shù)，尤其是一種十肽微球的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 微球制劑產(chǎn)品中，首次上市的緩釋多肽微球劑是LHRH類似物之一的曲譜瑞 林-PLGA微球，藥物可以緩釋達(dá)一個月?，F(xiàn)在已上市的LHRH緩釋制劑品種還有很多：緩釋 一個月、三個月、六個月的亮丙瑞林微球，不同酸根的注射用雙羥萘酸曲普瑞林微球，活性 成分為化學(xué)小分子的注射用利培酮微球，以及注射用艾塞那肽微球等等。
[0003] 曲普瑞林是GnRH的類似物。在臨床上，曲普瑞林的用途非常廣泛，該藥作為治療 子宮內(nèi)膜異位癥、不孕癥、子宮肌瘤、性早熟和前列腺癌等的藥物。
[0004] 有非常多的方法已經(jīng)被用于制備藥物微球，比如熔融擠出后低溫粉碎，噴霧干燥， 相分離等等。
[0005] 相對于專利CN 1913924B和專利CN 102048699B的是，本發(fā)明并未采用熔融擠出 的方式；相對于CN 101528206B的是，本發(fā)明并未采用噴霧干燥的方法，本發(fā)明采用的是w/ ο/w的方法制備的微球。
[0006] 比較而言，上述的制備方法可能會引起藥物變性及制備過程中損耗過大，而本發(fā) 明采用的方法產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)較為容易，成本較低，通過工藝特殊的處理方式，可以有效將有機(jī) 溶劑殘留降到符合標(biāo)準(zhǔn)，并具備穩(wěn)定可控的釋放模式。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對上述問題中存在的不足之處，本發(fā)明提供一種十肽微球的制備方法，該方法 工藝簡單，適應(yīng)于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] -種十肽微球的制備方法，該方法包括以下步驟：
[0009] 步驟（1)，對原料醋酸曲普瑞林進(jìn)行預(yù)處理，所述預(yù)處理過程是將原料重新洗滌， 干燥，去除雜質(zhì)；
[0010] 步驟（2)，將預(yù)處理后的所述原料醋酸曲普瑞林投入到水中溶解作為內(nèi)水相W溶 液；
[0011] 步驟（3)，將乳酸-乙醇酸聚合物加入到二氯甲烷中作為油相0溶液；
[0012] 步驟（4)，將所述內(nèi)水相W溶液和油相0溶液混合，采用超聲乳化方法，調(diào)節(jié)超聲的 功率使混合液變?yōu)槿榘咨?，得到初乳?br> [0013] 步驟（5)，將所述初乳倒入聚乙烯醇外水相W溶液中攪拌，得到復(fù)乳，所述復(fù)乳攪 拌溫度為8-13°C ;
[0014] 步驟￠)，將攪拌好的所述復(fù)乳轉(zhuǎn)移至蒸發(fā)設(shè)備中蒸發(fā)以使二氯甲烷揮發(fā)；
[0015]步驟（7)，將蒸發(fā)后剩余物質(zhì)通過添加塔層篩分的濕法篩分方式進(jìn)行篩分，收集得 到十肽微球半成品，然后加入去離子水洗滌所述收集到的十肽微球半成品，加入質(zhì)量濃度 為5 %的甘露醇溶液；
[0016] 步驟（8)，將所述十肽微球混懸液、溶解的羧甲基纖維鈉溶液和聚氧乙烯脫水山梨 醇單油酸酯溶液進(jìn)行混合，將上述混合物通過循環(huán)管道進(jìn)入灌裝儲槽，通過灌裝泵進(jìn)行兩 次泵吸灌裝；
[0017] 步驟（9)，將所述灌裝好的混合物進(jìn)行凍干處理，得到十肽微球成品；
[0018] 其中，步驟（4)中，所述超聲乳化方法包括第一階段超聲和第二階段超聲，所述第 一階段超聲的功率為10W，所述第二階段超聲的功率為20-30W。
[0019] 所述使用的乳酸-乙醇酸聚合物分子量在2000-30000,乳酸與乙醇酸摩爾比為 50:50。
[0020] 所述使用的乳酸-乙醇酸聚合物選用線性酸性封端聚合物。
[0021] 在步驟（5)中，所述外水相W溶液體積與原料醋酸曲普瑞林重量比值范圍為 150:25-280:25。
[0022] 在步驟（5)中，所述初乳相和外水相W溶液混合攪拌的轉(zhuǎn)速為2050_3500rpm。
[0023] 在步驟￠)中，將所述攪拌好的復(fù)乳轉(zhuǎn)移到蒸發(fā)設(shè)備中蒸發(fā)5個小時。
[0024] 步驟⑶中，將羧甲基纖維素鈉溶于水中得到羧甲基纖維素鈉溶液，所述羧甲基 纖維素鈉溶液的質(zhì)量濃度為〇. 5% -1. 5%，將聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯溶于水中，所 述聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯與水的質(zhì)量比為0. 05:99. 95。
[0025] 在步驟（9)中，所述灌裝好的十肽微球半成品凍干處理包括：以-30°C預(yù)凍開始， 以35°C保溫8小時結(jié)束，經(jīng)過50小時的凍干。
[0026] 本發(fā)明的有益效果為：
[0027] 1、在混合內(nèi)水相和油相的工藝過程中通過調(diào)節(jié)混合乳化時的工藝參數(shù)，控制整個 過程的工藝參數(shù)和時間，采用了非熔融擠出的制備方法，提高了生產(chǎn)效率，避免了雜質(zhì)及穩(wěn) 定性的問題，采用了非噴霧干燥的方式，避免了損耗過大的問題。
[0028] 2、通過添加塔層篩分的濕法篩分的方法得到的微球突釋更小，藥物釋放更為平 穩(wěn)，解決了產(chǎn)業(yè)化問題。
[0029] 3、通過一種液體循環(huán)灌裝裝置實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品的均勻灌裝，通過流動循環(huán)貯液罐兩次 泵吸的方式實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品灌裝的均勻性。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0030] 圖1為十肽微球的制備方法的流程圖；
[0031] 圖2為含有十肽微球的混合物灌裝流程圖。

【具體實(shí)施方式】
[0032] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明 作進(jìn)一步詳細(xì)說明。但所舉實(shí)例不作為對本發(fā)明的限定。
[0033] 本專利所用具有藥理活性的原料：醋酸曲普瑞林意指曲普瑞林的乙酸存在形式， 英文名為Triptorelin Acetate。本發(fā)明使用的乳酸乙醇酸分子量在2000-30000,乳酸與 乙醇酸摩爾比例為50:50。
[0034] 本發(fā)明所用的其他輔料以藥典為標(biāo)準(zhǔn)。
[0035] 實(shí)施例1
[0036] 考察內(nèi)水相W溶液中醋酸曲普瑞林和水用量比例對溶解性與釋放度均衡性的影 響
[0037] 對原料醋酸曲普瑞林進(jìn)行預(yù)處理；
[0038] 將所述預(yù)處理后的25mg醋酸曲普瑞林原料投入到水中溶解作為內(nèi)水相W溶液，其 中所述水的體積從5ml-600ml范圍內(nèi)選取8個不同值進(jìn)行溶液配制；
[0039] 將I. Ig乳酸-乙醇酸聚合物加入到13. 3ml二氯甲烷中作為油相0溶液，所述乳 酸-乙醇酸聚合物選用酸性封端聚合物；
[0040] 將所述配制的內(nèi)水相W溶液和油相0溶液混合，采用超聲乳化方法，所述超聲乳 化方法包括第一階段超聲和第二階段超聲，第一階段超聲功率為10W，第二階段超聲功率為 20W，調(diào)節(jié)超聲的功率使混合液變?yōu)槿榘咨?，即得初乳?br> [0041] 將混合好的初乳溶液倒入150ml聚乙烯醇外水相溶液W中，外水相溶液W體積 為150ml，將上述初乳溶液和聚乙烯醇溶液的混合溶液在3000rpm轉(zhuǎn)速下進(jìn)行攪拌，即得復(fù) 乳，復(fù)乳溫度為13°C ;
[0042] 將攪拌好的復(fù)乳轉(zhuǎn)移到蒸發(fā)設(shè)備中蒸發(fā)5個小時；
[0043] 將蒸發(fā)后剩余物質(zhì)通過添加塔層篩分的濕法篩分方式進(jìn)行篩分，收集得到十肽微 球半成品，然后加入去離子水洗滌所述收集到的十肽微球半成品，加入質(zhì)量濃度為5 %的甘 露醇溶液18ml ;
[0044] 將0. 05g聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯（吐溫-80)溶于99. 95g的水中，制得聚 氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯混合液。將205mg羧甲基纖維鈉溶于30mL水中得到羧甲基纖 維素鈉溶液，向此溶液中加入上述清洗得到的十肽微球混懸液和5ml上述配制的聚氧乙烯 脫水山梨醇單油酸酯溶液，將此混合物通過循環(huán)管道進(jìn)入流動的灌裝儲槽中，通過灌裝泵 進(jìn)行兩次泵吸灌裝；
[0045] 將灌裝好的十肽微球半成品，以-30°C預(yù)凍開始，以35°C保溫8小時結(jié)束，經(jīng)過50 小時凍干處理，得到十肽微球成品。
[0046]

【權(quán)利要求】
1. 一種十肽微球的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟： 步驟（1)，對原料醋酸曲普瑞林進(jìn)行預(yù)處理； 步驟（2)，將預(yù)處理后的所述原料醋酸曲普瑞林投入到水中溶解作為內(nèi)水相W溶液； 步驟（3)，將乳酸-乙醇酸聚合物加入到二氯甲烷中作為油相0溶液； 步驟（4)，將所述內(nèi)水相W溶液和油相0溶液混合，采用超聲乳化方法，調(diào)節(jié)超聲的功率 使混合液變?yōu)槿榘咨?，得到初乳? 步驟（5)，將所述初乳倒入聚乙烯醇外水相W溶液中攪拌，得到復(fù)乳，所述復(fù)乳攪拌溫 度為 8-13°C ; 步驟￠)，將攪拌好的所述復(fù)乳轉(zhuǎn)移至蒸發(fā)設(shè)備中蒸發(fā)以使二氯甲烷揮發(fā)； 步驟（7)，將蒸發(fā)后剩余物質(zhì)通過添加塔層篩分的濕法篩分方式進(jìn)行篩分，收集得到十 肽微球半成品，然后加入去離子水洗滌所述收集到的十肽微球半成品，加入質(zhì)量濃度為5 % 的甘露醇溶液； 步驟（8)，將所述十肽微球混懸液、溶解的羧甲基纖維鈉溶液和聚氧乙烯脫水山梨醇單 油酸酯溶液進(jìn)行混合，將上述混合物通過循環(huán)管道進(jìn)入灌裝儲槽，通過灌裝泵進(jìn)行兩次泵 吸灌裝； 步驟（9)，將所述灌裝好的混合物進(jìn)行凍干處理，得到十肽微球成品； 其中，步驟（4)中，所述超聲乳化方法包括第一階段超聲和第二階段超聲，所述第一階 段超聲的功率為10W，所述第二階段超聲的功率為20-30W。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種十肽微球的制備方法，其特征在于，步驟⑶中，所述使用 的乳酸-乙醇酸聚合物分子量在2000-30000,乳酸與乙醇酸摩爾比為50:50。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述一種十肽微球的制備方法，其特征在于，所述使用的乳酸-乙醇 酸聚合物選用線性酸性封端聚合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種十肽微球的制備方法，其特征在于，步驟（5)中，所述外水 相W溶液體積與原料醋酸曲普瑞林重量比值范圍為150:25-280:25。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種十肽微球的制備方法，其特征在于，步驟（5)中，所述初乳 相和外水相W溶液混合攪拌的轉(zhuǎn)速為2050-3500rpm。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種十肽微球的制備方法，其特征在于，步驟￠)中，將所述攪 拌好的復(fù)乳轉(zhuǎn)移到蒸發(fā)設(shè)備中蒸發(fā)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種十肽微球的制備方法，其特征在于，步驟（8)中，將羧甲 基纖維素鈉溶于水中得到羧甲基纖維素鈉溶液，所述羧甲基纖維素鈉溶液的質(zhì)量濃度為 0. 5% -1. 5%，所述將聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯混合液中聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸 酯與水的質(zhì)量比為〇. 05:99. 95。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種十肽微球的制備方法，其特征在于，步驟（9)中，所述灌裝 好的十肽微球半成品凍干處理包括：以_30°C預(yù)凍開始，以35°C保溫8小時結(jié)束，經(jīng)過50小 時的凍干。
【文檔編號】A61K47/34GK104399058SQ201410601144
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月30日
【發(fā)明者】周曉慶, 王魁, 羅翰文 申請人:北京天晟泰豐醫(yī)藥科技有限公司