一種炎玻寧吸入粉霧劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種炎玻寧吸入粉霧劑及其制備方法。該炎玻寧吸入粉霧劑，由炎玻寧超微粉與乳糖微粉混合制成；其中所述炎玻寧超微粉與乳糖微粉的質(zhì)量比為1:6-1：2;所述炎玻寧超微粉的平均粒徑為1Um?5ym，其中最大粒徑不超過10ym;所述乳糖微粉的平均粒徑為60ym?80ym，最大粒徑不超過120ym?本發(fā)明提供的該炎玻寧吸入粉霧劑，患者能夠通過吸入裝置自主主動(dòng)吸入，將藥物運(yùn)至肺部起效，減少藥物的全身毒副作用；不需要醫(yī)護(hù)人員的幫助即可自主進(jìn)行，使用方便；而且制備成本低，臨床使用價(jià)格亦較為低廉。
【專利說明】一種炎琥寧吸入粉霧劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種炎琥寧吸入粉霧劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 炎琥寧（14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3, 19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽一水合 物）是植物穿心蓮提取物一穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)酯化、脫水、成鹽精制而成的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥 珀酸半酯鉀鈉鹽，與穿琥寧在體內(nèi)活性代謝物為同一物質(zhì)（穿琥寧為穿心蓮內(nèi)酯半酯單鉀 鹽）。
[0003] 穿心蓮內(nèi)酯非臨床藥理研究表明：（1)本品對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素引起發(fā)熱的家兔有較強(qiáng) 的解熱作用，能促進(jìn)發(fā)熱的消退，作用迅速并維持4小時(shí)以上；（2)本品能對(duì)抗二甲苯或組 織胺所引起毛細(xì)血管壁通透性增高；（3)本品能縮短戊巴比妥鈉引起的小白鼠睡眠潛伏 期，延長(zhǎng)其睡眠時(shí)間，還能加強(qiáng)閾下量的戊巴比妥鈉作用，引起小白鼠睡眠，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提 示本品有明顯的鎮(zhèn)靜作用；(4)本品能明顯地促進(jìn)大白鼠腎上腺皮質(zhì)功能，增加機(jī)體對(duì)病 原體感染的應(yīng)急能力；（5)臨床病原學(xué)診斷實(shí)驗(yàn)和組織培養(yǎng)滅活實(shí)驗(yàn)顯示本品體外對(duì)流感 病毒甲I型、甲III型、肺炎腺病毒（Adv) III型、IV型，腸合胞病毒及呼吸道合胞病毒（Rsv)均 有一定滅活作用。
[0004] 目前臨床中使用的炎琥寧為注射劑，將其做成干粉劑型直接使用吸收性比較差。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種炎琥寧吸入粉霧劑，具有良好的吸收性和穩(wěn)定性，而 且以微粉形式主動(dòng)吸入，直接將藥物運(yùn)至肺部起效，減少藥物的全身毒副作用，使用方便， 價(jià)格亦較為低廉。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種炎琥寧吸入粉霧劑的制備方法。
[0007] 在本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種炎琥寧吸入粉霧劑，由炎琥寧超微粉與乳糖 微粉混合制成；其中所述炎琥寧超微粉與乳糖微粉的質(zhì)量比為1 :6_1 :2 ;
[0008] 所述炎琥寧超微粉的平均粒徑為1 μ m?5 μ m，其中最大粒徑不超過10 μ m ;所述 乳糖微粉的平均粒徑為60 μ m?80 μ m，最大粒徑不超過120 μ m。
[0009] 因?yàn)檠诅鷮幍母煞蹌┬臀招员容^差，所以以往臨床上都是做成炎琥寧注射劑使 用，但是，本發(fā)明通過大量的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將炎琥寧干粉與乳糖微粉以特定比例混合之后，能 夠提高炎琥寧干粉的吸收率。所以，最終得到將炎琥寧干粉與乳糖微粉以1 :6_1 :2的質(zhì)量 比混合能夠提高炎琥寧干粉的吸收率。而且以該配比制成的炎琥寧干粉劑能夠有效避免炎 琥寧的用量過大的問題。
[0010] 但是，因?yàn)檠诅鷮幐煞酆腿樘俏⒎鄣亩逊e密度的差別比較大，當(dāng)將二者混合時(shí)，容 易造成較重的一方下沉，較輕的一方上浮，這樣，即使二者混合之后，在使用時(shí)也會(huì)因?yàn)槌?裝容器中上下藥物成分的配比發(fā)生了變化而影響用藥安全。所以，本發(fā)明人又通過大量的 正交實(shí)驗(yàn)調(diào)整炎琥寧干粉和乳糖微粉的粒徑，將炎琥寧干粉制成炎琥寧超微粉，使其平均 粒徑為1 μ m?5 μ m，最大粒徑不超過10 μ m ;調(diào)整乳糖微粉的平均粒徑為60 μ m?80 μ m， 最大粒徑不超過120 μ m，以這樣的粒徑將二者以上述比例混合，能夠極大減小二者之間的 堆積密度差，混合的更加均勻，最終制成的炎琥寧吸入粉霧劑的穩(wěn)定性好，用藥安全性高。 [0011] 本發(fā)明提供的炎琥寧吸入粉霧劑，患者能夠通過吸入裝置自主主動(dòng)吸入，將藥物 運(yùn)至肺部起效，減少藥物的全身毒副作用；不需要醫(yī)護(hù)人員的幫助即可自主進(jìn)行，使用方 便；而且制備成本低，臨床使用價(jià)格亦較為低廉。
[0012] 同時(shí)，通過本發(fā)明提供的炎琥寧吸入粉霧劑直接對(duì)肺部吸入給藥，還具有以下優(yōu) 占·
[0013] ①無胃腸道降解作用；
[0014] ②無肝臟首過效應(yīng)；
[0015] ③藥物吸收迅速，給藥后起效快；
[0016] ④大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其它方法的應(yīng)用來提高；
[0017] ⑤小分子藥物尤其適用于呼吸道直接吸入或噴入給藥；
[0018] ⑥藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到全身治療的目的；
[0019] ⑦可用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物；
[0020] ⑧患者順應(yīng)性好，特別適用于原需進(jìn)行長(zhǎng)期注射治療的病人；
[0021] ⑨起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低，毒副作用小。
[0022] 進(jìn)一步地，所述炎琥寧超微粉與乳糖微粉的質(zhì)量比為1 :4_2 :5。
[0023] 進(jìn)一步地，20mg的所述炎琥寧超微粉與180_240mg的所述乳糖微粉混合。
[0024] 進(jìn)一步地，40mg的所述炎琥寧超微粉與160_220mg的所述乳糖微粉混合。
[0025] 進(jìn)一步地，80mg的所述炎琥寧超微粉與120_180mg的所述乳糖微粉混合。
[0026] 進(jìn)一步地，120mg的所述炎琥寧超微粉與140_200mg的所述乳糖微粉混合。
[0027] 進(jìn)一步地，所述炎琥寧超微粉的平均粒徑為2 μ m?4 μ m，所述乳糖微粉的平均粒 徑為65 μ m?75 μ m。優(yōu)選地，所述炎琥寧超微粉的平均粒徑為3 μ m，所述乳糖微粉的平均 粒徑為70 μ m。
[0028] 本發(fā)明還提供了炎琥寧吸入粉霧劑的制備方法，包括以下步驟：
[0029] 步驟一：將炎琥寧研細(xì)，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，得到平均粒經(jīng)為lym? 5 μ m的超微粉：
[0030] 步驟二：將乳糖用高速研磨粉碎機(jī)粉碎，得到平均粒徑為60 μ m?80 μ m微粉；
[0031] 步驟三：將研磨后的炎琥寧超微粉與乳糖微粉以質(zhì)量比為1 :6-1 :2的比例混勻 后，用膠囊分裝。
[0032] 通過該方法制成的炎琥寧吸入粉霧劑能夠有效提高粉碎后的炎琥寧和乳糖粒徑 的均勻性，提高二者混合的均勻程度。
[0033] 進(jìn)一步地，步驟一中，得到的所述炎琥寧的超微粉的平均粒徑為2 μ m?4 μ m ;
[0034] 步驟二中，得到的所述乳糖微粉的平均粒徑為65 μ m?75 μ m ;
[0035] 步驟三中，將研磨后的所述炎琥寧超微粉與乳糖微粉以質(zhì)量比為1 :4-2 :5的比例 混勻后，用1-3號(hào)膠囊進(jìn)行分裝。
[0036] 使用方法：使用本發(fā)明所提供的炎琥寧吸入粉霧劑時(shí)，將分裝好的膠囊裝入膠囊 型粉霧劑吸入裝置內(nèi)，患者使用膠囊型粉霧劑吸入裝置上設(shè)置的吸嘴直接吸入粉霧劑，粉 霧劑能夠被直接吸入肺部起效。

【具體實(shí)施方式】
[0037] 下面通過具體的實(shí)施例子對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
[0038] -種炎琥寧吸入粉霧劑，由炎琥寧超微粉與乳糖微粉混合制成；其中所述炎琥寧 超微粉與乳糖微粉的質(zhì)量比為1 :6_1 :2 ;優(yōu)選地，炎琥寧超微粉與乳糖微粉的質(zhì)量比為1 : 4-2 :5。
[0039] 根據(jù)炎琥寧的安全用量，優(yōu)選地，20mg的炎琥寧超微粉與180_240mg的乳糖微 粉混合。40mg的炎琥寧超微粉與160-220mg的乳糖微粉混合。80mg的炎琥寧超微粉與 120-180mg的所述乳糖微粉混合。120mg的所述炎琥寧超微粉與140-200mg的所述乳糖微 粉混合。更優(yōu)選地，20mg的炎琥寧超微粉與190-220mg的乳糖微粉混合。40mg的炎琥寧超 微粉與170-210mg的乳糖微粉混合。80mg的炎琥寧超微粉與130-160mg的所述乳糖微粉混 合。120mg的所述炎琥寧超微粉與150-180mg的所述乳糖微粉混合。
[0040] 所述炎琥寧超微粉的平均粒徑為1 μ m?5 μ m，其中最大粒徑不超過10 μ m ;所述 乳糖微粉的平均粒徑為60 μ m?80 μ m，最大粒徑不超過120 μ m。
[0041] 優(yōu)選地，炎琥寧超微粉的平均粒徑為2μπι?4μπι，乳糖微粉的平均粒徑為 65 μ m?75 μ m。更優(yōu)選地，炎琥寧超微粉的平均粒徑為3 μ m，乳糖微粉的平均粒徑為 70 μ m〇
[0042] 因?yàn)檠诅鷮幍母煞蹌┬臀招员容^差，所以以往臨床上都是做成炎琥寧注射劑使 用，但是，本發(fā)明通過大量的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將炎琥寧干粉與乳糖微粉以特定比例混合之后，能 夠提高炎琥寧干粉的吸收率。所以，最終得到將炎琥寧干粉與乳糖微粉以1 :6-1 :2的質(zhì)量 比混合能夠提高炎琥寧干粉的吸收率。而且以該配比制成的炎琥寧干粉劑能夠有效避免炎 琥寧的用量過大的問題。
[0043] 但是，因?yàn)檠诅鷮幐煞酆腿樘俏⒎鄣亩逊e密度的差別比較大，當(dāng)將二者混合時(shí)，容 易造成較重的一方下沉，較輕的一方上浮，這樣，即使二者混合之后，在使用時(shí)也會(huì)因?yàn)槌?裝容器中上下藥物成分的配比發(fā)生了變化而影響用藥安全。所以，本發(fā)明人又通過大量的 正交實(shí)驗(yàn)調(diào)整炎琥寧干粉和乳糖微粉的粒徑，將炎琥寧干粉制成炎琥寧超微粉，使其平均 粒徑為1 μ m?5 μ m，最大粒徑不超過10 μ m ;調(diào)整乳糖微粉的平均粒徑為60 μ m?80 μ m， 最大粒徑不超過120 μ m，以這樣的粒徑將二者以上述比例混合，能夠極大減小二者之間的 堆積密度差，混合的更加均勻，最終制成的炎琥寧吸入粉霧劑的穩(wěn)定性好，用藥安全性高。
[0044] 本發(fā)明提供的炎琥寧吸入粉霧劑能夠由患者自主掌握主動(dòng)吸入，將藥物運(yùn)至肺部 起效，減少藥物的全身毒副作用，不需要醫(yī)護(hù)人員的幫助即可自主進(jìn)行，使用方便。而且制 備成本低，臨床使用價(jià)格亦較為低廉。
[0045] 同時(shí)，通過本發(fā)明提供的炎琥寧吸入粉霧劑直接對(duì)肺部吸入給藥，還具有以下優(yōu) 占·
[0046] ①無胃腸道降解作用；
[0047] ②無肝臟首過效應(yīng)；
[0048] ③藥物吸收迅速，給藥后起效快；
[0049] ④大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其它方法的應(yīng)用來提高；
[0050] ⑤小分子藥物尤其適用于呼吸道直接吸入或噴入給藥；
[0051] ⑥藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到全身治療的目的；
[0052] ⑦可用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物；
[0053] ⑧患者順應(yīng)性好，特別適用于原需進(jìn)行長(zhǎng)期注射治療的病人；
[0054] ⑨起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低，毒副作用小。
[0055] 本發(fā)明還提供了炎琥寧吸入粉霧劑的制備方法，包括以下步驟：
[0056] 步驟一：將炎琥寧研細(xì)，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，得到平均粒經(jīng)為lym? 5 μ m的超微粉：優(yōu)選地，超微粉碎得到的所述炎琥寧的超微粉的平均粒徑為2 μ m?4 μ m ;
[0057] 步驟二：將乳糖用高速研磨粉碎機(jī)粉碎，得到平均粒徑為60 μ m?80 μ m微粉；為 了提高粒徑的均勻性，優(yōu)選地，高速研磨粉碎得到的所述乳糖微粉的平均粒徑為65 μ m? 75 μ m ；
[0058] 步驟三：將研磨后的炎琥寧超微粉與乳糖微粉以質(zhì)量比為1 :6-1 :2的比例混勻 后，用膠囊分裝。為了提高配比的有效性，優(yōu)選地，將研磨后的所述炎琥寧超微粉與乳糖微 粉以質(zhì)量比為1 :4_2 :5的比例混勻后，用1-3號(hào)膠囊進(jìn)行分裝。
[0059] 通過該方法制成的炎琥寧吸入粉霧劑能夠有效提高粉碎后的炎琥寧和乳糖粒徑 的均勻性，提高二者混合的均勻程度。
[0060] 實(shí)施例1 :
[0061] 將炎琥寧（脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽）研細(xì)，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉 碎，得到粒經(jīng)為lym?5μπι的超微干粉：將乳糖（α-乳糖一水合物）用高速研磨粉碎機(jī) 粉碎，得到粒徑為60 μ m?80 μ m微粉；稱取20g炎琥寧超微粉與180g乳糖微粉混勻，填充 3號(hào)膠囊，每粒填充200mg，制成1000粒膠囊，即得。
[0062] 實(shí)施例2 :
[0063] 將炎琥寧（脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽）研細(xì)，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉 碎，得到粒經(jīng)為lym?5μπι的超微粉：將乳糖（α-乳糖一水合物）用高速研磨粉碎機(jī)粉 碎，得到粒徑為60 μ m?80 μ m微粉；稱取20g炎琥寧超微粉與240g乳糖微粉，混勻，填充 2號(hào)膠囊，每粒填充260mg，制成1000粒膠囊，即得。
[0064] 實(shí)施例3 :
[0065] 將炎琥寧（脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽）研細(xì)，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉 碎，得到粒經(jīng)為1 μ m?5 μ m的超微粉：將乳糖（α -乳糖一水合物）用高速研磨粉碎機(jī)粉 碎，得到粒徑為60 μ m?80 μ m微粉；稱取40g炎琥寧微粉與160g乳糖微粉，混勻，填充3 號(hào)膠囊，每粒填充200mg，制成1000粒膠囊，即得。
[0066] 實(shí)施例4 :
[0067] 將炎琥寧（脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽）研細(xì)，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉 碎，得到粒經(jīng)為1 μ m?5 μ m的超微干粉：將乳糖（α -乳糖一水合物）用高速研磨粉碎機(jī)， 高速研磨粉碎，得到粒徑為60 μ m?80 μ m微粉；稱取40g炎琥寧微粉與220g乳糖微粉，混 勻，填充2號(hào)膠囊，每粒填充260mg，制成1000粒膠囊，即得。
[0068] 實(shí)施例5 :
[0069] 將炎琥寧（脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽）研細(xì)，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉 碎，得到粒經(jīng)為1 μ m?5 μ m的超微干粉：將乳糖（α -乳糖一水合物）用高速研磨粉碎機(jī)， 高速研磨粉碎，得到粒徑為60 μ m?80 μ m微粉；稱取80g炎琥寧微粉與120g乳糖微粉，混 勻，填充3號(hào)膠囊，每粒填充200mg，制成1000粒膠囊，即得。
[0070] 實(shí)施例6 :
[0071] 將炎琥寧（脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽）研細(xì)，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉 碎，得到粒經(jīng)為1 μ m?5 μ m的超微干粉：將乳糖（α -乳糖一水合物）用高速研磨粉碎機(jī)， 高速研磨粉碎，得到粒徑為60 μ m?80 μ m微粉；稱取80g炎琥寧微粉與180g乳糖微粉，混 勻，填充2號(hào)膠囊，每粒填充260mg，制成1000粒膠囊，即得。
[0072] 實(shí)施例7 :
[0073] 將炎琥寧（脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽）研細(xì)，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉 碎，得到粒經(jīng)為1 μ m?5 μ m的超微干粉：將乳糖（α -乳糖一水合物）用高速研磨粉碎機(jī)， 高速研磨粉碎，得到粒徑為60 μ m?80 μ m微粉；稱取120g炎琥寧微粉與140g乳糖微粉， 混勻，填充2號(hào)膠囊，每粒填充260mg，制成1000粒膠囊，即得。
[0074] 實(shí)施例8 :
[0075] 將炎琥寧（脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽）研細(xì)，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉 碎，得到粒經(jīng)為1 μ m?5 μ m的超微干粉：將乳糖（α -乳糖一水合物）用高速研磨粉碎機(jī)， 高速研磨粉碎，得到粒徑為60 μ m?80 μ m微粉；稱取120g炎琥寧微粉與200g乳糖微粉， 混勻，填充1號(hào)膠囊，每粒填充320mg，制成1000粒膠囊，即得。
[0076] 實(shí)驗(yàn)例1 :炎琥寧吸入粉霧劑對(duì)上呼吸道感染的臨床觀察
[0077] 將203例臨床確診上呼吸道感染的患者隨機(jī)分為治療組103例、對(duì)照組100例，將 并每組分為10個(gè)小組，每個(gè)小組10人，治療組其中⑩號(hào)小組13人，分別服用炎琥寧吸入粉 霧劑和市售注射用炎琥寧，連續(xù)服用5天，期間停止其他治療，具體效果統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)如下表：
[0078] 表 1
[0079]

【權(quán)利要求】
1. 一種炎琥寧吸入粉霧劑，其特征在于，由炎琥寧超微粉與乳糖微粉混合制成；其中 所述炎琥寧超微粉與乳糖微粉的質(zhì)量比為1 :6-1 :2 ; 所述炎琥寧超微粉的平均粒徑為1 μ m?5 μ m，其中最大粒徑不超過10 μ m ;所述乳糖 微粉的平均粒徑為60 μ m?80 μ m，最大粒徑不超過120 μ m。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種炎琥寧吸入粉霧劑，其特征在于，所述炎琥寧超微粉與 乳糖微粉的質(zhì)量比為1 :4_2 :5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種炎琥寧吸入粉霧劑，其特征在于，20mg的所述炎琥寧超 微粉與180-240mg的所述乳糖微粉混合。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種炎琥寧吸入粉霧劑，其特征在于，40mg的所述炎琥寧超 微粉與160-220mg的所述乳糖微粉混合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種炎琥寧吸入粉霧劑，其特征在于，80mg的所述炎琥寧超 微粉與120-180mg的所述乳糖微粉混合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種炎琥寧吸入粉霧劑，其特征在于，120mg的所述炎琥寧超 微粉與140-200mg的所述乳糖微粉混合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種炎琥寧吸入粉霧劑，其特征在于，所述炎琥寧超微粉的 平均粒徑為2 μ m?4 μ m，所述乳糖微粉的平均粒徑為65 μ m?75 μ m。
8. 制備權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的炎琥寧吸入粉霧劑的方法，其特征在于，包括以下 步驟： 步驟一：將炎琥寧研細(xì)，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，得到平均粒經(jīng)為1 μ m?5 μ m的 超微粉： 步驟二：將乳糖用高速研磨粉碎機(jī)粉碎，得到平均粒徑為60 μ m?80 μ m微粉； 步驟三：將研磨后的炎琥寧超微粉與乳糖微粉以質(zhì)量比為1 :6-1 :2的比例混勻后，用 膠囊分裝。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備炎琥寧吸入粉霧劑的方法，其特征在于，步驟一中，得到 的所述炎琥寧的超微粉的平均粒徑為2 μ m?4 μ m ; 步驟二中，得到的所述乳糖微粉的平均粒徑為65 μ m?75 μ m ; 步驟三中，將研磨后的所述炎琥寧超微粉與乳糖微粉以質(zhì)量比為1 :4-2 :5的比例混勻 后，用1-3號(hào)膠囊進(jìn)行分裝。
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK104208047SQ201410481718
【公開日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2014年9月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月19日
【發(fā)明者】陳長(zhǎng)潭, 孫立新, 李仁祥 申請(qǐng)人:陳長(zhǎng)潭