奧硝唑注射液及其制備方法
【專利摘要】一種奧硝唑注射液，其中奧硝唑1g，丙二醇1～1.5g，乙醇2～2.5g。所述的奧硝唑注射液的制備方法為：(1)將奧硝唑和乙醇、丙二醇混合均勻；(2)將混合均勻后的物料進(jìn)行至少兩次加熱冷卻循環(huán)；其中，所述加熱冷卻循環(huán)包括：先從10-30℃的溫度加熱至40-60℃的溫度，然后從40-60℃的溫度冷卻至10-30℃的溫度；(3)過濾，灌封，規(guī)格為2ml～5ml。
【專利說明】奧硝唑注射液及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及一種奧硝唑注射液。

【背景技術(shù)】
[0002] 奧硝唑，即1-(3-氯-2-羥丙基）-2_甲基-5-硝基咪唑，是第三代硝基咪唑類藥 物。奧硝唑注射液是治療厭氧菌感染的首選藥物，對部分需氧菌也有一定抑制作用。與其 他硝基咪唑類藥物不同的是，奧硝唑不抑制乙醛脫氫酶，不會(huì)引起雙硫侖反應(yīng)。
[0003] CN201310028025. 8報(bào)道奧硝唑難溶于水，其溶解度在酸性條件下增加，根據(jù)現(xiàn)有 上市產(chǎn)品的規(guī)格l〇ml :0. 5g，需要將pH調(diào)至1. 8?2. 3方可溶解該規(guī)格的奧硝唑，而該pH 值酸性太強(qiáng)，導(dǎo)致臨床患者使用中血管刺激性較強(qiáng)，病人耐受性差。為此需加入丙二醇作為 助溶劑，而且丙二醇的加入量需達(dá)到注射液體積的60%?70%方可以保證溶液的澄清度。
[0004] CN201310000708. 2也報(bào)道了一種奧硝唑注射液，其中加入無水乙醇的體積百分比 為 60 ?100%。
[0005] 除了溶解性問題，奧硝唑在滅菌過程中易發(fā)生降解，產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)。為此，專利 CN102552127提供了一種奧硝唑注射液，其中奧硝唑lg，丙二醇0?2ml，乙醇加至6? 20ml。解決了奧硝唑的穩(wěn)定性問題。
[0006] 上述現(xiàn)有技術(shù)雖然同時(shí)解決了降解和溶解性的問題，但有機(jī)溶劑的用量最高達(dá) 20ml，這難免存在安全性隱患。研究發(fā)現(xiàn)，如果降低有機(jī)溶劑的量，上述奧硝唑注射液在較 低的溫度條件下（_18°C至4°C)下的運(yùn)輸穩(wěn)定性較差，容易出現(xiàn)可見不溶性微粒超標(biāo)的缺 陷，甚至析出結(jié)晶。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了克服奧硝唑注射液在較低的溫度條件下（-18°C至4°C )下的運(yùn)輸穩(wěn)定性較 差，容易出現(xiàn)不溶性微粒超標(biāo)的缺陷，經(jīng)過大量試驗(yàn)， 申請人:發(fā)現(xiàn)，采用一種新的制備方法， 可以將有機(jī)溶劑的量進(jìn)一步降低，不僅沒有影響到澄清度，而且澄清度還有所改善。
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種奧硝唑注射液，其中奧硝唑lg，丙二醇1?1. 5g，乙醇 2?2. 5g。優(yōu)選奧硝唑lg，丙二醇1. 5g，乙醇2. 5g，更優(yōu)選奧硝唑lg，丙二醇lg，乙醇2g。 所述的乙醇是體積百分含量為95?100%的乙醇，如95%、96%、97%、98%、99%的乙醇、 無水乙醇等，優(yōu)選為無水乙醇。所述的奧硝唑注射液的制備方法為：
[0009] (1)將奧硝唑和乙醇、丙二醇混合均勻；（2)將混合均勻后的物料進(jìn)行至少兩次加 熱冷卻循環(huán)；其中，所述加熱冷卻循環(huán)包括：先從l〇_3〇°C的溫度加熱至40-60°C的溫度，然 后從40-60°C的溫度冷卻至10_30°C的溫度；（3)過濾，灌封，規(guī)格為2ml?5ml。
[0010] 其中，將步驟（1)中混合均勻后的物料進(jìn)行至少兩次加熱冷卻循環(huán)；可以將步驟 (1)中混合均勻后的物料進(jìn)行兩次、三次或四次加熱冷卻循環(huán)；優(yōu)選將步驟（1)中混合均勻 后的物料進(jìn)行兩次加熱冷卻循環(huán)。其中，每次加熱冷卻循環(huán)中所用的溫度和變溫速率可以 相同或不同。
[0011] 其中，優(yōu)選地，所述加熱冷卻循環(huán)中，從10_30°C的溫度加熱至45-55°C的溫度。
[0012] 其中，優(yōu)選地，所述加熱冷卻循環(huán)中，從10_30°C的溫度加熱至40-60°C的溫度的 過程中，可以立即降溫，也可以在加熱至40-60°C后在40-60°C下保持1-30分鐘，優(yōu)選地，所 述加熱冷卻循環(huán)中，在40-60°C的溫度下保持5-15分鐘。
[0013] 其中，優(yōu)選地，一次加熱冷卻循環(huán)中，從10_30°C的溫度加熱至40-60°C的溫度的 過程所經(jīng)歷的時(shí)間為10-20分鐘。
[0014] 其中，優(yōu)選地，一次加熱冷卻循環(huán)中，從40-60°C的溫度冷卻至10_30°C的溫度的 過程所經(jīng)歷的時(shí)間為10-20分鐘。
[0015] 本發(fā)明所制備的奧硝唑注射液采用更少的有機(jī)溶劑，具有更好的澄清度。

【具體實(shí)施方式】

【具體實(shí)施方式】 [0016] 僅為進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明，不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明的任何限 制。
[0017] 對比例1
[0018] 處方：
[0019] 奧硝唑 10g
[0020] 丙二醇 15g
[0021] 無水乙醇 25g
[0022] 制備方法：
[0023] (1)將奧硝唑與丙二醇和乙醇混合均勻，混合均勻后的物料的溫度為20°C ;
[0024] (2)將混勻后的物料用孔徑0. 22 μ m的濾膜過濾除菌，灌封，規(guī)格5ml，即制備得到 本對比例的奧硝唑注射液。
[0025] 對比例2
[0026] 處方：
[0027] 奧硝唑 10g
[0028] 丙二醇 15g
[0029] 無水乙醇 25g
[0030] 制備方法：
[0031] (1)將奧硝唑與丙二醇和乙醇混合均勻，混合均勻后的物料的溫度為20°C ;
[0032] (2)將混合均勻后的物料加熱至60°C，在60°C下維持5分鐘，然后降溫至20°C，完 成一次加熱冷卻循環(huán)。
[0033] (3)將進(jìn)行了一次加熱冷卻循環(huán)后的物料用孔徑0. 22 μ m的濾膜過濾除菌，灌封， 規(guī)格5ml，即制備得到本對比例的奧硝唑注射液。
[0034] 對比例3
[0035] 處方：
[0036] 奧硝唑 10g
[0037] 丙二醇 15g
[0038] 無水乙醇 25g
[0039] 制備方法：
[0040] (1)將奧硝唑與丙二醇和無水乙醇混合均勻，混合均勻后的物料的溫度為20°C ;
[0041] (2)將混合均勻后的物料經(jīng)15分鐘加熱至35°C，在35°C下維持20分鐘，然后經(jīng) 15分鐘降溫至20°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)；將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)15 分鐘加熱至35°C，在35°C下維持20分鐘，然后經(jīng)15分鐘降溫至20°C，完成第二次加熱冷卻 循環(huán)。
[0042] (3)將進(jìn)行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料用孔徑0. 22 μ m的濾膜過濾，灌封，規(guī)格 5ml，即制備得到本對比例的奧硝唑注射液。
[0043] 實(shí)施例1
[0044] 奧硝唑 10g
[0045] 丙二醇 15g
[0046] 無水乙醇 25g
[0047] 制備方法：
[0048] (1)將奧硝唑與丙二醇和無水乙醇混合均勻，混合均勻后的物料的溫度為20°C ;
[0049] (2)將混合均勻后的物料經(jīng)15分鐘加熱至50°C，在50°C下維持5分鐘，然后經(jīng)15 分鐘降溫至20°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)15分 鐘加熱至50°C，在50°C下維持5分鐘，然后經(jīng)15分鐘降溫至20°C，完成第二次加熱冷卻循 環(huán)。
[0050] (3)將進(jìn)行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料用孔徑0. 22 μ m的濾膜過濾，灌封，規(guī)格 5ml，即制備得到本對比例的奧硝唑注射液。
[0051] 實(shí)施例2
[0052] 處方：
[0053] 奧硝唑 10g
[0054] 丙二醇 15g
[0055] 無水乙醇 25g
[0056] 制備方法：
[0057] (1)將奧硝唑與丙二醇和無水乙醇混合均勻，混合均勻后的物料的溫度為20°C ;
[0058] (2)將混合均勻后的物料經(jīng)20分鐘加熱至40°C，在40°C下維持10分鐘，然后經(jīng) 20分鐘降溫至25°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)20 分鐘加熱至40°C，在40°C下維10分鐘，然后經(jīng)20分鐘降溫至18°C，完成第二次加熱冷卻循 環(huán)。
[0059] (3)將進(jìn)行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料用孔徑0. 22 μ m的濾膜過濾，灌封，規(guī)格 5ml，即制備得到本對比例的奧硝唑注射液。
[0060] 實(shí)施例3
[0061] 處方：
[0062] 奧硝唑 10g
[0063] 丙二醇 12. 5g
[0064] 無水乙醇 25g
[0065] 制備方法：
[0066] (1)將奧硝唑與丙二醇和無水乙醇混合均勻，混合均勻后的物料的溫度為20°C ;
[0067] (2)將混合均勻后的物料經(jīng)20分鐘加熱至45°C，在45°C下維持10分鐘，然后經(jīng) 20分鐘降溫至23°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)20 分鐘加熱至45°C，在45°C下維持10分鐘，然后經(jīng)20分鐘降溫至19°C，完成第二次加熱冷卻 循環(huán)。
[0068] (3)將進(jìn)行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料用孔徑0. 22 μ m的濾膜過濾，灌封，規(guī)格 5ml，即制備得到本對比例的奧硝唑注射液。
[0069] 實(shí)施例4
[0070] 處方：
[0071] 奧硝唑 10g
[0072] 丙二醇 12. 5g
[0073] 95 % 乙醇 25g
[0074] 制備方法：
[0075] (1)將奧硝唑與丙二醇和95%乙醇混合均勻，混合均勻后的物料的溫度為20°C ;
[0076] (2)將混合均勻后的物料經(jīng)20分鐘加熱至50°C，在50°C下維持10分鐘，然后經(jīng) 20分鐘降溫至21°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)20 分鐘加熱至50°C，在50°C下維持10分鐘，然后經(jīng)20分鐘降溫至18°C，完成第二次加熱冷卻 循環(huán)。
[0077] (3)將進(jìn)行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料用孔徑0. 22 μ m的濾膜過濾，灌封，規(guī)格 5ml，即制備得到本對比例的奧硝唑注射液。
[0078] 實(shí)施例5
[0079] 處方：
[0080] 奧硝唑 10g
[0081] 丙二醇 10g
[0082] 無水乙醇 15g
[0083] 制備方法：
[0084] (1)將奧硝唑與丙二醇和無水乙醇混合均勻，混合均勻后的物料的溫度為20°C ;
[0085] (2)將混合均勻后的物料經(jīng)10分鐘加熱至55°C，在55°C下維持5分鐘，然后經(jīng)10 分鐘降溫至ire，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)10分 鐘加熱至55°c，在55°C下維持5分鐘，然后經(jīng)10分鐘降溫至28°C，完成第二次加熱冷卻循 環(huán)。
[0086] (3)將進(jìn)行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料用孔徑0. 22 μ m的濾膜過濾，灌封，規(guī)格 2ml，即制備得到本對比例的奧硝唑注射液。
[0087] 實(shí)施例6
[0088] 處方：
[0089] 奧硝唑 10g
[0090] 丙二醇 10g
[0091] 95 % 乙醇 15g
[0092] 制備方法：
[0093] (1)將奧硝唑與丙二醇和95%乙醇混合均勻，混合均勻后的物料的溫度為20°C ;
[0094] (2)將混合均勻后的物料經(jīng)15分鐘加熱至60°C，在60°C下維持6分鐘，然后經(jīng)15 分鐘降溫至20°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)；將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)15分 鐘加熱至60°C，在60°C下維持6分鐘，然后經(jīng)15分鐘降溫至20°C，完成第二次加熱冷卻循 環(huán)；
[0095] (3)將進(jìn)行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料用孔徑0. 22 μ m的濾膜過濾，灌封，規(guī)格 2ml，即制備得到本對比例的奧硝唑注射液。
[0096] 實(shí)施例7
[0097] 將實(shí)施例3所得奧硝唑注射液高溫滅菌（122°C，12分鐘），即得。
[0098] 實(shí)施例8
[0099] 將實(shí)施例5所得奧硝唑注射液高溫滅菌（122°C，12分鐘），即得。
[0100] 測試?yán)?
[0101] 按照文獻(xiàn)（《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄）中的規(guī)定的方法，對實(shí)施 例1-8和對比例1-3的奧硝唑注射液的顏色、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌和滲透壓進(jìn)行檢 測，檢測結(jié)果均符合《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄的規(guī)定。
[0102] 按照文獻(xiàn)（《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄）中的規(guī)定的方法，對實(shí) 施例1-8和對比例1-3的奧硝唑注射液室溫（20°C )穩(wěn)定性、低溫（4°C )穩(wěn)定性和冰溫 (_18°C )穩(wěn)定性進(jìn)行測定。具體方法包括：將實(shí)施例1-8和對比例1-3的奧硝唑注射液，分 別于20°C、4°C和_18°C下儲(chǔ)藏3天，然后進(jìn)行不溶性微粒檢查法（參照《中華人民共和國藥 典》2010年版二部附錄附錄IX R進(jìn)行）的檢查，結(jié)果如表1所示。
[0103] 表 1
[0104]

【權(quán)利要求】
1. 一種奧硝唑注射液，其特征在于，奧硝唑lg，丙二醇1?1. 5g，乙醇2?2. 5g，所述 的奧硝唑注射液采用下述方法制備： (1) 將奧硝唑和乙醇、丙二醇混合均勻； (2) 將混合均勻后的物料進(jìn)行至少兩次加熱冷卻循環(huán)，其中，所述加熱冷卻循環(huán)包括： 先從10-30°C的溫度加熱至40-60°C的溫度，然后從40-60°C的溫度冷卻至10_30°C的溫 度； (3) 過濾，灌封，規(guī)格為2ml?5ml。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑注射液，其特征在于，奧硝唑lg，丙二醇1. 5g，乙醇 2. 5g，所述的奧硝唑注射液采用下述方法制備： (1) 將奧硝唑和乙醇、丙二醇混合均勻； (2) 將混合均勻后的物料進(jìn)行至少兩次加熱冷卻循環(huán)，其中，所述加熱冷卻循環(huán)包括： 先從10-30°C的溫度加熱至40-60°C的溫度，然后從40-60°C的溫度冷卻至10_30°C的溫 度； (3) 過濾，灌封，規(guī)格為5ml。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑注射液，其特征在于，奧硝唑lg，丙二醇1. 25g，乙醇 2. 5g，所述的奧硝唑注射液采用下述方法制備： (1) 將奧硝唑和乙醇、丙二醇混合均勻； (2) 將混合均勻后的物料進(jìn)行至少兩次加熱冷卻循環(huán)，其中，所述加熱冷卻循環(huán)包括： 先從10-30°C的溫度加熱至40-60°C的溫度，然后從40-60°C的溫度冷卻至10_30°C的溫 度； (3) 過濾，灌封，規(guī)格為5ml。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑注射液，其特征在于，奧硝唑lg，丙二醇lg，乙醇 1. 5g，所述的奧硝唑注射液采用下述方法制備： (1) 將奧硝唑和乙醇、丙二醇混合均勻； (2) 將混合均勻后的物料進(jìn)行至少兩次加熱冷卻循環(huán)，其中，所述加熱冷卻循環(huán)包括： 先從10-30°C的溫度加熱至40-60°C的溫度，然后從40-60°C的溫度冷卻至10_30°C的溫 度； (3) 過濾，灌封，規(guī)格為2ml。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的奧硝唑注射液，其特征在于，所述的乙醇為體積百分含量 為95?100%的乙醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的奧硝唑注射液，其特征在于，所述的乙醇為無水乙醇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的奧硝唑注射液，其特征在于，所述加熱冷卻循環(huán)中，從 10-30°C的溫度加熱至45-55°C的溫度。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的奧硝唑注射液，其特征在于，所述加熱冷卻循環(huán)中，在 40-60°C的溫度下保持5-20分鐘。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的奧硝唑注射液，其特征在于，一次加熱冷卻循環(huán)中，從 10-30°C的溫度加熱至40-60°C的溫度的過程所經(jīng)歷的時(shí)間為10-20分鐘。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的奧硝唑注射液，其特征在于，一次加熱冷卻循環(huán)中，從 40-60°C的溫度冷卻至10_30°C的溫度的過程所經(jīng)歷的時(shí)間為10-20分鐘。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK104188903SQ201410441760
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年9月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月1日
【發(fā)明者】不公告發(fā)明人 申請人:北京藍(lán)丹醫(yī)藥科技有限公司