本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種格列美脲滴丸。

背景技術(shù)：
格列美脲(glimepiride)是一種新的磺酰脲類降糖藥，化學(xué)名為1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺?；鵠-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲，分子式：C24H34N4O5S，分子量：490.62，結(jié)構(gòu)式如下：格列美脲由德國(guó)HoechstMarionRoussel(HMR)公司開(kāi)發(fā)，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年經(jīng)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，用于治療節(jié)制飲食和從事運(yùn)動(dòng)而未能控制的Ⅱ型糖尿病，它是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可與胰島素同時(shí)使用的磺酰脲類藥物。由于該藥與受體的作用時(shí)間較短，使胰島索分泌時(shí)間縮短，因此具有較強(qiáng)的節(jié)省胰島素作用，在一定程度上可克服胰島細(xì)胞的繼發(fā)性衰竭。格列美脲具有高效、長(zhǎng)效、用藥量少、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床評(píng)價(jià)最優(yōu)的磺酰脲類降糖藥。目前國(guó)內(nèi)上市的格列美脲制劑包括片、膠囊、分散片、口腔崩解片、滴丸等多種劑型，規(guī)格為1mg、2mg。格列美脲為難溶性藥物，據(jù)《日本醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集》報(bào)道其在水、pH1.2鹽酸、pH4.0乙酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和pH7.8磷酸鹽緩沖液中的溶解度(37℃)分別為2.7×l0-4、7.0×10-6、9.4×10-6、1.0×10-3和7.1×10-3mg/ml，是一種疏水性及難溶性物質(zhì)。其常規(guī)口服制劑由于藥物的溶解度較小，進(jìn)而導(dǎo)致給藥后血藥濃度偏低，生物利用度不高，治療效果重復(fù)性差(MassimoMB等，ClinTher，253(2003)：799-816)。增加口服難溶性藥物體外溶出度，常用的方法有：藥物微粉化、加入表面活性劑、與水溶性/親水性成分共研磨、制備環(huán)糊精包合物、制備固體分散體等。滴丸是熔融法制備固體分散體中常見(jiàn)的劑型。而且滴丸劑具有：①體積小，服用方便；②劑量小，尤其適用于個(gè)體化給藥方案中劑量調(diào)整；③設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，生產(chǎn)周期短，自動(dòng)化程度高；④生產(chǎn)條件易于控制，丸重差異小，劑量準(zhǔn)確；⑤無(wú)粉塵，易于勞動(dòng)保護(hù)等諸多優(yōu)點(diǎn)。因此，發(fā)明人首先考慮制備滴丸劑。專利CN1202816C提供了一種格列美脲滴丸，是由含格列美脲、水溶性輔料聚乙二醇4000或聚乙二醇1500和泊洛沙姆成分組成，各成分的重量百分比為格列美脲2-7，水溶性輔料聚乙二醇4000或聚乙二醇1500≤98和泊洛沙姆≤50，其中水溶性輔料聚乙二醇4000或聚乙二醇1500和泊洛沙姆的含量都不為零。該發(fā)明以聚乙二醇和泊洛沙姆作為固體分散體載體材料，制備格列美脲滴丸，以泊洛沙姆為增溶劑，增加藥物的溶解度，一定程度上提高了藥物的溶出度。專利CN1202816C提供的數(shù)據(jù)顯示格列美脲滴丸第0天含量為107.60％，滴丸在0.02％三羥甲基氨基甲烷溶液中45min的溶出度為91.85％，換算成100％含量的溶出度僅為85.36％。日本藥典中以磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液(pH7.5)為溶出介質(zhì)，15min溶出限度為75％。采用日本藥典中方法檢測(cè)CN1202816C提供的格列美脲滴丸，15min溶出僅為73％左右，加速6個(gè)月下降至60％。主要原因在于固體分散體存在老化現(xiàn)象，存儲(chǔ)過(guò)程中藥物晶體會(huì)從載體中析出，從而導(dǎo)致溶出變慢。格列美脲的穩(wěn)定性差，對(duì)高溫、高濕均不穩(wěn)定，室溫長(zhǎng)期也易降解產(chǎn)生較大雜質(zhì)。通過(guò)格列美脲與聚乙二醇、泊洛沙姆相容性試驗(yàn)證明，制備滴丸在存儲(chǔ)過(guò)程中格列美脲會(huì)發(fā)生降解，從而導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)?，F(xiàn)有技術(shù)未能提供一種溶出度高、穩(wěn)定性好的格列美脲制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
鑒于以上技術(shù)所存在的缺陷，發(fā)明人擬開(kāi)發(fā)一種溶出度高、穩(wěn)定性好、制備工藝簡(jiǎn)單、毒副作用小的格列美脲制劑。具體而言，本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的：本發(fā)明所述的格列美脲滴丸中含有共聚維酮、海藻酸鈣銨及聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。所述的格列美脲滴丸，格列美脲與共聚維酮的重量比為1∶1-5。所述的格列美脲滴丸，格列美脲與共聚維酮的重量比為1∶3。所述的格列美脲滴丸，格列美脲與海藻酸鈣銨的重量比為1∶1-3。所述的格列美脲滴丸，格列美脲與海藻酸鈣銨的重量比為1∶2。所述的格列美脲滴丸，由如下方法制備：(1)將聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲、共聚維酮、海藻酸鈣銨分別粉碎過(guò)120目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)制備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷卻，過(guò)濾，離心脫油，包裝即得。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：(1)藥物溶出迅速，15min可完全溶出；(2)不添加表面活性劑，減少對(duì)胃腸道的刺激性；(3)藥物穩(wěn)定性好；(4)制備工藝簡(jiǎn)單，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。具體實(shí)施方式現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的制備過(guò)程和實(shí)施效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例1制備工藝：(1)將聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲、共聚維酮、海藻酸鈣銨分別粉碎過(guò)120目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)制備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷卻，過(guò)濾，離心脫油，包裝即得。實(shí)施例2制備工藝：(1)將聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲、共聚維酮、海藻酸鈣銨分別粉碎過(guò)120目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)制備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷卻，過(guò)濾，離心脫油，包裝即得。實(shí)施例3制備工藝：(1)將聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲、共聚維酮、海藻酸鈣銨分別粉碎過(guò)120目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)制備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷卻，過(guò)濾，離心脫油，包裝即得。對(duì)比例1格列美脲0.5聚乙二醇400012.5泊洛沙姆2.5制備工藝：將格列美脲、聚乙二醇4000放燒杯中，加熱至75℃，攪拌，分散均勻，用1mm的滴管，將混合液滴入冷卻的液體石蠟中，沉降放置30分鐘后，過(guò)濾，擦干，即得。對(duì)比例2格列美脲1聚氧乙烯(40)硬脂酸酯32制備工藝：(1)將聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲粉碎過(guò)120目篩，按處方量稱取，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)制備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷卻，過(guò)濾，離心脫油，包裝即得。對(duì)比例3格列美脲1海藻酸鈣銨2聚氧乙烯(40)硬脂酸酯32制備工藝：(1)將聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲、海藻酸鈣銨分別粉碎過(guò)120目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)制備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷卻，過(guò)濾，離心脫油，包裝即得。對(duì)比例4格列美脲1吐溫802泊洛沙姆32制備工藝：(1)將泊洛沙姆在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲粉碎過(guò)120目篩，按處方量稱取，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，加入吐溫80攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)制備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷卻，過(guò)濾，離心脫油，包裝即得。對(duì)比例5制備工藝：(1)將聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲、聚維酮k30、海藻酸鈣銨分別粉碎過(guò)120目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)制備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷卻，過(guò)濾，離心脫油，包裝即得。驗(yàn)證實(shí)施例溶出度測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.1％磷酸二氫鈉溶液-乙腈(1:1，用20％磷酸調(diào)pH值至3.5)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為228nm，設(shè)定柱溫為25℃，調(diào)整流速使格列美脲峰保留時(shí)間約為10分鐘，理論板數(shù)按格列美脲峰計(jì)算應(yīng)不低于3000，拖尾因子應(yīng)不大于1.5。取本品，照溶出度測(cè)定法(槳法)，以磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液(pH7.5)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，與15min時(shí)取溶液適量濾過(guò)，棄去至少10ml初濾液，精密量取續(xù)濾液適量，加溶出介質(zhì)稀釋制成每1ml中含1.1μg的溶液，作為供試品溶液。另精密稱取格列美脲對(duì)照品22mg，置100ml量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加乙腈8ml后，再加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，再精密量取10ml，置20ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取上述兩種溶液各50μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量限度為標(biāo)示量的75％，應(yīng)符合規(guī)定。檢測(cè)結(jié)果如下表所示：表1格列美脲溶出度測(cè)定結(jié)果(％)第0天加速1個(gè)月加速2個(gè)月加速3個(gè)月加速6個(gè)月實(shí)施例1100.399.999.298.597.7實(shí)施例299.8100.199.699.599.1實(shí)施例398.899.398.598.898.3對(duì)比例173.370.567.765.260.9對(duì)比例285.782.178.975.270.6對(duì)比例3100.098.695.392.287.5對(duì)比例487.382.680.176.971.5對(duì)比例595.595.195.394.694.3由表1的結(jié)果可以看出，實(shí)施例1-3的15min基本溶出完全，且加速6個(gè)月溶出度基本不變；對(duì)比例1，采用現(xiàn)有技術(shù)，15min溶出不完全，且加速試驗(yàn)溶出下降明顯；對(duì)比例2中不含共聚維酮、海藻酸鈣銨，溶出較差，且加速試驗(yàn)溶出下降明顯；對(duì)比例3中不含共聚維酮，初始溶出完全，但加速試驗(yàn)溶出下降明顯。對(duì)比例4中加入吐溫80，初始溶出尚可，但加速試驗(yàn)溶出下降明顯。對(duì)比例5將實(shí)施例2中的共聚維酮替換為聚維酮k30，其粘性強(qiáng)于共聚維酮，影響了海藻酸鈣銨的效果，故15min溶出度略低；由于聚維酮k30同樣具有抑制析晶的作用，加速6個(gè)月溶出度基本不變。但聚維酮k30吸濕性強(qiáng)于共聚維酮，影響格列美脲的穩(wěn)定性，具體結(jié)果見(jiàn)實(shí)施例5。由此可以看出，海藻酸鈣銨在提高格列美脲溶出速率方面效果顯著，共聚維酮在保證滴丸存儲(chǔ)過(guò)程中溶出穩(wěn)定性方面有明顯效果，進(jìn)一步證明了本發(fā)明的優(yōu)越性。有關(guān)物質(zhì)色譜條件用十八烷基硅烷鍵和硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鈉0.5g，加水500ml使溶解，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.5)-乙腈(50:50)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為228nm。取本品的細(xì)粉適量(約相當(dāng)于格列美脲5mg)，置50ml量瓶中，加乙腈-水(9:1)適量，超聲使格列美脲溶解，用乙腈-水(9:1)稀釋至刻度，搖勻，取溶液10ml，離心，取上清液作為供試品溶液(臨用新配)。精密稱取格列美脲對(duì)照品適量，用乙腈-水(9:1)溶解并稀釋制成每1ml中約含格列美脲1μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對(duì)照品溶液峰面積(1％)。檢測(cè)結(jié)果如下表所示：表2格列美脲有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果(％)第0天加速1個(gè)月加速2個(gè)月加速3個(gè)月加速6個(gè)月實(shí)施例10.070.080.080.090.10實(shí)施例20.050.060.060.070.08實(shí)施例30.080.070.080.080.09對(duì)比例10.210.390.650.881.54對(duì)比例20.140.210.330.400.69對(duì)比例30.050.050.070.080.10對(duì)比例40.110.200.350.490.71對(duì)比例50.110.170.240.330.445由表1的結(jié)果可以看出，實(shí)施例1-3的有關(guān)物質(zhì)較小，加速6個(gè)月有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯增長(zhǎng)；對(duì)比例1，采用現(xiàn)有技術(shù)，加速試驗(yàn)有關(guān)物質(zhì)增加明顯；對(duì)比例2中不含海藻酸鈣銨，加速試驗(yàn)有關(guān)物質(zhì)增加明顯，但由于選用的載體材料聚氧乙烯(40)硬脂酸酯與格列美脲的相容性要好于聚乙二醇、泊洛沙姆，故穩(wěn)定性要好于對(duì)比例1；對(duì)比例3中不含共聚維酮，但因含有海藻酸鈣銨，加速6個(gè)月有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯增長(zhǎng)。對(duì)比例4中不含海藻酸鈣銨，加速6個(gè)月有關(guān)物質(zhì)明顯增加。對(duì)比例5將實(shí)施例2中的共聚維酮替換為聚維酮k30，聚維酮k30吸濕性強(qiáng)于共聚維酮，影響格列美脲的穩(wěn)定性，導(dǎo)致加速有關(guān)物質(zhì)增大，但由于處方中含有海藻酸鈣銨，穩(wěn)定性好于對(duì)比例1、2、4。進(jìn)一步驗(yàn)證了海藻酸鈣銨在提高格列美脲穩(wěn)定性方面有明顯優(yōu)勢(shì)。