萘衍生物及其在藥物上的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一些萘類衍生物或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于激動(dòng)褪黑素受體。本發(fā)明還公開(kāi)了含有這樣的化合物的藥物組合物和使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物治療哺乳動(dòng)物，特別是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙中的用途。
【專利說(shuō)明】萘衍生物及其在藥物上的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一類可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的新化合 物，制備它們的方法，包含所述化合物的藥物組合物以及所述化合物及其藥物組合物在治 療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙中的應(yīng)用。更具體地說(shuō)，本發(fā)明所述的是可作為褪黑素受體激動(dòng) 劑的萘類化合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 褪黑素（melatonin)是由松果體分泌的一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，其主要生理作用 有：1.抗腫瘤作用，褪黑素能抑制乳腺癌，黑素瘤，前列腺癌，肝癌等多種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)， 是重要的生理性腫瘤抑制劑；2.抗氧化作用，機(jī)體可以通過(guò)酶促反應(yīng)和非酶促反應(yīng)產(chǎn)生 自由基，如氧自由基，羥基自由基等，褪黑素主要通過(guò)提供電子來(lái)清除活性氧（R0S) ;3.免 疫調(diào)節(jié)作用，褪黑素是聯(lián)系機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的重要因子之一，對(duì)于維持機(jī)體正常 功能具有重要作用；4.抗炎癥及應(yīng)激作用，褪黑素能明顯促進(jìn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人外周 血淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)，對(duì)低溫，缺氧，噪音，光擾亂應(yīng)激均有對(duì)抗作用；5.糖脂代謝調(diào)節(jié) 作用，褪黑素能夠降低血糖和血脂，升高高密度脂蛋白；6.抗抑郁與抗焦慮效應(yīng)7.對(duì)睡 眠潛伏期的影響，褪黑素還能通過(guò)特異性褪黑素受體介導(dǎo)，發(fā)揮調(diào)節(jié)睡眠覺(jué)醒周期的獨(dú)特 作用(MalpauxB,MigaudM,etal.Biologyofmammalianphotoperiodismandthe criticalroleofthepinealglandandmelatonin.JBiolRhythms,2001,16(4)： 336-347)。褪黑素需通過(guò)激活受體發(fā)揮生物作用，褪黑素受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體超家族 成員，廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)的SCN，海馬，小腦皮質(zhì)，前額葉，基底節(jié)，黑質(zhì)腹側(cè)被蓋區(qū)，伏核 等，以及視網(wǎng)膜，血管，乳腺，肝，腎，胃腸道和性腺等其他系統(tǒng)的細(xì)胞膜和細(xì)胞核內(nèi)。人類 褪黑素受體有MI\，MT2和MT3三個(gè)亞型。MI\，高度聚集在SCN，丘腦神經(jīng)核等部分，調(diào)節(jié)睡 目民；MT2，涉及晝夜節(jié)律；MT3 作用不明。（CharlottevonGall，JorgH，etal. ,Mammalian melatoninreceptors：molecularbiologyandsignaltransduction.CellTissueRPs, 2002,309(1) ：151-162)〇
[0003] 在與褪黑素受體相關(guān)的疾病中，失眠癥是非常重要的一種。失眠癥是指睡眠的始 發(fā)和睡眠維持發(fā)生障礙，致使睡眠質(zhì)量不能滿足個(gè)體生理需要而明顯影響患者白天活動(dòng)的 一種睡眠障礙綜合征。失眠癥是一種常見(jiàn)疾病，使人表現(xiàn)出沮喪，焦躁，同時(shí)能削弱免疫機(jī) 制，阻礙體力恢復(fù)，隨著現(xiàn)代生活節(jié)律加快，失眠發(fā)生有遞增趨勢(shì)，在實(shí)際生活中因睡眠不 足引發(fā)的意外事故也多有發(fā)生。目前，全球有近1/4的人受到失眠困擾，我國(guó)睡眠障礙患病 率達(dá)42. 7%，約有3億中年人患有睡眠障礙。2009年全球催眠藥市場(chǎng)價(jià)值為40億美元，年 增長(zhǎng)率為11%。
[0004] 目前，藥物治療是治療失眠癥的主要方法之一，臨床上應(yīng)用的鎮(zhèn)靜催眠藥有：巴比 妥類藥物，苯二氮草類藥物，非苯二氮草類藥物，抗抑郁類藥物，褪黑素及中藥等。巴比妥類 藥物是巴比妥酸（丙二酰脲）的衍生物，通過(guò)選擇性地抑制丘腦網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)，從而阻 斷興奮向大腦皮層的傳導(dǎo)。此類藥物主要有苯巴比妥，異戊巴比妥和司可巴比妥等。該類藥 物毒副作用較大，特別是嚴(yán)重的肝，腎毒性，久用可產(chǎn)生耐受性和依賴性，有蓄積中毒，現(xiàn)在 臨床已較少用于鎮(zhèn)靜催眠。苯二氮蕈類藥物具有鎮(zhèn)靜，肌松，抗焦慮和抗驚厥作用，臨床常 用藥物：主要有咪達(dá)唑侖（midazolam),三唑侖（triazolam),阿普唑侖（alprazolam),艾司 唑侖（estazolam)，地西泮（diazepam)，氟西泮（flurazepam)，氯硝西泮（clonazepam)等。 這些藥物雖可延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間，縮短睡眠潛伏期，卻減少慢波睡眠和快速跟動(dòng)（rapideye movement，REM)睡眠，并未真正改善睡眠質(zhì)量。其不良反應(yīng)和并發(fā)癥較明顯，長(zhǎng)期應(yīng)用可引 起藥物耐受性，依賴性與戒斷癥狀。（KrystalAD.Thechangingperspectiveonchronic insomniamanagement.JClinPsychiatry, 2004,65Suppl8:20_25)。非苯二氮草類，已批 準(zhǔn)上市的藥物有唑批坦（zolpidem)，扎來(lái)普?。▃alepbn)和佐匹克隆（zopielone)，此類 藥物不影響正常睡眠結(jié)構(gòu)，通常不產(chǎn)生失眠反彈和戒斷反應(yīng)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有共濟(jì)失 調(diào)，頭痛，嗜睡，記憶困難，精神紊亂等（R〇tht，Soubranec，Titeuxl，etal.，Efficacyand safetyofzolpidem-MR:adouble-blind,placehe-controllstudyinadultswith primaryinsomniam.SleepMed, 2006, 7(5) :397_406)?？挂钟羲幬锊](méi)有特異的催眠作 用，但其通過(guò)治療抑郁和焦慮以改善失眠癥狀，臨床常用的有帕羅西汀（paroxetine)，舍 曲林（sertraline)，米氮平（mirtazapine),曲唑酮（trazodone)和阿米替林等，個(gè)別病人 在使用§51?18時(shí)，睡眠無(wú)改善，甚至惡化（1111161111111：11611，01，1^]^61]\?，6七31.，1'代11(18；[11 recommendationsforthepharmacotherapyofanxietydisordersbyanintemationa expertpanel, 1992-1997.EurNeuropsyehopharmacol, 1999. 9Suppl6 :393_398)。因此，開(kāi) 發(fā)高效，高選擇性，副作用小的鎮(zhèn)靜催眠藥物成為的研究熱點(diǎn)。
[0005] 褪黑素類藥物的療效好，副作用小，有良好的應(yīng)用前景。2005年在美國(guó)首次上 市的褪黑素受體激動(dòng)劑雷美爾通（ramelteon)，用于治療失眠癥，能縮短睡眠潛伏期， 改善睡眠效率和睡眠維持，與傳統(tǒng)藥物相比，此藥物不損害次日認(rèn)知活動(dòng)，無(wú)撤藥癥狀； 但此藥物有輕微副作用，如頭痛，疲勞，嗜睡等（ArendtJ，VanSomerenEJ，Appleton R,etal. ,Clinicalupdate：melatoninandsleepdisorders.ClinMed, 2008,8(4)： 381-383)。
[0006] 本發(fā)明提供了一些具有褪黑素受體激動(dòng)劑活性的新化合物，具備較好的臨床應(yīng)用 前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更好的藥效，藥代性質(zhì)和/或毒理特 性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一類具有褪黑素受體激動(dòng)劑活性的化合物，可以用于制備治療人類 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，比如睡眠障礙，應(yīng)激反應(yīng)，季節(jié)性情感障礙，時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲 勞和失眠癥的藥物。本發(fā)明也提供了制備這些化合物的方法，使用這些化合物治療哺乳動(dòng) 物，尤其是人類的上述疾病的方法以及包含這些化合物的藥物組合物。
[0008] 具體地說(shuō)：
[0009] 一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示的結(jié)構(gòu)或式（I)所示結(jié)構(gòu)的 立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其為式（I )所示的結(jié)構(gòu)或式（I )所示結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體，互變異構(gòu) 體，氮氧化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥， 其中：
m為1，2或3 ; η為1，2或3 ; R1為H，OH，CrQ烷基，C2-C6烯基或C2-C 6炔基； 各 R2 和 R3 分別獨(dú)立地為 H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，OH，N02, -NRaRb，-C( = 0)RC，C「C6 烷 基，C2_C6稀基，C2_C6塊基，CfC 6齒代燒基，CfQ燒氧基，_C( = 0)-((^-(]6燒基），_c(= 0) NRaRb，- (CrC6 烷基）-c ( = 0) OR% -ο- (3-8 個(gè)原子組成的碳環(huán)），-(CrC6 烷基）-(3-8 個(gè) 原子組成的碳環(huán)），-沁-(：6烷基）-NRaRb，3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基，羥基取代的烷 基，-NR a- (CrC6 烷基）-(C6-C1Q 芳基），-(CrC6 烷基）-(C6-C1Q 芳基），-(CrC6 烷基）-(5-12 個(gè)原子組成的雜芳基）或5-12個(gè)原子組成的雜芳基； R4 為 F，Cl，Br，OH，CN，N02, C「C6 烷氧基，-C ( = 0) - (C「C6 烷基），-C ( = 0) NRaRb，-0- (3-8 個(gè)原子組成的碳環(huán)），-(Ci-C；烷基）-(3-8個(gè)原子組成的碳環(huán)），-(CrQ烷基）-NRaRb，5-12 個(gè)原子組成的雜芳基或C 6-C1(l芳基； R5和R6各自獨(dú)立地為F，Cl，Br，I，C「C6烷基，C2-C 6烯基，C2-C6炔基，鹵代烷 基，-(CrC6烷基）-(C6-C1Q芳基），巰基取代的C rC6烷基，_(CrC6烷基）-N3, -(CrC6烷 基）-(3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基），-(CrC 6烷基）-NRaRb，_(CrC6烷基）-(C rC6烷氧基） 或-(CfQ 燒基）-〇_S ( = 0) 2- (CfQ 燒基）； 各 R1PR%V別獨(dú)立地為 H，CfQ 烷基，-(CfC；烷基）-(C6-C1Q 芳基），-c( = 0)Re 或-S( = 0)2-(CrC6 烷基）；和 各R。獨(dú)立地為為H，C「C6烷基，C6-C1(l芳基或C3-C 8環(huán)烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1為H，0H，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁 基，異丁基或叔丁基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R2和R3分別獨(dú)立地為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN， N02，甲氧基，乙氧基，正丙基氧基，異丙基氧基，正丁基氧基，異丁基氧基或叔丁基氧基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R4為F，Cl，Br，OH，CN，N02，甲氧基，乙氧基，正 丙基氧基，異丙基氧基，正丁基氧基，異丁基氧基或叔丁基氧基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R5和R6各自獨(dú)立地為F，Cl，Br，I，甲基，乙基， 正丙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下之一的結(jié)構(gòu)：
或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
7. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的化合物，和藥學(xué)上可接受的 載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其進(jìn)一步地包含其他的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能 障礙的藥物，所述的其他的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為鎮(zhèn)靜催眠藥物，抗精神病 藥物，抗癲癇藥物，抗抑郁藥物，抗組胺藥物，抗帕金森病類藥物，GABA受體激動(dòng)劑和/或 GABA再攝取抑制劑類藥物，作為鐵離子通道阻斷劑的藥物，作為單胺氧化酶抑制劑的藥物， 作為腺苷4/4受體激動(dòng)劑的藥物以及作為褪黑素受體激動(dòng)劑的藥物或它們的任意組合。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，所述的其他的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙 的藥物為咪達(dá)唑侖（midazolam)，三唑侖（triazolam)，阿普唑侖（alprazolam)，艾司唑 侖（estazolam)，地西泮（diazepam)，氟西泮（flurazepam)，石肖西泮（nitrazepam)，氯 硝西泮（clonazepam)，替馬西泮（temazepam)，氟硝西泮（flunitrazepam)，奧沙西泮 (oxazepam)，唑卩比坦（zolpidem)，扎來(lái)普?。▃aleplon)，佐匹克隆（zopielone)，右佐匹克 ?。╡szopiclone)，英地普?。╥ndiplon)噻加賓（tiagabine)，加波沙朵（gaboxadol)，氯米 帕明（clomipramine)，多塞平（doxepin)帕羅西?。╬aroxetine)，舍曲林（sertraline)， 米氮平（mirtazapine)，水合氯醒（chloral hydrate)，氟哌陡醇（haloperidol)，氯丙 嗪（chlorpromazine)，卡馬西平（carbamazepine)，異丙嗪（promethazine)，勞拉西泮 (lorazepam)，輕嗪（hydroxyzine)，阿司匹林（aspirin)，苯海拉明（diphenhydramine)， 撲爾敏（chlorphenamine)，溴替唑侖（lendormin)，雷美爾通（ramelteon)，特斯美 爾通（tasimelteon)，阿戈美拉?。╝gomelatine)，米安舍林（mianserine)，阿米 替林（amitriptyline)，地昔帕明（desipramine)，米氮平（mirtazapine)，氟西汀 (fluoxetine)，曲唑酮（trazodone)，度洛西汀（duloxetine)，氟伏沙明（fluvoxamine)， 維拉唑酮（vilazodone)，達(dá)泊西?。╠apoxetine)，法莫克西?。╢emoxetine)，氯丙咪 嗪（clomipramine)，西酞普蘭（citalopram)，艾司西酞普蘭（escitalopram)，帕羅西汀 (paroxetine)，喹硫平（quetiapine)，氯氮平（clozapine)，丙咪嗪（imipramine)，大麻 ?。╪abilone)，多慮平（doxepin)，加巴噴?。╣abapentin)，普拉克索（pramipexole)，褪 黑激素（circadin)，利目民寧（chlordiazepoxide)，奮乃靜（perphenazine)，suvorexant， Xuezang Guben或它們的任意組合。
10.權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述化合物或權(quán)利要求7-9任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在 制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防，治療或減輕激動(dòng)褪黑素受體相關(guān)的的中樞神經(jīng)系 統(tǒng)功能障礙，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙為：睡眠障礙，應(yīng)激反應(yīng)，抑郁癥，焦慮癥，季節(jié) 性情感障礙，時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞，精神分裂癥，驚厥，驚恐發(fā)作，憂郁癥，失眠癥，精神病 性精神障礙，癲癇，帕金森病，老年癡呆，與正?；虿±硇运ダ舷嚓P(guān)的各種障礙，偏頭痛，記 憶喪失或阿爾茨海默病。
【文檔編號(hào)】A61P25/18GK104292125SQ201410400064
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月14日
【發(fā)明者】金傳飛, 張英俊, 聶飚, 徐景宏, 蔡少瑜 申請(qǐng)人:廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司