腈基萘環(huán)的丁二酸酰胺衍生物、其制備方法及用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及與高尿酸血癥和痛風相關的藥物領域。具體而言，本發(fā)明涉及一類腈基萘環(huán)的丁二酸酰胺結構的尿酸轉運體1抑制劑、其制備方法、及含有它們的藥物組合物以及它們在制備糖尿病藥物中的應用。 (I ) 其中，R1選自H、鹵素取代基。
【專利說明】腈基萘環(huán)的丁二酸酰胺衍生物、其制備方法及用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及治療高尿酸血癥和痛風相關的藥物領域。具體而言，本發(fā)明涉及對 高尿酸血癥和痛風有治療作用的一類含腈基萘環(huán)的丁二酸酰胺衍生物的尿酸轉運體1 (urate transporter 1，URAT1)抑制劑、制備方法、含有它們的藥物組合物以及在醫(yī)藥上 的用途。

【背景技術】
[0002] 痛風是一種慢性代謝性疾病，以高尿酸血癥和尿酸單鈉鹽（MSU)沉積在關節(jié)等部 位而引起的痛疼為主要特征，主要原因為嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙。據估計，目前 全球痛風患者有2000多萬。目前用于治療痛風的藥物包括用于緩解疼痛的抗炎藥物（如 秋水仙堿等）、抑制尿酸生成藥物（以別嘌醇和非布索坦為代表的黃嘌呤氧化酶抑制劑）、 粗尿酸排泄藥物（以丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆和氯沙坦為代表的尿酸排泄藥物）和尿酸 酶（以pegloticase為代表）。這些藥物存在不同的程度的毒副作用，如苯溴馬隆有引起爆 發(fā)性肝炎的危險，別嘌醇有肝臟及骨髓毒性和變態(tài)反應等不良反應，等等。
[0003] Lesinurad (RDEA 594)是一種由Ardea公司研制的可以抑制腎臟中尿酸轉運體 (urate transporter 1，URAT1)而通過尿液的途徑來排出血液中尿酸的口服藥物，目前處 于III期臨床階段。Lesinurad最早由Valeant公司研發(fā)的抗病毒藥物RDEA806發(fā)展而來。 現在Lesinurad的所有權目前由于Ardea公司被收購而屬于Astra Zeneca。

【權利要求】
1. 具有通式I結構的化合物及其藥學上可以接受的前藥酯，
其中，R1選自H、鹵素取代基。
2. 權利要求1所定義的具有通式I的化合物及其藥學上可以接受的前藥酯， 其中，R1選自H、F、Cl、Br取代基。
3. 權利要求2所定義的通式I化合物，選自：
5.合成權利要求1-4所定義的通式I的化合物的方法：
化合物II用與丁二酸單甲酯III在縮合劑存在下縮合，得到化合物IV;化合物IV在 堿存在下水解得到化合物V;化合物V與化合物R2NH(VI)在縮合劑存在下縮合，得到產物 I;所述縮合劑選自DCC、EDC、TBTU和HATU;所述R1的定義如權利要求1-4任一所述。
6.權利要求1-4所定義的通式I化合物及其藥學上可以接受的前藥酯在制備治療高尿 酸血癥和痛風藥物方面的應用。
【文檔編號】A61P19/06GK104311452SQ201410501875
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年9月27日 優(yōu)先權日:2014年9月27日
【發(fā)明者】不公告發(fā)明人 申請人:張遠強