閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物、制備方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物、制備方法及其在制備抗病毒藥物上的用途。本發(fā)明合成了一個(gè)新的閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物，并公開(kāi)了其制備方法。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物具有抗病毒的作用，具有開(kāi)發(fā)抗病毒藥物的價(jià)值。
【專利說(shuō)明】閉花木酮Clei stanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物、制備方法及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物、制備方法及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002]單純抱疫病毒I型(Herpes simplex virus, HSV-1)和單純抱疫病毒2型(Herpessimplex virus,HSV-2)屬于皰疹科病毒，HSV-1和HSV-2不僅引起口唇或生殖粘膜皰疹，同時(shí)也是引起腦炎、肝炎、全身嚴(yán)重感染甚至宮內(nèi)感染的重要病原。
[0003]呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus, RSV)主要引起呼吸系統(tǒng)感染，在嬰幼兒、老年以及免疫缺陷人群引起嚴(yán)重肺炎，是人類上呼吸道感染的重要病原之一。
[0004]甲型流感病毒(Influenza A virus, Flu_A)屬于正粘科病毒,在人類和其他生物每年都有小范圍的流行，引起上呼吸系統(tǒng)感染。大流行時(shí)，可引起嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)感染，甚者引起肺炎、腦炎甚至死亡。
[0005]上述三種病毒的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問(wèn)題，從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。
[0006]本發(fā)明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個(gè)2011年發(fā)表(Van Trinh ThiThanh et al., 2011.Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensiswith a New Carbon Skeleton.Volume 2011, Issue 22, paRes 4108 - 4111, August 2011)的化合物，我們對(duì)化合物閉花木酮Cleistanone進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個(gè)新的閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物，并對(duì)其抗病毒活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗病毒活性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明公開(kāi)了一個(gè)閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物，其結(jié)構(gòu)為:
[0008]

【權(quán)利要求】
1.一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone的0-(四氫吡咯基)乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的閉花木酮Cleistanone的0-(四氫吡咯基)乙基衍生物的制備方法，其特征為: (1)閉花木酮Cleistanone(I)與1，2_ 二溴乙燒反應(yīng)得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)； (2)閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)與吡咯烷發(fā)生取代反應(yīng)制得閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)，
3.如權(quán)利要求2所述的閉花木酮Cleistanone的0-(四氫吡咯基)乙基衍生物的制備方法，其特征為:(1)將440mg化合物閉花木酮Cleistanone(I)溶于1mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化銨，3.760g的1，2- 二溴乙烷和6mL的50%氫氧化鈉溶液；混合物在25攝氏度攪拌24h ；24h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液；然后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為:石油醚/丙酮=100:l，v/v，收集黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黃色固體。 (2)將273mg的閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入345mg的無(wú)水碳酸鉀，84mg的碘化鉀和1420mg的吡咯燒,混合物加熱回流8h ;反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相；依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為:石油醚/丙酮=100:1, v/v，收集淡黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)的淡黃色膠狀固體。
4.如權(quán)利要求1所述的閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在抗病毒藥物中的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求4所述的閉花木酮Cleistanone的0-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在抗病毒藥物中的應(yīng)用，其特征在于:所述病毒為甲型流感病毒。
6.如權(quán)利要求4所述的閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在抗病毒藥物中的應(yīng)用，其特征在于:所述病毒為單純皰疹病毒。
7.如權(quán)利要求4所述的閉花木酮Cleistanone的0-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在抗病毒藥物中的應(yīng)用，其特征在于:所述病毒為呼吸道合胞病毒。
8.如權(quán)利要求6所述的閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用，其特征在于:所述單純皰疹病毒為單純皰疫病毒I型或者單純皰癥病毒2型。
9.如權(quán)利要求8所述的閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用，其特征在于:所述單純皰疹病毒I型為單純皰疹病毒I型的Sm44株。
10.如權(quán)利要求8所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在抗病毒藥物中的應(yīng)用，其特征在于:所述單純皰疫病毒2型為單純皰癥病毒2型333株。
【文檔編號(hào)】A61K31/58GK104130307SQ201410375051
【公開(kāi)日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年7月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月31日
【發(fā)明者】黃蓉, 吳俊藝, 吳俊華 申請(qǐng)人:南京大學(xué)