閉花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物在制備抗紅細(xì)胞低下性貧血藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物、制備方法及其在制備抗紅細(xì)胞低下性貧血藥物上的用途。本發(fā)明合成了一個(gè)新的閉花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物，并公開了其制備方法。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的閉花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物具有抗紅細(xì)胞低下性貧血的作用，具有開發(fā)抗紅細(xì)胞低下性貧血藥物的價(jià)值。
【專利說明】閉花木酮Cleistanone的0-(哌啶基)乙基衍生物在制備抗紅細(xì)胞低下性貧血藥物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及閉花木酮Cleistanone的0_(哌啶基)乙基衍生物、制備方法及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002]基于不同的臨床特點(diǎn)，貧血有不同的分類。如:按貧血進(jìn)展速度分急、慢性貧血；按骨髓紅系增生情況分增生性貧血(如溶血性貧血、缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞貧血等)和增生低下性貧血(如再生障礙性貧血)。
[0003]臨床上常從貧血發(fā)病機(jī)制和病因的分類:
[0004]1.紅細(xì)胞生成減少性貧血
[0005]造血細(xì)胞、骨髓造血微環(huán)境和造血原料的異常影響紅細(xì)胞生成，可形成紅細(xì)胞生成減少性貧血。
[0006](I)造血干祖細(xì)胞異常所致貧血
[0007]I)再生障礙性貧血(AA)AA是一種骨髓造血功能衰竭癥，與原發(fā)和繼發(fā)的造血干祖細(xì)胞損害有關(guān)。部分全血細(xì)胞減少癥的發(fā)病機(jī)制與B細(xì)胞產(chǎn)生抗骨髓細(xì)胞自身抗體，進(jìn)而破壞或抑制骨髓造血細(xì)胞有關(guān)。
[0008]2)純紅細(xì)胞再生障礙貧血(PRCA) PRCA是指骨髓紅系造血干祖細(xì)胞受到損害，進(jìn)而引起貧血。依據(jù)病因，該病可分為先天性和后天性兩類。先天性PRCA即Diamond-Blackfan綜合征，系遺傳所致；后天性PRCA包括原發(fā)、繼發(fā)兩類。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分原發(fā)性PRCA患者血清中有自身EPO或幼紅細(xì)胞抗體。繼發(fā)性PRCA主要有藥物相關(guān)型、感染相關(guān)型(細(xì)菌和病毒，如微小病毒B19、肝炎病毒等)、自身免疫病相關(guān)型、淋巴細(xì)胞增殖性疾病相關(guān)型(如胸腺瘤、淋巴瘤、漿細(xì)胞病和淋巴細(xì)胞白血病等)以及急性再生障礙危任雄
[0009]3)先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血(CDA) CDA是一類遺傳性紅系干祖細(xì)胞良性克隆異常所致的、以紅系無效造血和形態(tài)異常為特征的難治性貧血。根據(jù)遺傳方式，該病可分為常染色體隱陛遺傳型和顯性遺傳型。
[0010]4)造血系統(tǒng)惡性克隆性疾病這些疾病造血干祖細(xì)胞發(fā)生了質(zhì)的異常，包括骨髓增生異常綜合征及各類造血系統(tǒng)腫瘤性疾病如白血病等。前者因?yàn)椴B(tài)造血，高增生，高凋亡，出現(xiàn)原位溶血；后者腫瘤性增生、低凋亡和低分化，造血調(diào)節(jié)也受到影響，從而使正常成熟紅細(xì)胞減少而發(fā)生貧血。
[0011 ] (2)造血微環(huán)境異常所致貧血
[0012]造血微環(huán)境包括骨髓基質(zhì)，基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞因子。
[0013]I)骨髓基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞受損所致貧血骨髓壞死、骨髓纖維化、骨髓硬化癥、大理石病、各種髓外腫瘤性疾病的骨髓轉(zhuǎn)移以及各種感染或非感染性骨髓炎，均可因損傷骨髓基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞，造血微環(huán)境發(fā)生異常而影響血細(xì)胞生成。
[0014]2)造血調(diào)節(jié)因子水平異常所致貧血干細(xì)胞因子(SCF)、白細(xì)胞介素(IL)、粒-單系集落刺激因子(GM-CSF)、粒系集落刺激因子(G-CSF)、紅細(xì)胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、血小板生長因子(TGF)、腫瘤壞死因子(TNF)和干擾素(IFN)等均具有正負(fù)調(diào)控造血作用。腎功能不全、肝病和垂體或甲狀腺功能低下等時(shí)產(chǎn)生EPO不足；腫瘤性疾病或某些病毒感染會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生較多的造血負(fù)調(diào)控因子如TNF、IFN、炎癥因子等，均可導(dǎo)致慢性病性貧血(AOT)。
[0015](3)造血原料不足或利用障礙所致貧血
[0016]造血原料是指造血細(xì)胞增殖、分化、代謝所必需的物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、脂類、維生素(葉酸、維生素B12等)、微量元素(鐵、銅、鋅等)等。任一種造血原料不足或利用障礙都可能導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少。
[0017]I)葉酸或維生素B12缺乏或利用障礙所致貧血由于各種生理或病理因素導(dǎo)致機(jī)體葉酸或維生素B12絕對或相對缺乏或利用障礙可引起的巨幼細(xì)胞貧血。
[0018]2)缺鐵和鐵利用障礙性貧血這是臨床上最常見的貧血。缺鐵和鐵利用障礙影響血紅素合成，有稱該類貧血為血紅素合成異常性貧血。該類貧血的紅細(xì)胞形態(tài)變小，中央淡染區(qū)擴(kuò)大，屬于小細(xì)胞低色素性貧血。
[0019]2.溶血性貧血(HA)
[0020]即紅細(xì)胞破壞過多性貧血。
[0021]3.失血性貧血
[0022]根據(jù)失血速度分急性和慢性，慢性失血性貧血往往合并缺鐵性貧血。可分為出凝血性疾病(如特發(fā)性血小板減少性紫癜、血友病和嚴(yán)重肝病等)所致和非出凝血性疾病(如外傷、腫瘤、結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、消化性潰瘍、痔和婦科疾病等)所致兩類。
[0023]從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物具有重要價(jià)值。
[0024]本發(fā)明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個(gè)2011年發(fā)表(Van Trinh ThiThanh et al., 2011.Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensiswith a New Carbon Skeleton.Volume2011,Issue22, pages4108 - 4111, August2011)的化合物，我們對化合物閉花木酮Cleistanone進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個(gè)新的閉花木酮Cleistanone的0_(哌啶基)乙基衍生物，并對其抗紅細(xì)胞低下性貧血活性進(jìn)行了評價(jià)，其具有抗紅細(xì)胞低下性貧血活性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0025]本發(fā)明公開了一個(gè)閉花木酮Cleistanone的0_(哌啶基)乙基衍生物，其結(jié)構(gòu)為:
[0026]

【權(quán)利要求】
1.一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone的0-(哌唳基)乙基衍生物(III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療紅細(xì)胞低下性貧血藥物中的應(yīng)用:
2.如權(quán)利要求1所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone的0_(哌唳基)乙基衍生物(III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療紅細(xì)胞低下性貧血藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述紅細(xì)胞低下性貧血是由失血所引起的。
3.如權(quán)利要求1所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone的0_(哌唳基)乙基衍生物(III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療紅細(xì)胞低下性貧血藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述紅細(xì)胞低下性貧血是由化學(xué)物質(zhì)所引起的紅細(xì)胞低下。
4.如權(quán)利要求3所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone的0_(哌唳基)乙基衍生物(III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療紅細(xì)胞低下性貧血藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述化學(xué)物質(zhì)為苯，所述紅細(xì)胞低下性貧血是由苯所致的再生障礙性貧血。
5.如權(quán)利要求3所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone的0_(哌唳基)乙基衍生物(III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療紅細(xì)胞低下性貧血藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述化學(xué)物質(zhì)為環(huán)磷酸胺，所述紅細(xì)胞低下性貧血是由環(huán)磷酸胺所致紅細(xì)胞下降。
【文檔編號】A61P7/06GK104127421SQ201410375041
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年7月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月31日
【發(fā)明者】吳俊藝, 江春平, 吳俊華 申請人:南京廣康協(xié)生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司