流感病毒復(fù)制抑制劑的制作方法
【專利摘要】抑制流感病毒在生物樣品或患者中復(fù)制、減少生物樣品或患者中流感病毒的量和治療患者流感的方法包括向所述生物樣品或患者施用有效量的用結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中結(jié)構(gòu)式(IA)的值如本文所述。一種化合物用結(jié)構(gòu)式(IA)或其藥學(xué)上可接受的鹽表示，其中結(jié)構(gòu)式(IA)的值如本文所述。一種藥物組合物，包含有效量的這種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。
【專利說明】流感病毒復(fù)制抑制劑
[0001] 本申請是同名發(fā)明名稱的中國專利申請第201080036505. 3號(hào)的分案申請，原案 國際申請?zhí)枮镻CT/US2010/038988,國際申請日為2010年6月17日。
[0002] 律師簽號(hào)：VPI/09-103W0
[0003] 相關(guān)申請
[0004] 本申請要求2009年6月17日提交的美國臨時(shí)申請No. 61/87, 713和2009年12 月18日提交的美國臨時(shí)申請No.61/287, 781的優(yōu)先權(quán)。這些申請的全部教導(dǎo)內(nèi)容均以引 用的方式并入本文。

【背景技術(shù)】
[0005] 在季節(jié)性流行病中流感在全世界傳播，導(dǎo)致每年數(shù)十萬人死亡-在大流行病年為 數(shù)百萬人。例如，20世紀(jì)發(fā)生了 3次流感大流行，致數(shù)千萬人死亡，每次大流行均起因于在 人類中新病毒株的出現(xiàn)。通常，這些新菌株由現(xiàn)有流感病毒從其它動(dòng)物物種向人類的傳播 引起。
[0006] 流感主要通過感染者咳嗽或打噴嚏時(shí)產(chǎn)生的載有病毒的大飛沫在人與人之間傳 播；然后這些大飛沫可停留在靠近（例如，約6英尺內(nèi)）感染者的易感個(gè)體的上呼吸道的粘 膜表面。傳播也可通過與呼吸道分泌物的直接或間接接觸而發(fā)生，例如觸摸被流感病毒污 染的表面，然后觸摸眼睛、鼻子或嘴。成人可能能夠在出現(xiàn)癥狀前1天或癥狀開始后約5天 將流感傳播給他人。小孩和免疫功能弱的人可能在癥狀發(fā)作后10天或以上具有傳染性。
[0007] 流感病毒是正黏液病毒科（Orthomyxoviridae)的RNA病毒，其包括5個(gè)屬：A型流 感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、鮭魚貧血病病毒（Isavirus)和托高土病毒（Thogoto virus)〇
[0008] A型流感病毒屬有1個(gè)物種，A型流感病毒。野生水鳥是大量A型流感的天然宿 主。有時(shí)，病毒傳播至其它物種并且可接著引起家禽中的毀滅性爆發(fā)或?qū)е氯祟惲鞲写罅?行。3種流感類型中，A型流感是最具毒性的人類病原體并且會(huì)造成最嚴(yán)重的疾病。根據(jù)對 這些病毒的抗體反應(yīng)，可將A型流感病毒細(xì)分為不同血清型。以已知人類大流行死亡數(shù)排 序的已確認(rèn)人類血清型為：H1N1 (1918年引起西班牙流感）、H2N2 (1957年引起亞洲流感）、 H3N2 (1968年引起香港流感）、H5N1 (2007-08流感季的大流行威脅）、H7N7 (具有罕見的動(dòng) 物傳染病潛能）、H1N2 (在人類和豬中的地方性流行）、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。
[0009] B型流感病毒屬有1個(gè)物種，B型流感病毒。B型流感幾乎專感染人類并且與A型 流感相比較不常見。其它已知易受B型流感感染的唯一動(dòng)物是海豹。這種類型的流感按照 比A型慢2-3倍的速率突變并且因此遺傳多樣性低，僅有一種B型流感血清型。由于這種抗 原多樣性的缺乏，通常在早年獲得一定程度的B型流感免疫力。然而，B型流感突變足以使 不可能持久免疫。這樣降低了抗原變化率，合并其受限宿主變化（抑制跨物種抗原轉(zhuǎn)變）， 確保不會(huì)發(fā)生B型流感大流行。
[0010] C型流感病毒屬有1個(gè)物種，C型流感病毒，其感染人類和豬并且可引起嚴(yán)重疾病 和地方性流行病。然而，C型流感與其它類型流感相比較不常見并且通常似乎引起兒童的 輕度疾病。
[0011] A、B和C型流感病毒在結(jié)構(gòu)上非常相似。病毒顆粒直徑為80-120nm并且通常近似 球體，但可能出現(xiàn)絲狀形式。對于病毒而言不同尋常的是，其基因組并非單一片段的核酸； 相反，基因組含有7個(gè)或8個(gè)片段的分段負(fù)義RNA。A型流感基因組編碼11種蛋白質(zhì)：血凝 素（HA)、神經(jīng)氨酸酶（NA)、核蛋白（咿）、]?1、]\12、呢1、呢2(冊?）、？4、？81、？8142和？82。
[0012] HA和NA是病毒顆粒外部的大分子糖蛋白。HA是介導(dǎo)病毒結(jié)合靶細(xì)胞和病毒基因 組進(jìn)入靶細(xì)胞的凝集素，而NA涉及通過裂解與成熟病毒顆粒結(jié)合的糖而從感染細(xì)胞釋放 子代病毒。因此，這些蛋白質(zhì)已成為抗病毒藥物的目標(biāo)。而且，這些蛋白質(zhì)是可產(chǎn)生的抗體 的抗原。根據(jù)對HA和NA的抗體反應(yīng)將A型流感病毒分為亞型，形成例如H5N1中Η和N區(qū) 別的基礎(chǔ)（參見上文）。
[0013] 流感會(huì)產(chǎn)生由于喪失生產(chǎn)力和相關(guān)醫(yī)療的直接成本以及預(yù)防措施的間接成本。在 美國，流感是造成每年超過100億美元總成本的原因，而據(jù)估計(jì)未來的大流行病可引起數(shù) 千億美元的直接和間接成本。預(yù)防成本也很高。世界各國政府已花費(fèi)了數(shù)十億美元為可能 的Η5Ν1禽流感大流行做準(zhǔn)備和計(jì)劃，成本與購買藥物和疫苗以及發(fā)展災(zāi)難演練和提高邊 境管制的策略相關(guān)。
[0014] 目前的流感治療選擇包括接種疫苗和用抗病毒藥物進(jìn)行化療或化學(xué)預(yù)防。常常 向高危群體，例如兒童和老年人，或有哮喘、糖尿病或心臟病的人推薦接種抗流感的流感疫 苗。然而，可能經(jīng)接種但仍得流感。每個(gè)季節(jié)重新配制一些特定流感株的疫苗，但不可能包 括該季節(jié)世界上主動(dòng)感染人的所有菌株。廠商用約6個(gè)月配制并生產(chǎn)處理季節(jié)性流行病所 需的數(shù)百萬份劑量；有時(shí)，新的或被忽視的菌株在這期間變得顯著并感染人群，雖然這些人 群已經(jīng)接種疫苗（如2003-2004流感季H3N2Fu j ian流感）。也可能就在接種之前被感染并 恰好感染假定疫苗預(yù)防的菌株，因?yàn)橐呙缧枰s兩周才起效。
[0015] 另外，這些流感疫苗的功效可變。由于病毒的高突變率，特定流感疫苗通常賦予不 超過幾年的保護(hù)。由于病毒隨時(shí)間快速變化，并且不同菌株成為優(yōu)勢，配制一年的疫苗可能 在下一年無效。
[0016] 同樣，由于缺乏RNA校正讀碼酶，流感vRNA的依賴于RNA依賴的RNA聚合酶大約 每1萬個(gè)核苷酸（這是流感vRNA的近似長度）產(chǎn)生一個(gè)核苷酸插入錯(cuò)誤。因此，幾乎每種 新制流感病毒均為突變-抗原漂移。如果不止一個(gè)病毒系感染了單個(gè)細(xì)胞，則基因組分離 為8個(gè)單獨(dú)的vRNA片段使vRNA混合或重配。所產(chǎn)生的病毒遺傳學(xué)上的快速變化產(chǎn)生抗原 抗原轉(zhuǎn)變并且使病毒感染新宿主物種并迅速克服保護(hù)性免疫。
[0017] 抗病毒藥物也可用于治療流感，其中神經(jīng)氨酸酶抑制劑尤其有效，但病毒可對標(biāo) 準(zhǔn)抗病毒藥物產(chǎn)生抗藥性。
[0018] 因此，仍需要治療流感感染的藥物，例如治療窗擴(kuò)大和/或?qū)Σ《镜味鹊拿舾行?降低的藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明通常涉及治療流感的方法、抑制流感病毒復(fù)制的方法、減少流感病毒的量 的方法、可用于這些方法的化合物和組合物。
[0020] -方面，本發(fā)明涉及一種抑制流感病毒在生物樣品或患者中復(fù)制的方法。在一個(gè) 實(shí)施方案中，所述方法包括向所述生物樣品或患者施用有效量的用結(jié)構(gòu)式（ΙΑ)或其藥學(xué) 上可接受的鹽表示的化合物的步驟：
[0021]
[0022] 其中：

【權(quán)利要求】
1. 下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2. 藥物組合物，包括權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。
3. 減少體外生物樣品中的A型流感病毒的量的方法，包括向所述生物樣品施用有效量 的權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求2的藥物組合物。
4. 權(quán)利要求1的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于減少患者中的A型流感病 毒。
5. 權(quán)利要求1的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于減少患者中的A型流感病 毒感染。
6. 式1070的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，
所述方法包括以下步驟： i)使下式的化合物：

ii)使甲苯磺?；ケＷo(hù)，形成式1070的化合物。
7.式1070的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，
所述方法包括以下步驟：
的化合物與?
彳化合物反應(yīng)，形成下式的化 合物：
ii)使甲苯磺酰基去保護(hù)，形成式1070的化合物。
【文檔編號(hào)】A61P31/16GK104151312SQ201410195237
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2010年6月17日 優(yōu)先權(quán)日:2009年6月17日
【發(fā)明者】P·查理弗森, M·P·克拉克, U·K·本達(dá)拉格, R·S·貝西埃爾, J·J·庫特, 鄧紅波, I·德魯圖, J·P·杜飛, L·法莫, 高淮, 顧文鑫, D·H·雅各布, J·M·肯尼迪, M·W·雷德波爾, B·雷德福德, F·馬爾泰斯, E·佩洛拉, 王天生, M·W·瓦納馬科, U·A·格曼, S·瓊斯, 姜敏, 林超, 周毅, R·柏恩, F·G·薩利圖羅, 廣達(dá)儀 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司