一種治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。該藥物組合物含有四氫巴馬汀和對乙酰氨基酚，其中四氫巴馬汀與對乙酰氨基酚的重量比為1：0.5-4。本發(fā)明最重要的優(yōu)點是協(xié)同抗炎，同時減少了四氫巴馬汀及對乙酰氨基酚單獨使用的用量，從而使患者用藥的費用降低，同時降低了乙酰氨基酚的毒副作用，增加了用藥的安全性和患者的依從性。
【專利說明】一種治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]關(guān)節(jié)炎是指由炎癥、感染、創(chuàng)傷或其他因素引起的關(guān)節(jié)炎性病變，屬風(fēng)濕學(xué)科疾病，較為常見的有骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，均會不同程度地引起關(guān)節(jié)功能的障礙， 且病程較長、纏綿難愈，共同特征是進行性發(fā)展的慢性炎癥過程。主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)功能障礙等癥狀，是致殘的重要原因之一。據(jù)統(tǒng)計，全球關(guān)節(jié)炎患者多達3.55億，我國關(guān)節(jié)炎病人超過I億，且人數(shù)還在不斷增加。關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重影響了患者的生活、工作和學(xué)習(xí)，所以有良好效果的關(guān)節(jié)炎治療藥物的開發(fā)具有重要的意義。
[0003]目前對于關(guān)節(jié)炎還沒有一個滿意的治愈方法，一般都是對癥治療，即減輕關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)活動度，減小關(guān)節(jié)功能障礙。輕微的關(guān)節(jié)炎可采取保守療法，對于大多數(shù)骨關(guān)節(jié)炎病人，輕度至中度疼痛可以通過服用止痛藥物控制，這些藥物主要包括對乙酰氨基酚、雙氯芬酸等非留體抗炎藥。非留體類抗炎藥對胃腸道及腎臟的副作用較明顯，因此基礎(chǔ)藥物聯(lián)合治療的重要性得以突現(xiàn)。美國西爾大藥廠研制的奧克濕是由非留體抗炎藥雙氯芬酸和米索前列醇組成的復(fù)方，治療關(guān)節(jié)炎療效顯著，復(fù)方中的米索前列醇有較強的抗?jié)冏饔?，但是由于價格昂貴，其應(yīng)用得不到普及。
[0004]消旋四氫巴馬汀(dl-tetrahydropalmatine, THP),屬于四氫原小藕堿同類物(tetrahydroprotoberberines, THPBs)。THP經(jīng)化學(xué)分旋后可分為左旋體(1-THP)和右旋體(d-THP)。多年來的研究結(jié)果表明，僅1-THP具有中樞性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、安定作用，d-THP則無明顯鎮(zhèn)痛作用，是腦內(nèi)多巴胺(DA)排空劑。1-THP臨床用藥稱為顱痛定(rotundine)，有長達40年的臨床使用時間，鎮(zhèn)痛療效可靠，對慢性、持續(xù)性鈍痛有良好的治療作用，且其鎮(zhèn)痛作用并不屬于麻醉性鎮(zhèn)痛和消炎解熱鎮(zhèn)痛的范疇。
[0005]對乙酰氨基酹(Acetaminophen,簡稱AP)在英國被叫做撲熱息癇,是一個解熱鎮(zhèn)痛藥。首先發(fā)現(xiàn)于19世界末，是一種毒性更大的止痛藥非那西丁的一個活性代謝物，屬于苯胺類。該藥與1955年在美國由MeNeil實驗室上市，目前是市場上銷路最好的止痛藥物。對乙酰氨基酚的鎮(zhèn)痛作用機制尚未十分明了，可能是通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中前列腺素(PG)的合成(包括抑制前列腺素合成酶)以及阻斷痛覺神經(jīng)末梢的沖動而產(chǎn)生震動作用，后者可能與抑制前列腺素或其他能使痛覺受體敏感的物質(zhì)(如5-羥色胺、緩激肽等)的合成有關(guān)。低濃度的對乙酰氨基酚刺激PGs的產(chǎn)生，而高濃度的對乙酰氨基酚一直PGs的產(chǎn)生。Robak在牛精囊微粒體的COX酶(前列腺素環(huán)加氧酶)的研究中首次報道了該藥的雙向活性。對乙酰氨基酚的作用模式多年來一直存在爭論，目前一般認為它通過抑制環(huán)氧化酶-3 (C0X-3)起作用，但還需要更多研究。
[0006]目前，在治療關(guān)節(jié)炎方面，尚未見有以四氫巴馬汀或?qū)⑺臍浒婉R汀與對乙酰氨基酚聯(lián)用作為主要活性成分的治療藥物。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]乙酰氨基酚可用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎，但由于大劑量的對乙酰氨基酚具有較大的毒副用作用，因此限制了該藥在這方面的應(yīng)用。本發(fā)明人在研究中意外的發(fā)現(xiàn)，降低乙酰氨基酚的劑量后，將其與四氫巴馬汀聯(lián)合可獲得較好的抗炎效果。
[0008]基于以上研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的目的之一在于提供一種作用全面、毒副作用低和價格低廉的治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物。本藥物含有特定比例的四氫巴馬汀和對乙酰氨基酚，由于兩藥作用機制相互作用，組成組合物后抗炎作用更加全面，并且兩藥合用有協(xié)同作用，其抗炎作用明顯優(yōu)于相同劑量的單方。
[0009]為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量試驗研究，最終獲得了如下技術(shù)方案: 一種治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，該藥物組合物含有四氫巴馬汀和對乙酰氨基酚。
[0010]優(yōu)選地，如上所述的治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其中四氫巴馬汀與對乙酰氨基酚的重量比為1:0.5-4O
[0011]進一步優(yōu)選地，如上所述的治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其中四氫巴馬汀與對乙酰氨基酚的重量比為1:1.5。
[0012]再進一步優(yōu)選地，如上所述治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其中所述的四氫巴馬汀為四氫巴馬汀的消旋體或左旋體。
[0013]本發(fā)明所述治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物為口服制劑。優(yōu)選地，所述的口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液。進一步優(yōu)選地，每一單位所述的口服制劑含有四氫巴馬汀20mg,對乙酰氨基酹20-30mgo
[0014]通過動物實驗研究，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所提供的組合物能夠抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型的足跖腫脹，有效調(diào)節(jié)血漿TNF-α和組織中PGEJ^活性。因此，本發(fā)明的目的之二是提供一種新的藥物組合物用于制備治療關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途；即:四氫巴馬汀與對乙酰氨基酚組成的組合物作為活性成分在制備治療關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，左旋四氫巴馬汀與對乙酰氨基酚組成的組合物作為活性成分在制備治療關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
[0015]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的藥物組合物具有如下優(yōu)點和顯著的進步:
(1)本發(fā)明最重要的優(yōu)點是協(xié)同抗炎，可有效調(diào)節(jié)血漿TNF-α和組織中PGE2的活性，從而達到治愈類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的目的；
(2)相同療效的情況下，減少了四氫巴馬汀及對乙酰氨基酚單獨使用的用量，尤其大幅度減少了對乙酰氨基酚的用量，從而使患者用藥的費用降低，同時降低了乙酰氨基酚的毒副作用，增加了用藥的安全性和患者的依從性。
【具體實施方式】
[0016]以下是本發(fā)明的具體實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步作描述，但是本發(fā)明的保護范圍并不限于這些實施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
[0017]實施例1大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型實驗
SD大鼠40只，體重180-220g，常規(guī)適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后，于大鼠右后肢的足跖部皮內(nèi)注射弗氏完全佐劑0.1mL建立佐劑性關(guān)節(jié)炎的病理模型。造模成功的佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠按體重隨機分成四組，即模型對照組、左旋四氫巴馬汀組(20mg/kg/d)、對乙酰氨基酚組(30mg/kg)、組合物組(左旋四氫巴馬汀20mg/kg/d +對乙酰氨基酹30mg/kg/d)共4組,每組10只。造模后第4天，對左旋四氫巴馬汀組、對乙酰氨基酚組、組合物組大鼠進行灌胃給予相應(yīng)劑量的藥物，模型對照組灌胃等體積的純化水，各組每天I次，共給藥三周。
[0018] 大鼠分別于造模前、給藥前、給藥三周后用細線和直尺測量右后肢固定部位的足跖周徑的變化。最后一次給藥后5小時，乙醚麻醉下無菌操作，自心臟抽血2-3 mL，肝素抗凝，分離出血漿，置于_20°C保存待測血漿TNF-α活性。在每只大鼠的左后踝關(guān)節(jié)上0.5cm處剪下炎性腫脹足，稱重，去皮，剪碎，生理鹽水5rnl浸泡I小時，取出鼠爪，離心浸泡液，吸取上清液0.1rnlJP 0.5mol/L的KOH-甲醇溶液2ml，在50°C水浴中異構(gòu)化20分鐘，用甲醇稀釋至20ml，于波長為278nm處測定其光密度值(OD)。以每克組織相當(dāng)?shù)奈展饷芏戎当硎綪GE2的活性,作為評價抗炎指標(biāo)。
[0019]通過表1的試驗結(jié)果可以看出，各造模大鼠于造模后第3天右后足踝關(guān)節(jié)出現(xiàn)高度腫脹，給藥三周后，左旋四氫巴馬汀或乙酰氨基酚在抑制足跖腫脹上的效果較弱，而聯(lián)合用藥后，二者在降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型足跖腫脹上取得顯著的協(xié)同作用。
[0020]表1給藥前后右后肢足跖周徑的比較
【權(quán)利要求】
1.一種治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于:所述的藥物組合物含有四氫巴馬汀和對乙酰氨基酚。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于:四氫巴馬汀與對乙酰氨基酚的重量比為1:0.5-4。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于:四氫巴馬汀與對乙酰氨基酚的重量比為1:1.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于:所述的四氫巴馬汀為四氫巴馬汀的消旋體或左旋體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于:所述的藥物組合物為口服制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述治療 關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于:所述的口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于:每一單位所述的口服制劑含有四氫巴馬汀20mg，對乙酰氨基酚20-30mg。
8.四氫巴馬汀與對乙酰氨基酚組成的組合物作為活性成分在制備治療關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
9.左旋四氫巴馬汀與對乙酰氨基酚組成的組合物作為活性成分在制備治療關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/167GK103919776SQ201410173902
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月29日
【發(fā)明者】武素艷 申請人:楊獻華