苯磺酸左旋氨氯地平藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平藥物組合物及其制備方法，將苯磺酸左旋氨氯地平、碳酸鈣、填充劑、崩解劑、潤滑劑、黏合劑等藥學(xué)上可接受的賦形劑按一定的處方配比分批次混合均勻，制備成穩(wěn)定的藥物組合物，進一步的制備成穩(wěn)定而具有較高質(zhì)量水平的藥物制劑。
【專利說明】苯磺酸左旋氨氯地平藥物組合物及其制備方法
[0001] 一、【技術(shù)領(lǐng)域】 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其是一種苯磺酸左旋氨氯地平藥物組合物及其制備方 法。
[0002] 二、技術(shù)背景 高血壓病是一種以動脈血壓升高為特征可伴有心臟、血管、腦和腎臟等器官功能性或 器質(zhì)性改變的全身性疾病，它是冠心病、腦血管疾病和腎血管疾病的首要促成因素，還可增 加人群的心腦血管疾病發(fā)生率和總病死率。與商血壓發(fā)病有關(guān)的因素有：年齡、食鹽量、體 重、遺傳、環(huán)境與職業(yè)等多方面因素，高血壓是當今世界最常見的心血管疾病之一，也是心 腦血管疾病的主要危險因素。流行病學(xué)研究顯示，目前全球有高血壓患者6億人，高血壓患 病率約為10%，歐美一些發(fā)達國家為20%。我國高血壓患病率約為12%，現(xiàn)有高血壓患者數(shù)超 過1億人，且每年以300萬人的速度增長。
[0003] 目前，臨床上用于治療高血壓的藥物，可歸納為五大類，即利尿劑、β受體阻滯劑、 鈣通道拮抗劑（CCB)，血管緊張素抑制劑（ACEI)和血管緊張素二受體阻滯劑（ARB)。（1)利 尿劑：有噻嗪類、滲透利尿劑和保鉀利尿劑，各種利尿劑的降壓療效相仿，降壓作用主要通 過排納，減少細胞外容量，降低外周血管阻力，適用于輕、中度高血壓，利尿劑的主要不利作 用是低血鉀癥和影響血脂、血糖、血尿酸代謝，一般需聯(lián)合用藥。（2)β受體阻滯劑，常用的 有美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、卡維洛爾、拉貝洛爾。降壓作用可能通過抑制中樞和周圍 的RAAS，適用于各種不同嚴重程度高血壓，尤其是心律較快的中、青年患者或合并心絞痛患 者，對老年人高血壓療效相對較差。由于其副作用多，臨床上限制了其應(yīng)用范圍。（3)鈣通 道阻滯劑：又稱鈣拮抗劑，主要有硝苯地平、維拉帕米等，根據(jù)藥物作用持續(xù)時間，鈣通道阻 滯劑又可分為短效和長效。除心力衰竭外鈣拮抗劑較少有禁忌證。相對于其它降壓藥的優(yōu) 勢是老年患者有較好的降壓療效，高鈉攝入不影響降壓療效；在嗜酒的患者中也有顯著的 降壓作用；可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者；長期治療還有抗動脈粥樣硬化 作用。主要缺點是開始治療階段有反射性交感活性增強，引起心率增快、面部潮紅、頭痛、下 肢水腫，不宜在心力衰竭、竇房結(jié)功能低下或心臟傳導(dǎo)阻滯者患者中應(yīng)用。（4)血管緊張素 轉(zhuǎn)換酶抑制劑：常用的有卡托普利、依那普利、貝那普利、西拉普利。降壓起效緩慢、逐漸增 強。（5)血管緊張素二受體抑制劑：常用的有氯沙坦，降壓作用起效緩慢，但持久而穩(wěn)定。
[0004] 苯磺酸左旋氨氯地平是由我國自主研究開發(fā)的是手性拆分新藥，是首個在全世界 上市的光學(xué)純二氫吡啶類抗高血壓藥物，2004年被國家列為醫(yī)療保險藥物。其作為第三代 二氫吡啶類鈣拮抗劑，可用于高血壓和穩(wěn)定型心絞痛的治療。其臨床療效呈現(xiàn)以下幾個特 點：（1)苯磺酸左旋氨氯地平與鈣通道的相互作用機理決定了它和受體結(jié)合和解離的速度 較緩，為漸進性速率，因此藥理作用平緩、穩(wěn)定、持久，峰谷值差別不大，不會造成低血壓及 停藥后的高血壓反跳。（2)苯磺酸左旋氨氯地平的組織選擇性作用是血管而不是心臟，和其 它鈣拮抗劑不同的是，它對心肌傳導(dǎo)和收縮力無影響，不引起交感神經(jīng)興奮，因此可以安全 地用于心衰病人。（3)苯磺酸左旋氨氯地平是一種有效的抗心絞痛藥物，尤其對冠脈痙攣性 心絞痛更有效，它對血管有較高的親合力，而且能顯著延長缺血性心肌病患者運動誘發(fā)勞 力型心絞痛的時間，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油的消耗量。臨床上適用于高血壓(單用 或者聯(lián)合用藥)、心絞痛(尤其自發(fā)性心絞痛、冠心病心絞痛；單獨或與其他藥物合并使用）。 作為苯磺酸氨氯地平的左旋對映體，其不但具有苯磺酸氨氯地平的良好且持續(xù)降壓作用， 同時因為去除了無活性的右旋氨氯地平而減少了其不良反應(yīng)的發(fā)生；且其鈣拮抗活性是消 旋氨氯地平的2倍。
[0005] 由于苯磺酸氨氯地平對光、高溫敏感，原料不穩(wěn)定，影響了上市制劑的穩(wěn)定性和廣 大患者的用藥安全性，相對于苯磺酸氨氯地平，苯磺酸左旋氨氯地平對光、高溫更加敏感， 更易引起藥物穩(wěn)定性及用藥安全性的問題，因此，臨床上迫切需要一種穩(wěn)定、安全、有效、易 于存儲的苯磺酸左旋氨氯地平制劑。
[0006] 專利CN201010134110. 9提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平片劑及其制備方法，其 片芯中含有硅藻土和微粉硅膠的一種或兩種，還含有其他藥學(xué)上可接受的輔料，采用95% 的乙醇作為潤濕劑或直接壓片制備成片芯，在片芯表面包制遮光薄膜衣，該制備方法較普 通制劑相比提高了藥物制劑的穩(wěn)定性。
[0007] 專利CN201010116867. 5提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平與氯噻酮復(fù)方藥物的制 備方法。
[0008] 專利CN201110177970. 5提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平片的制備方法，該方法 參考苯磺酸氨氯地平FDA處方，以磷酸氫鈣及其他輔料采用一步制粒機制粒后通過直接壓 片制備成片劑，該方法可有效提高藥物的溶出度。
[0009] 專利CN201110418986. 0提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平片的合成方法。
[0010] 專利CN201210093475. 0提供了一種左旋氨氯地平及其鹽類物質(zhì)組合物的制備方 法，以優(yōu)選磷酸氫鈣為穩(wěn)定劑，加入其他輔料制備而成的片劑，并對制備品進行了穩(wěn)定性的 考察，影響因素高溫、光照10天有關(guān)物質(zhì)增加至1. 2?1. 9之間。
[0011] 專利CN201210111799. 2提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平片及其制備工藝，以微 晶纖維素、羥丙纖維素、硫酸鈣、硬脂酸鎂為主要組成通過濕法制粒制備而成的片劑，該片 劑具有較好的溶出度及〇天有關(guān)物質(zhì)檢測水平。
[0012] 專利CN201210161494. 2提供了一種以預(yù)膠化淀粉為穩(wěn)定劑的苯磺酸左旋氨氯地 平片的制備方法。
[0013] 專利CN200910114807. 7提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平的合成方法。
[0014] 專利CN200910147904. 6以含有輔料：乳糖、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬 脂酸鎂為組成成分的苯磺酸左旋氨氯地平片的制備方法。
[0015] 專利CN200910192965. 4提供了一種以環(huán)糊精包合物制備苯磺酸左旋氨氯地平片 的方法。
[0016] 專利CN201010274834. 3提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑的制備方 法。
[0017] 上述制劑均有如下特點： 1、已有理論依據(jù)及被實驗所證實的乳糖與苯磺酸左旋氨氯地平產(chǎn)生反應(yīng)，不利于苯磺 酸左旋氨氯地平穩(wěn)定儲藏的因素，不應(yīng)選擇乳糖作為藥用輔料制備苯磺酸左旋氨氯地平制 劑。
[0018] 2、采用制備前制劑的方法，該前制劑的特性可提高苯磺酸左旋氨氯地平藥物的穩(wěn) 定性，由于是穩(wěn)定性的關(guān)鍵步驟，因此前制劑需要中間質(zhì)控，不利于大規(guī)模的生產(chǎn)實施，且 增加了工業(yè)生產(chǎn)的不可控性及質(zhì)量風(fēng)險。
[0019] 3、制備方法及組成對于藥物的質(zhì)量水平及穩(wěn)定性并無顯著性的提高。
[0020] 三、
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明提供的苯磺酸左旋氨氯地平藥物組合物及其制備方法，將苯磺酸左旋氨氯地平 均勻分散于藥學(xué)上可接受的賦形劑中形成一種藥物組合物體系，進一步的將上述藥物組合 物壓制成片劑。 用于本發(fā)明制備的苯磺酸左旋氨氯地平藥物組合物具有如下基本特征： 1、賦型劑的組成中包含藥用碳酸鈣及便于片劑成型的填充劑、崩解劑、潤滑劑、黏合劑 中的一種或多種。
[0021] 2、填充劑為糊精、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、可溶性淀粉、預(yù)膠化淀粉中的一種或 多種，優(yōu)選微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉的一種或多種，占片劑物質(zhì)組成量30?99%。
[0022] 3、黏合劑為：聚維酮、淀粉、羥丙基纖維素中的一種或多種，優(yōu)選聚維酮、淀粉中的 一種或多種，占片劑物質(zhì)組成量〇?10%。
[0023] 4、潤滑劑為：滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鎂中的一種或多種，優(yōu)選硬脂酸鎂、二氧化 娃中的一種或多種，占片劑物質(zhì)組成量〇?5%。
[0024] 5、崩解劑為：低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀 粉鈉中的一種或多種，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉，占片劑物質(zhì)組成量2?10%。
[0025] 本發(fā)明還提供了一種將上述藥物組合物制備而成穩(wěn)定而具有較高質(zhì)量水平的苯 磺酸左旋氨氯地平片的工業(yè)化制備方法，其中包括： 1、 將原輔料分別過60目篩后，稱取處方量的原料及碳酸鈣過篩60目混合3次； 2、 稱取處方量的崩解劑置上述混粉中過篩混合均勻，加入剩余輔料至三維混合機中混 合均勻得總混粉末； 3、 將總混粉末過40目篩后在旋轉(zhuǎn)式壓片機上壓制成片，控制片劑硬度為4?6Kg。
[0026] 4、將上述片劑置泡罩包裝機采用鋁鋁包裝即得。
[0027] 四、【具體實施方式】 以下闡述詳細說明本發(fā)明及其效果，但不限定本發(fā)明所實施范圍。
[0028] 實施例1 1、 處方組成
【權(quán)利要求】
1. 一種苯磺酸左旋氨氯地平藥物組合物及其制備方法，將苯磺酸左旋氨氯地平均勻分 散于藥學(xué)上可接受的賦形劑中形成一種藥物組合物體系，進一步的將上述藥物組合物壓制 成片劑。
2. 權(quán)利要求1中所述的賦型劑的組成中包含藥用碳酸鈣和便于片劑成型的填充劑、崩 解劑、潤滑劑、黏合劑中的一種或多種。
3. 權(quán)利要求2中所述的填充劑為糊精、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、可溶性淀粉、預(yù)膠化 淀粉中的一種或多種。
4. 權(quán)利要求2中所述的黏合劑為：聚維酮、淀粉、羥丙基纖維素中的一種或多種。
5. 權(quán)利要求2中所述的潤滑劑為：滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鎂中的一種或多種。
6. 權(quán)利要求2中所述的崩解劑為：低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
7. 權(quán)利要求1中所述的片劑為采用一定制劑工藝方法將上述藥物組合物制備而成的 穩(wěn)定而具有較高質(zhì)量水平的片劑。
8. 權(quán)利要求7中所述的制劑工藝方法為：將原輔料分別過60目篩后，稱取處方量的原 料及碳酸鈣過篩60目混合3次，稱取處方量的崩解劑置上述混粉中過篩混合均勻，加入剩 余輔料至三維混合機中混合均勻得總混粉末，將總混粉末過40目篩后在旋轉(zhuǎn)式壓片機上 壓制成片。
【文檔編號】A61K9/20GK104055742SQ201410049430
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年2月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月13日
【發(fā)明者】卜允利, 高宇, 葉曼 申請人:合肥九研醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司