苯酞化合物的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】一種使用苯酞化合物（phthalide）于制備藥劑的用途，該藥劑特別用以促進(jìn)干細(xì)胞分泌端粒酶（telomerase）、神經(jīng)滋養(yǎng)因子（brain-derived?neurotrophic?factor，BDNF）、干細(xì)胞趨化因子（stromal?cell-derived?factor-1，SDF1）、干細(xì)胞趨化因子接受體（CXC?chemokine?receptor4，CXCR4）、及免疫調(diào)節(jié)因子的至少一種；以及一種包含一苯酞化合物以及一干細(xì)胞的套組。
【專利說明】苯酞化合物的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明關(guān)于苯酞化合物(phthalide)的應(yīng)用，尤其關(guān)于使用苯酞化合物于制備促進(jìn)干細(xì)胞分泌端粒酶(te1merase)、神經(jīng)滋養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophicfactor, BDNF)、干細(xì)胞趨化因子(stromal cell-derived factor-1, SDF1)、干細(xì)胞趨化因子接受體(CXC chemokine receptor4, CXCR4)、及免疫調(diào)節(jié)因子的至少一者的藥物中的應(yīng)用，特別是用于制備治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病及/或延緩其發(fā)病的藥物的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002]神經(jīng)元(neuron)亦可稱為神經(jīng)細(xì)胞，是生物體神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能單位之一，可通過化學(xué)信號及電信號與其它細(xì)胞進(jìn)行信息傳遞，具有各種不同的形狀和尺寸，直徑為約4微米至約100微米,結(jié)構(gòu)上大致可分為細(xì)胞本體、樹突(dendrite)、及軸突(axon)三部分，其中樹突可將信息帶入細(xì)胞本體，而軸突則可將信息自細(xì)胞本體傳出。
[0003]神經(jīng)元依其信息傳遞方向及功能可區(qū)分為三種:感覺神經(jīng)元(sensory neuron)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(motor neuron)、及連絡(luò)神經(jīng)元(interneuron),其中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元是控制生物體活動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞。一般而言，存在腦中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元稱為上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，而存在腦干及脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元稱為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。當(dāng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化造成功能異常時(shí)，可能會引起肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、重癥肌無力、肌無力、肌肉萎縮、肌營養(yǎng)不良(muscular dystrophy)、多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis)、多發(fā)性系統(tǒng)退化癥(multiple system atrophy)、及 / 或脊椎性肌肉萎縮癥(spinal muscular dystrophy)等運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病。患有上述運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病的患者，其身體會逐漸出現(xiàn)肌肉無力、萎縮、顫抖、痙攣、僵硬等癥狀，并可能導(dǎo)致發(fā)音困難、吞咽困難、呼吸衰竭等。
[0004]目前尚無法確定造成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病的真正原因，研究指出，可能的病因包括:因超氧陰離子堆積而刺激自體吞噬作用過度表現(xiàn)所造成的神經(jīng)元死亡、自體免疫異常、神經(jīng)元過度興奮(例如，麩胺酸過度累積)、神經(jīng)元過度氧化、以及遺傳等。目前臨床上用于治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病的藥物，包括麩氨酸拮抗劑如銳力得(Riluzole)、抗氧化劑如維他命E、神經(jīng)滋養(yǎng)因子(neurotrophic factor)、以及免疫調(diào)節(jié)劑(immunemodulators)等,然而,前述藥物對于疾病的治療多無明顯益處,或僅能有限地延長患者生命約3至6個(gè)月。
[0005]另外，研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞可分化形成神經(jīng)細(xì)胞，這為神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森氏癥(Parkinson' s disease)、中風(fēng)、腦損傷、及脊髓損傷等帶來了治療希望。舉例言之,研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞可通過靜脈注射(即，靜脈移植)穿透血腦屏障(blood brain barrier),從而減輕老化所引起的神經(jīng)退化，且可修復(fù)并重建受損的腦血管，以維持腦神經(jīng)的正常化與年輕化。此外，研究顯示，干細(xì)胞療法(stem cell therapy)已于多名患有腦萎縮合并阿茲海默癥(Alzheimer' s disease)的患者發(fā)揮顯著療效。然而,前述研究亦顯示,干細(xì)胞治療對于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病并無顯著的療效，或僅能提供相當(dāng)有限的效果，例如:僅能使患有肌萎縮側(cè)索硬化癥的小鼠的壽命延長至約140天(此可參見Garbuzova-Davis et a 1.，Humanumbilical cord blood treatment in a mouse model of ALS:optimizat1n of celldose, 2008)。因此，目前臨床上仍迫切需要一種可治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病及/或延緩其發(fā)病的藥物。
[0006]本發(fā)明人研究后發(fā)現(xiàn)，苯酞化合物(phthalide)可促進(jìn)干細(xì)胞分泌端粒酶、神經(jīng)滋養(yǎng)因子、干細(xì)胞趨化因子、干細(xì)胞趨化因子接受體、及/或免疫調(diào)節(jié)因子(如:介白素_6、介白素_8)，且合并使用苯酞化合物及干細(xì)胞，可達(dá)到治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病及/或延緩其發(fā)病的功效。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的之一，在于提供一種使用苯酞化合物(phthalide)于制備用以促進(jìn)干細(xì)胞分泌端粒酶、神經(jīng)滋養(yǎng)因子、干細(xì)胞趨化因子、干細(xì)胞趨化因子接受體、及免疫調(diào)節(jié)因子的至少一者的藥劑中的用途。
[0008]本發(fā)明的另一目的，在于提供一種套組，其包含:一第一組合物，包含一苯酞化合物；以及一第二組合物，包含一干細(xì)胞；其中，該第一組合物及該第二組合物為供同時(shí)或分別投予至一個(gè)體。
[0009]本發(fā)明的又一目的，在于提供一種使用一苯酞化合物的代謝前驅(qū)物于制備用以治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病及/或延緩其發(fā)病的藥劑的用途，其中該苯酞化合物的代謝前驅(qū)物為 3_ 亞丁基 _4，5- 二氫苯酞(3-butylidene_4，5-dihydrophthalide, ligustilide)。
[0010]本發(fā)明的詳細(xì)技術(shù)內(nèi)容及部分實(shí)施態(tài)樣，將描述于以下內(nèi)容中，以供本發(fā)明所屬領(lǐng)域具通常知識者據(jù)以明了本發(fā)明的特征。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0011]圖1顯示亞丁基苯酞(n-butylidenephthalide, BP)于生物體內(nèi)的代謝,其中，圖1A顯示亞丁基苯酞與人類肝臟微粒體混合反應(yīng)的樣本的液相層析串聯(lián)質(zhì)譜分析的質(zhì)圖譜，圖1B顯示亞丁基苯酞于生物體中進(jìn)行第一階代謝的代謝圖譜，圖1C顯示亞丁基苯酞于生物體中進(jìn)行第二階代謝的代謝圖譜；
[0012]圖2顯示對SODl G93A基因轉(zhuǎn)殖小鼠進(jìn)行不同投藥處理的小鼠存活曲線圖；
[0013]圖3顯示對SODl G93A基因轉(zhuǎn)殖小鼠進(jìn)行不同投藥處理的小鼠BBB評分曲線圖；
[0014]圖4顯示干細(xì)胞以不同成分處理后的端粒酶表現(xiàn)量的長條線圖；
[0015]圖5顯示干細(xì)胞以不同成分處理后的BDNF、SDFU CXCR4、IL-6、及IL-8基因表現(xiàn)量的電泳圖；以及
[0016]圖6顯示SODl G93A基因轉(zhuǎn)殖小鼠經(jīng)亞丁基苯酞結(jié)合干細(xì)胞治療的蛋白質(zhì)表現(xiàn)量，其中，圖6A顯示以人類粒線體抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色的照片，圖6B顯示以人類神經(jīng)滋養(yǎng)因子抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色的照片，圖6C顯示以人類干細(xì)胞趨化因子接受體抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色的照片。

【具體實(shí)施方式】
[0017]以下將具體地描述根據(jù)本發(fā)明的部分實(shí)施態(tài)樣；但是，在不背離本發(fā)明精神下，本發(fā)明尚可以多種不同形式的態(tài)樣來實(shí)踐，不應(yīng)將本發(fā)明保護(hù)范圍解釋為限于說明書所陳述的內(nèi)容。此外，除非文中有另外說明，于本申請文件中所使用的“一”、“該”及類似用語應(yīng)理解為包含單數(shù)及復(fù)數(shù)形式，文中“視需要取代或置換”是既包括進(jìn)行取代或置換的情形，也包括不進(jìn)行取代或置換的情形；所謂“有效量”，是指投予至個(gè)體時(shí)，可有效至少部分改善懷疑個(gè)體的狀況的化合物用量；所謂“個(gè)體”是指哺乳動(dòng)物，哺乳動(dòng)物可為人類或非人動(dòng)物；所謂“毫克/公斤體重”是指個(gè)體每公斤體重所需的劑量(毫克)；所謂“烴基”是包含飽和烴基及具一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的不飽和烴基；所謂“干細(xì)胞療法”是指以任何投藥方式投予一個(gè)體一干細(xì)胞的治療方法。
[0018]端粒(Telomere)為位于染色絲末端的重復(fù)序列，已知端粒的長度可決定細(xì)胞的壽命。端粒酶(Telomerase)為一反轉(zhuǎn)錄酶,其可延長端粒的長度,對于調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、維系細(xì)胞恒定性以及抑制細(xì)胞凋亡(apoptosis)皆扮演重要的角色。如上所述，先前的研究顯示，干細(xì)胞療法對于治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病并不具有顯著的療效，這可能是因?yàn)橥队柚粱颊唧w內(nèi)的干細(xì)胞的生命周期較短所致。因此，若能延長干細(xì)胞的生命周期(例如，提高干細(xì)胞的端粒酶活性)，可望能夠提升干細(xì)胞于治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病的療效。
[0019]此外，于干細(xì)胞療法中，已知干細(xì)胞所分泌的神經(jīng)滋養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophic factor, BDNF)、干細(xì)胞趨化因子(stromal cell-derived factor-1,SDF1)、及干細(xì)胞趨化因子接受體具有抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡及促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元增生的功效，故可用于保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡及促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元增生(BDNF 與 SDFl 對神經(jīng)兀的影響可參見 Park, D.et al., Human adipose tissue-derivedmesenchymal stem cells improve cognitive funct1n and physical activity inageing mice.J Neurosci Res, 2013)。另一方面，已知干細(xì)胞所分泌的免疫調(diào)節(jié)因子,例如介白素-6及介白素_8，可通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)而維持神經(jīng)細(xì)胞新生(關(guān)于經(jīng)由調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)而維持神經(jīng)細(xì)胞新生的研究可參見Kohman, R.A.et al., “Neurogenesis, inflammat1nand behav1r.Brain Behav Immun, 2013.27 (I):ρ.22-32)。因此，若可增加干細(xì)胞的神經(jīng)滋養(yǎng)因子、干細(xì)胞趨化因子、干細(xì)胞趨化因子接受體、及/或免疫調(diào)節(jié)因子(如:介白素_6、介白素-8)的表現(xiàn)量，則可提升干細(xì)胞療法對于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病的療效。
[0020]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，苯酞化合物(phthalide)可促進(jìn)干細(xì)胞分泌端粒酶、神經(jīng)滋養(yǎng)因子、干細(xì)胞趨化因子、干細(xì)胞趨化因子接受體、及/或免疫調(diào)節(jié)因子(如:介白素_6、及/或介白素_8)。
[0021]因此，本發(fā)明提供一種使用一苯酞化合物于制備用以促進(jìn)干細(xì)胞分泌端粒酶、神經(jīng)滋養(yǎng)因子、干細(xì)胞趨化因子、干細(xì)胞趨化因子接受體、及免疫調(diào)節(jié)因子(如:介白素_6、介白素-8)的至少一者的藥劑的用途。當(dāng)將該藥物投予至一經(jīng)干細(xì)胞療法治療的個(gè)體(即，經(jīng)投予一干細(xì)胞的個(gè)體)、或一將進(jìn)行干細(xì)胞療法治療的個(gè)體(即，將投予一干細(xì)胞的個(gè)體時(shí))時(shí)，因該苯酞化合物可促進(jìn)干細(xì)胞分泌端粒酶、神經(jīng)滋養(yǎng)因子、干細(xì)胞趨化因子、干細(xì)胞趨化因子接受體、及/或免疫調(diào)節(jié)因子，故可延長干細(xì)胞的生命周期、抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡及/或促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元增生，且可治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病及/或延緩發(fā)病。
[0022]于本發(fā)明一實(shí)施態(tài)樣中，所使用的苯酞化合物為選自以下群組的至少一者:式(I)化合物、式(I)化合物的醫(yī)藥可接受的鹽、式(I)化合物的醫(yī)藥可接受的酯、及前述各項(xiàng)的任意組合:
[0023]

【權(quán)利要求】
1.一種使用一苯酞化合物(phthalide)于制備用以促進(jìn)干細(xì)胞分泌端粒酶(telomerase)、神經(jīng)滋養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、干細(xì)胞趨化因子(stromal cell-derived factor-1, SDFl)、干細(xì)胞趨化因子接受體(CXC chemokinerec印tor4，CXCR4)、免疫調(diào)節(jié)因子的至少一者的藥劑中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于:該苯酞化合物選自以下群組:亞丁基苯酞、亞丁基苯酞的結(jié)構(gòu)類似物、亞丁基苯酞的結(jié)構(gòu)類似物的醫(yī)藥可接受鹽、亞丁基苯酞的結(jié)構(gòu)類似物的醫(yī)藥可接受酯、以及前述各項(xiàng)的任意組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于:該亞丁基苯酞的結(jié)構(gòu)類似物為3-亞丁基-4, 5- 二氫苯酞(3-butylidene_4，5-dihy drophthalide, ligustilide)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于:該苯酞化合物為選自以下群組:式(I)化合物、其醫(yī)藥可接受的鹽、其醫(yī)藥可接受的酯、及前述各項(xiàng)的任意組合:
其中， A為C1-C5烴基，所述烴基視需要經(jīng)一個(gè)或多個(gè)選自以下群組的取代基取代:-0Η、=0、及C1-C3烴基； X 為 H、-OH、
R1為H，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C1-C20烴基，該烴基的一個(gè)或多個(gè)-CH2-為視需要經(jīng)-NH-或-O-置換；以及 Y為O或S，且可視需要與A鍵結(jié)形成一五元環(huán)，其條件為當(dāng)Y與A鍵結(jié)形成一五元環(huán)時(shí)，R1不存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于:A為C1-C5烷基或烯基，所述烷基或烯基為視需要經(jīng)一個(gè)或多個(gè)選自下列群組的取代基取代:-OH、=0、及C1-C3烷基況為H，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Cl-ClO烴基，該烴基的一個(gè)或多個(gè)-CH2-為視需要經(jīng)-NH-或-O-置換。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于:A為

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于:該苯酞化合物選自以下群組:

及前述各項(xiàng)的任意組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于:該苯酞化合物為亞丁基苯酞。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于:該干細(xì)胞為選自以下群組:胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞、誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cell)、及前述各項(xiàng)的任意組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于:該干細(xì)胞為選自以下群組:間葉干細(xì)胞(mesenchymal stem cell)、造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell)、及前述的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于:該干細(xì)胞為選自以下群組的間葉干細(xì)胞:骨髓干細(xì)胞、臍帶血干細(xì)胞、胎盤干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、口腔干細(xì)胞、嗅球干細(xì)胞、羊水干細(xì)胞、羊膜干細(xì)胞、臍帶干細(xì)胞、臍帶內(nèi)膜干細(xì)胞、及前述各項(xiàng)的任意組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于:該干細(xì)胞為脂肪干細(xì)胞。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于:該藥劑與一干細(xì)胞同時(shí)或分別投予至一個(gè)體，以防止運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞凋零、保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞、及/或促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞增生。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于:該藥劑與一干細(xì)胞同時(shí)或分別投予至一個(gè)體，以治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)退化性疾病及/或延緩該個(gè)體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)退化性疾病的發(fā)病。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于:該運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病為選自以下群組:肌萎縮側(cè)索硬化癥、重癥肌無力、肌無力、肌肉萎縮、肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性系統(tǒng)退化癥、脊椎性肌肉萎縮癥、及前述各項(xiàng)的任意組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于:該運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病為肌萎縮側(cè)索硬化癥。
17.一種套組，其特征包含: 一第一組合物，包含一苯酞化合物(phthalide);以及 一第二組合物，包含一干細(xì)胞； 其中，該第一組合物與該第二組合物為供同時(shí)或分別投予至一個(gè)體。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的套組，其特征在于:該苯酞化合物為選自以下群組:亞丁基苯酞(n-butylidenephthalide)、亞丁基苯酞的結(jié)構(gòu)類似物、亞丁基苯酞的結(jié)構(gòu)類似物的醫(yī)藥可接受鹽、亞丁基苯酞的結(jié)構(gòu)類似物的醫(yī)藥可接受酯、以及前述各項(xiàng)的任意組合。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的套組，其特征在于:該亞丁基苯酞的結(jié)構(gòu)類似物為3-亞丁基-4, 5- 二氫苯酞(3-butylidene_4，5-dihydrophthalide, ligustilide)。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的套組，其特征在于:該苯酞化合物為選自以下群組:式(I)化合物、其醫(yī)藥可接受的鹽、其醫(yī)藥可接受的酯、及前述的組合:
其中， A為C1-C5烴基，所述C1-C5烴基視需要經(jīng)一個(gè)或多個(gè)選自以下群組的取代基取代:-0!1、=0、及(:1-03烴基； X 為 H、-OH
.Rl為H，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C1-C20烴基，該烴基的一個(gè)或多個(gè)-CH2-視需要經(jīng)-NH-或-O-置換；以及Y為O或S，且可視需要與A鍵結(jié)形成一五元環(huán)，其條件為當(dāng)Y與A鍵結(jié)形成一五元環(huán)時(shí)，R1不存在。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的套組，其特征在于:A為C1-C5烷基或烯基，所述烷基或烯基視需要經(jīng)一個(gè)或多個(gè)選自下列群組的取代基取代:-OH、=0、&Cl-C3烷基； R1為H，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Cl-ClO烴基，該烴基的一個(gè)或多個(gè)-CH2-視需要經(jīng)-NH-或-O-置換。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的套組，其特征在于:A為
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的套組，其特征在于:該苯酞化合物為選自以下群組:
各項(xiàng)的任意組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求17所述的套組，其特征在于:該苯酞化合物為亞丁基苯酞。
25.根據(jù)權(quán)利要求17所述的套組，其特征在于:該干細(xì)胞為選自以下群組:胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞、誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cell)、及前述各項(xiàng)的任意組合。
26.根據(jù)權(quán)利要求17所述的套組，其特征在于:該干細(xì)胞為選自以下群組:間葉干細(xì)胞(mesenchymal stem cell)、造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell)、及前述的組合。
27.根據(jù)權(quán)利要求17所述的套組，其特征在于:該干細(xì)胞為選自以下群組的間葉干細(xì)胞:骨髓干細(xì)胞、臍帶血干細(xì)胞、胎盤干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、口腔干細(xì)胞、嗅球干細(xì)胞、羊水干細(xì)胞、羊膜干細(xì)胞、臍帶干細(xì)胞、臍帶內(nèi)膜干細(xì)胞、及前述各項(xiàng)的任意組合。
28.根據(jù)權(quán)利要求17所述的套組，其特征在于:該干細(xì)胞為脂肪干細(xì)胞。
29.根據(jù)權(quán)利要求17至28中任一項(xiàng)所述的套組，其特征在于:更包含一第三組合物，該第三組合物包含一溶劑及/或一溶液，且于使用時(shí)與該第一組合物及/或該第二組合物混合，以提供一注射液。
30.根據(jù)權(quán)利要求17至28中任一項(xiàng)所述的套組，其特征在于:該第一組合物是呈供口服投藥、鼻腔投藥、皮質(zhì)脊髓注射(corticospinal tract inject1n)、鞘內(nèi)注射(intrathecal inject1n)、腦內(nèi)注射、靜脈注射、腹腔注射、及/或皮下注射的形式；該第二組合物是呈供皮質(zhì)脊髓注射、鞘內(nèi)注射、腦內(nèi)注射、靜脈注射、腹腔注射、及/或皮下注射的形式。
31.一種使用一苯酞化合物(phthalide)的代謝前驅(qū)物于制備用以延緩運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病的發(fā)病及/或治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病的藥劑的用途，其特征在于:該苯酞化合物的代謝前驅(qū)物為 3_ 亞丁基 _4，5- 二氫苯酞(3-butylidene_4，5-dihydrophthalide,ligustilide)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的用途，其特征在于:該運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病為選自以下的至少一者:肌萎縮側(cè)索硬化癥、重癥肌無力、肌無力、肌肉萎縮、肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性系統(tǒng)退化癥、及脊椎性肌肉萎縮癥。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的用途，其特征在于:該運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病為肌萎縮側(cè)索硬化癥。
【文檔編號】A61K35/50GK104042606SQ201410049297
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年2月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月12日
【發(fā)明者】林欣榮, 韓鴻志, 邱紫文, 薛國偉, 黃茂軒 申請人:國欽生物科技股份有限公司