14-脫氧-14,15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其藥物組合物和用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及通式（I）所示的14-脫氧-14,15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物（1-3），其藥物組合物，其制備方法，以及該類(lèi)衍生物及其藥物組合物在制備抗乙型肝炎藥物中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】14-脫氧-14, 15- 二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其藥物組合物和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說(shuō)，涉及14-脫氧-14，15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物(1-3)，以其為活性成分的藥物組合物，其制備方法，以及該類(lèi)衍生物及其藥物組合物在制備抗乙型肝炎藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]乙型肝炎是乙型肝炎病毒(!fepatitis B virus，HBV)引起的、以肝臟病變?yōu)橹鞑⒁鸲嗥鞴贀p害的一種傳染性疾病。乙型肝炎病毒感染是全球性感染性疾病，全世界約有
3.6億慢性感染者，每年因HBV感染導(dǎo)致約60萬(wàn)人死亡。中國(guó)屬于乙型病毒性肝炎的高流行區(qū)，據(jù)2006年乙肝血清流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，我國(guó)乙肝病毒表面抗原攜帶率7.18%，即乙肝病毒表面抗原攜帶者0.93億。目前臨床使用的抗HBV藥物主要為乙型肝炎疫苗、免疫調(diào)節(jié)劑、核苷類(lèi)藥物。 [0003]乙型肝炎疫苗作為一種特殊的藥物，是預(yù)防乙型肝炎感染的最重要手段，在防止HBV感染過(guò)程中起到了很重要的作用，但是疫苗對(duì)已經(jīng)感染者無(wú)效。臨床上用于治療慢性乙肝藥物主要有免疫調(diào)節(jié)劑和核苷類(lèi)藥物。免疫調(diào)節(jié)劑有干擾素(IFN-α和聚乙二醇(PEG)IFN-a )等，會(huì)引起流感樣癥狀、抑郁、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)。核苷類(lèi)藥物主要有拉米夫定(lamivudine, 3-TC)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil, ADV)、恩替卡韋(entecavir, ETV)、替比夫定(telbivudine, LdT),泰諾福韋(tenofovir, TDF)等。核苷類(lèi)藥物具有抗HBV作用強(qiáng)，患者耐受性良好等優(yōu)點(diǎn)，但是停藥后易復(fù)發(fā)，引起病情惡化，甚至發(fā)生肝臟失常，長(zhǎng)期治療易產(chǎn)生耐藥性。因此，尋找結(jié)構(gòu)新穎、新的作用機(jī)制的非核苷類(lèi)藥物已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。天然藥物資源豐富，從中尋找抗HBV有效成分，或以其為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，開(kāi)發(fā)活性更強(qiáng)的抗HBV藥物，對(duì)新藥研究與開(kāi)發(fā)具有重要意義。
[0004]穿心蓮內(nèi)酯是爵床科穿心蓮屬(Andrographis)植物穿心蓮(Andrographispanicuata)主要成分，有抗炎、抗菌、抗病毒、保肝、鎮(zhèn)痛等功效[江蘇新醫(yī)學(xué)院，中藥大辭典，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1995，1728-1729]。對(duì)穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行修飾得到的衍生物:亞硫酸鈉穿心蓮內(nèi)酯具有抗菌消炎活性；19-羧基穿心蓮內(nèi)酯衍生物(a)具有抗腫瘤活性[薛曉雯CN102964320A];合成轉(zhuǎn)化的異穿心蓮內(nèi)酯衍生物(b)具有調(diào)脂活性[黃文龍CN102127062A];穿心蓮內(nèi)酯無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸鹽有抗冠狀病毒活性[左建平CN1454592A]；C-1U C-12雙鍵加成衍生物具有抗HIV活性[黃文龍CN101829110A];衍生物3，19-0- 二乙?；?14-脫氧-14，15- 二脫氫穿心蓮內(nèi)酯(c)、3，19-0- 二 (丁二酸單酰)-14-脫氧-14，15- 二脫氫穿心蓮內(nèi)酯(d)有解熱消炎作用。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.結(jié)構(gòu)式(I)所示的14-脫氧-14，15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物(1-3)，
2.藥物組合物，含有權(quán)利要求1所述的通式(I)的14-脫氧-14，15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物(1-3)及可藥用載體或賦形劑。
3.制備權(quán)利要求1所述的通式(I)的14-脫氧-14，15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物(1-3)的方法，其特征在于穿心蓮內(nèi)酯、羧酸(煙酸、2-呋喃甲酸、2-噻吩甲酸)、以及4-二甲胺基吡啶的N，N- 二甲基甲酰胺溶液中加入N，N- 二環(huán)己基碳二亞胺，反應(yīng)完全后，反應(yīng)液用3倍體積的乙酸乙酯稀釋?zhuān)来斡孟←}酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓回收溶劑得粗品；粗品經(jīng)硅膠柱層析，用乙酸乙酯-石油醚洗脫得14-脫氧-14，15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物(1-3)。
4.權(quán)利要求1所述的14-脫氧-14，15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物(1-3)在制備治療乙型肝炎藥物中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求2所述的藥物組合`物在制備治療乙型肝炎藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/443GK103739597SQ201410009740
【公開(kāi)日】2014年4月23日 申請(qǐng)日期:2014年1月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月9日
【發(fā)明者】陳紀(jì)軍, 陳浩, 耿長(zhǎng)安, 馬云保, 黃曉燕, 張雪梅 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所