觸發(fā)響應(yīng)性鏈碎裂聚合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了含有包含交替的N-保護的羥甲基苯胺單元(“間隔基”)和連接基單元的主鏈的聚合物。
【專利說明】觸發(fā)響應(yīng)性鏈碎裂聚合物
[0001] 優(yōu)先權(quán)請求
[0002] 本申請要求2012年5月18日提交的美國臨時申請第61/648, 715號、2012年5 月18日提交的美國臨時申請第61/649,205號、2012年8月30日提交的美國臨時申請第 61/695, 093號和2012年8月30日提交的美國臨時申請第61/695, 097號的優(yōu)先權(quán)。所有 這些申請的公開內(nèi)容通過引用其全文并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及可經(jīng)由脫保護反應(yīng)降解或解聚成組分單元的聚合物。更具體而言，本 發(fā)明涉及包含羥甲基取代的苯胺結(jié)構(gòu)單元的此類聚合物。這些聚合物用各種保護基團官能 化，其一經(jīng)脫保護即經(jīng)由鏈碎裂機制促進聚合物的快速降解。

【背景技術(shù)】
[0004] 可降解聚合物為人們所知已有一段時間，最初尋求的是長期可生物降解的 應(yīng)用。近來，能夠在特定條件下分解的聚合物已受到關(guān)注，具體而言，所謂的"自降解 (self-immolative) "聚合物已受到顯著的關(guān)注。自降解聚合物通常由在一端處由在特定條 件下選擇性反應(yīng)的官能團（即保護基團）封端的重復(fù)單元構(gòu)成。保護基團一移除，聚合物 即以頭到尾的方式從一端向另一端降解。
[0005] 人們已提出各種設(shè)計、合成和解聚自降解聚合物的方法。若干研究小組已報告了 使用含有重復(fù)的羥甲基苯胺單元和受保護的端胺的自降解聚合物的成功。當(dāng)使這些聚合物 經(jīng)受脫保護條件時，保護基團從端胺移除并且降解通過聚合物主鏈傳播。這些自降解聚合 物的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元為2-或4-羥甲基苯胺，其為允許降解所需的1，4-或1，6-消除的結(jié)構(gòu)。 盡管在一些情況下，C02的釋放為聚合物主鏈降解的驅(qū)動力，但所述頭到尾傳播是一個緩慢 的過程。
[0006] 含有胺保護的2, 4-雙（羥甲基）苯胺主鏈的自降解低聚物也已見報告。該體系 的主要限制在于需要以逐步的方式合成所述低聚物；聚合以獲得重復(fù)單元的長鏈?zhǔn)遣豢尚?的。
[0007] 能夠在外界刺激的存在下立即降解，從而釋放可包含化學(xué)或生物學(xué)上可用的化合 物的重復(fù)單元的聚合物將在很多科學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】中獲得效用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明針對上述背景提供相對于現(xiàn)有技術(shù)的某些優(yōu)勢和進步。
[0009] 所公開的發(fā)明涉及含有包含交替的N-保護的羥甲基苯胺單元（"間隔基"）和"連 接基"單元的主鏈的聚合物。這些間隔基通過間隔基的羥基共價連接到連接基。所述連接 基由含有至少兩個官能團的前體分子或試劑（"連接劑"）形成，所述官能團能夠與間隔基 的羥基形成共價鍵或可轉(zhuǎn)化為能夠與間隔基的羥基形成化學(xué)鍵的基團。羥甲基苯胺的側(cè)胺 基攜帶有保護基團。當(dāng)該保護基團被移除（脫保護）時，產(chǎn)生游離胺并通過每個間隔基的 羥甲基的連續(xù)的1，6和1，4消除而促進聚合物降解。在聚合物的每個重復(fù)的間隔基單元處 同時發(fā)生的1，6和1，4消除導(dǎo)致"鏈碎裂"解聚事件以及聚合物的立即降解。所產(chǎn)生的過 程不同于自降解聚合物逐步的頭到尾傳播的降解。
[0010] 在一個方面，本發(fā)明提供了式I的聚合物：

【權(quán)利要求】
1. 式I的聚合物： 其中
Rp為氣保護基團； -CH2O-Rf基團在氮的鄰位或?qū)ξ唬? 每個R1獨立地為氫、-CH2O-R^、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或鹵素，條件是不超過一 個R1為-CH20-&_，并且當(dāng)R1為-CH20-&_時，其在相對于N的剩余對位或鄰位； q為1、2或3 ; &為連接基； R2為氫、烷基、烯基、烷基_烷氧基、芳基或芳基烷基；和 n為 2 至約 100,000。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物，其中 每個R1獨立地為氫、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或鹵素；和 每個Rlj獨立地為燒基、稀基、-C(0)-、-C(0)-燒基-(0)C_、-C(0)-環(huán)燒基-(0)C_、-C(〇)-芳基-(0)C_、-C(〇)-雜芳基-(0)C_、-C(〇)-環(huán)燒基-燒基-環(huán)燒基-(0) C_、-C(〇)-芳基-燒基-芳基-(0)C_、-C(〇)-燒基-環(huán)燒基-燒基-(0)C_、-C(〇)-燒 基-芳基-烷基-(〇)C-、-C(0)NR-烷基-NR(0)C-、-C(0)NR-環(huán)烷基-NR(0)C-、-C(0)NR-芳 基-NR(0)C-、-C(0)NR-雜芳基-NR(0)C-、-C(0)NR-環(huán)烷基-烷基-環(huán)烷基-NR(0)C-、-C(0) NR-芳基-烷基-芳基-NR(0)C-、-C(0)NR-烷基-環(huán)烷基-烷基-NR(0)C-、-C(0)NR-烷 基-芳基-烷基-NR(0)C-、-C(O)O-烷基-0(0)C-、-C(O)O-環(huán)烷基-0(0)C-、-C(O)O-芳 基-〇(0)C-、-C(0)O-雜芳基-0(0)C-、-C(0)O-環(huán)燒基-燒基-環(huán)燒基-0(0)C-、-C(0) 〇_芳基-燒基-芳基 _〇 (〇)C-、-C(0)O-燒基-環(huán)燒基-燒基-0 (0)C-、-C(0)O-燒基-芳 基-烷基-〇 (0)c-、-C(0)S-烷基-S(0)c-、-C(0)S-環(huán)烷基-S(0)c-、-C(0)S-芳基-S(0) c-、-C(0)S-雜芳基-S(0)c-、-C(0)S-環(huán)烷基-烷基-環(huán)烷基-S(0)c-、-C(0)S-芳基-烷 基-芳基-S(0)c-、-C(0)S-烷基-環(huán)烷基-烷基-S(0)c-、-C(0)S-烷基-芳基-烷基-S(0) C-、-C(〇)-燒基燒基-(0)C-、-C(〇)-環(huán)燒基環(huán)燒基-(0)C-、-C(〇)-芳基芳 基-(0)C_、-C(0)-燒基-NR-燒基-(0)C_、-C(0)-環(huán)燒基-NR-環(huán)燒基-(0)C_、-C(0)-芳 基-NR-芳基-(0)C_、-C(0)-燒基-S-燒基-(0)C_、-C(0)-亞燒基-S-亞燒基-(0) C-、-C(0)-環(huán)燒基-S-環(huán)燒基-(0)C-、-C(0)-芳基-S-芳基-(0)C-、-C(S)-C(S)-燒 基-(S)C_、-C(S)-亞燒基-(S)C_、-C(S)-環(huán)燒基-(S)C_、-C(S)-芳基-(S)C_、-C(S)-雜 芳基-(S)C_、-C(S)-環(huán)燒基-燒基-環(huán)燒基-(S)C_、-C(S)-芳基-燒基-芳基-(S) C-、-C(S)-燒基-環(huán)燒基-燒基-(S)C-、-C(S)-燒基-芳基-燒基-(S)C-、-C(S)NR-燒 基-NR(S)C-、-C(S)NR-環(huán)烷基-NR(S)C-、-C(S)NR-芳基-NR(S)C-、-C(S)NR-雜芳基-NR(S) C-、-C⑶NR-環(huán)烷基-烷基-環(huán)烷基-NR(S)C-、-C⑶NR-芳基-烷基-芳基-NR⑶ C-、-C(S)NR-烷基-環(huán)烷基-烷基-NR(S)C-、-C(S)NR-烷基-芳基-烷基-NR(S)C-、-C(S) o-烷基-o(S)c-、-C(S)O-環(huán)烷基-O(S)c-、-C(S)O-芳基-O(S)c-、-C(S)O-雜芳基-O(S)C-、-C(S)O-環(huán)燒基-燒基-環(huán)燒基-0 (S)C-、-C(S)O-芳基-燒基-芳基-0 (S)C-、-C(S) o-烷基-環(huán)烷基-烷基-o(S)c-、-C(S)o-烷基-芳基-烷基-O(S)c-、-C(S)S-烷基-S(S) c-、-C(S)S-環(huán)烷基-S(S)c-、-C(S)S-芳基-S(S)c-、-C(S)S-雜芳基-S(S)c-、-C(S)S-環(huán)烷 基-燒基-環(huán)燒基_S(S)C-、-C(S)S-芳基-燒基-芳基-S(S)C-、-C(S)S-燒基-環(huán)燒基-燒 基-S(S)C-、-C(S)S-燒基-芳基-燒基-S(S)C-、-C(S)-燒基燒基-(S)C-、-C(S)-環(huán) 燒基環(huán)燒基-(S)C-、-C(S-C(S)-芳基芳基-(S)C-、-C(S)-燒基-NR-燒基-(S) C_、_C(S)-環(huán)燒基-NR-環(huán)燒基-(S)C_、_C(S)-芳基-NR-芳基-(S)C_、_C(S)-燒基-S-燒 基-(S)C-、-C(S)-環(huán)燒基-S-環(huán)燒基-(S)C-、-C(S)-芳基-S-芳基-(S)C-、-C(S)-燒 基-(0)C-、-C(S)-環(huán)燒基-(0)C-、-C(S)-芳基-(0)C-、-C(S)-雜芳基-(0)C-、-C(S)-環(huán) 燒基-燒基-環(huán)燒基_ (〇)C_、_C(S)-芳基-燒基-芳基-(0)C_、_C(S)-燒基-環(huán)燒基-燒 基-(0)c-、-C(S)-烷基-芳基-烷基-(0)c-、-C⑶NR-烷基-NR(0)C-、-C⑶NR-環(huán)烷 基-NR(0)c-、-C(S)NR-芳基-NR(0)c-、-C(S)NR-雜芳基-NR(0)c-、-C(S)NR-環(huán)烷基-烷 基-環(huán)烷基-NR(0)C-、-C(S)NR-芳基-烷基-芳基-NR(0)C-、-C(S)NR-烷基-環(huán)烷基-烷 基-NR(0)C-、-C(S)NR-烷基-芳基-烷基-NR(0)C-、-C(S) 0-烷基-0 (0)C-、-C(S) 0-環(huán)烷 基-〇 (0)C-、-C(S)O-芳基-0 (0)C-、-C(S)O-雜芳基-0 (0)C-、-C(S)O-環(huán)燒基-燒基-環(huán) 烷基-0(0)c-、-C⑶〇-芳基-烷基-芳基-0(0)c-、-C⑶〇-烷基-環(huán)烷基-烷基-0(0) c-、-C⑶〇-烷基-芳基-烷基-0(0)c-、-C⑶S-烷基-s(o)c-、-C⑶S-環(huán)烷基-S(O) c-、-C(S)S-芳基-S(0)c-、-C(S)S-雜芳基-S(0)c-、-C(S)S-環(huán)烷基-烷基-環(huán)烷基-S(0) c-、-C(S)S-芳基-烷基-芳基-S(0)c-、-C(S)S-烷基-環(huán)烷基-烷基-S(0)c-、-C(S)S-烷 基-芳基-燒基-S(0)C-、-C(S)-燒基燒基-(0)C-、-C(S)-環(huán)燒基環(huán)燒基-(0) C_、-C(S)-芳基-〇-芳基-(0)C_、-C(S)-燒基-NR-燒基-(0)C_、-C(S)-環(huán)燒基-NR-環(huán) 燒基-(0)C-、-C(S)-芳基-NR-芳基-(0)C-、-C(S)-燒基-S-燒基-(0)C-、-C(S)-環(huán)燒 基-S-環(huán)烷基-(0)C-、-C(S)-芳基-S-芳基-(0)C-或上述的任何組合，其中R為H、烷基、 環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚合物，其中每個RJ蟲立地為：
其中 Q為芳基、烷基、環(huán)烷基、烷基-芳基-烷基、芳基-烷基-芳基或環(huán)烷基-烷基-環(huán)烷 基，其每一個任選被芳基、烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、環(huán)烷基、氧代或齒素中的一種或多 種所取代；和 R為H、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚合物，其中每個RJ蟲立地為：
其中D為芳基、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜烷基或雜芳基，其每一個任選被 芳基、烷基、烷氧基、硝基、氨基、氨基烷基、環(huán)烷基、氧代、亞氨基或鹵素中的一種或多種所 取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚合物，其中每個RJ蟲立地為：
其中 每個m獨立地為1至約100 ;和 R為H、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的聚合物，其中I包含含有兩個或更多個羥基部分 的生物活性單元、含有兩個或更多個氨基部分的生物活性單元、含有兩個或更多個巰基部 分的生物活性單元、或者含有兩個或更多個羧酸部分的生物活性單元。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6中任一項所述的聚合物，其中所述生物活性單元為殺真菌劑、除草 齊U、除蟲劑、殺螨劑、殺藻劑、拒食劑、殺鳥劑、殺菌劑、驅(qū)鳥劑、化學(xué)絕育劑、脫葉劑、干燥劑、 消毒劑、除草劑安全劑、誘蟲劑、殺蟲劑、驅(qū)蟲劑、哺乳動物驅(qū)避劑、交配干擾劑、軟體動物殺 滅劑、殺線蟲劑、植物激活劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、殺鼠劑、化學(xué)信息素、增效劑、殺病毒劑或藥 劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的聚合物，其中每個Rp獨立地為-X-Y-Z， 其中 X為-CO-、-C02-、-SO2-或-C(O)NR" -，其中R"為H、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基； Y為-CH2-、-CH2CH2-或化學(xué)鍵；和 Z為芳基、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、C(0)烷基、烷基-二硫化物或NR23R24,其 每一個任選被芳基、烷基、烷氧基、硝基、氨基、氨基烷基、環(huán)烷基、氧代、亞氨基或齒素中的 一種或多種所取代。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的聚合物，所述聚合物呈低聚物、樹枝狀聚合物、交 聯(lián)網(wǎng)狀物、繩股、膜、纖維、樹脂、粘合劑、涂層、水凝膠、有機凝膠或顆粒的形式。
10. 制備權(quán)利要求1的聚合物的方法，所述方法包括： (a)混合式II的化合物與一種或多種連接劑： 其中
R2為氫、烷基、烯基、烷基_烷氧基、芳基或芳基烷基；q為1、2或3 ; 每個R1獨立地為氫、-CH20H、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或鹵素；條件是不超過一個R1為-CH20H，并且當(dāng)R1為-CH20H時，其在相對于N的對位和/或剩余鄰位；和 (b)分離根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I聚合物。
11. 制備式III的化合物的方法：
其中 R2為氫、烷基、烯基、烷基-烷氧基、芳基或芳基烷基；q為1、2或3 ;和 每個R1獨立地為氫、-CH20H、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或鹵素；條件是不超過一個R1為-CH20H，并且當(dāng)R1為-CH20H時，其在相對于N的對位和/或剩余鄰位；所述方法包 括： (a) 對式I的聚合物脫保護；和 (b) 分離式III的化合物。
12. 混合物，所述混合物包含權(quán)利要求1-9中任一項的聚合物和一種或多種物質(zhì)。
13. 從權(quán)利要求13的混合物釋放所述物質(zhì)的方法，所述方法包括使所述混合物經(jīng)受解 聚條件。
14. 制備權(quán)利要求13的混合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的聚合物與物質(zhì)混 合。
【文檔編號】A61K47/34GK104508004SQ201380025907
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月18日
【發(fā)明者】程建軍, 張彥峰 申請人:伊利諾伊大學(xué)董事會