取代的吡咯烷-2-甲酰胺的制作方法
【專利摘要】本申請(qǐng)?zhí)峁┝讼率?I)的化合物及其對(duì)映異構(gòu)體和可藥用鹽和酯，其中X、Y、Z、R1、R2、R3和R4如本申請(qǐng)中所述；以及制備所述化合物的方法、包含該化合物的藥物組合物和它們?cè)谥委煱┌Y中的用途。
【專利說(shuō)明】取代的吡咯烷-2-甲酰胺

【背景技術(shù)】
[0001] p53是在抵抗癌癥發(fā)展的保護(hù)中起主要作用腫瘤抑制蛋白。它保衛(wèi)細(xì)胞完整性 (cellular integrity)且通過(guò)誘導(dǎo)生長(zhǎng)停滯（growth arrest)或細(xì)胞凋亡（apoptosis)來(lái) 阻止細(xì)胞永久性損傷克隆的增殖（propagation)。在分子水平上，p53是可活化調(diào)控細(xì)胞周 期及細(xì)胞凋亡中所涉及基因組（a panel of genes)的轉(zhuǎn)錄因子。在細(xì)胞水平上,p53是由 MDM2嚴(yán)格調(diào)控的有效細(xì)胞周期抑制劑。MDM2與p53形成回饋控制環(huán)路（feedback control loop)。MDM2可結(jié)合p53且抑制其反式活化（transactivate)p53調(diào)控基因的能力。此外， MDM2介導(dǎo)p53的泛素依賴性降解。p53可活化MDM2基因的表達(dá)，由此升高M(jìn)DM2蛋白的細(xì)胞 濃度。該回饋控制環(huán)路確保在正常增殖細(xì)胞中使MDM2和p53二者都保持較低濃度。MDM2 還是在細(xì)胞周期調(diào)控中起到主要作用的E2F的輔因子（cofactor)。
[0002] 在許多癌癥中MDM2與p53(E2F)的比率失調(diào)。舉例而言，已顯示在pl6INK4/ P19ARF基因座中經(jīng)常出現(xiàn)的分子缺陷影響MDM2蛋白降解。在腫瘤細(xì)胞中用野生型p53抑 制MDM2-p53相互作用將導(dǎo)致p53的積累（accumulation)、細(xì)胞周期停滯和/或細(xì)胞凋亡。 因此，MDM2拮抗劑可作為單一藥劑或與多種其它抗腫瘤療法的組合提供一種新穎的癌癥治 療途徑。已通過(guò)使用抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具（例如抗體、反義寡核苷 酸、肽）顯示該策略的可行性。MDM2還如p53 -樣經(jīng)由保守結(jié)合區(qū)結(jié)合E2F并活化細(xì)胞周 期蛋白（cydin)A的E2F依賴性轉(zhuǎn)錄，其說(shuō)明MDM2拮抗劑可在p53突變細(xì)胞中發(fā)揮作用。
[0003] W02010/031713和W02011/098398公開了作為MDM2-p53相互作用的抑制劑的化合 物，其有時(shí)在本文中可稱為"母體化合物"。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明涉及式（I)的吡咯烷-2-甲酰胺衍生物，其作為MDM2相互作用的拮抗劑起 作用且由此可用作有效的（potent)和選擇性的抗癌藥劑。本發(fā)明化合物具有通式
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 下式的化合物或其可藥用的鹽或酯，
其中 X選自H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、乙炔基、環(huán)丙基、甲基、乙基、異丙基、乙烯基和甲氧 基， Y為一個(gè)至四個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)：H、F、Cl、Br、I、CN、0H、硝基、低級(jí)烷基、環(huán)烷 基、低級(jí)燒氧基、低級(jí)稀基、環(huán)稀基和低級(jí)塊基， Z為低級(jí)燒氧基， R1選自低級(jí)燒基、取代的低級(jí)燒基、低級(jí)稀基、取代的低級(jí)稀基、芳基、取代的芳基、雜 芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)燒基、取代的環(huán)燒基、環(huán)稀基和取代的環(huán)稀 基， R2為取代的苯基.I詵白， W 為 F、C1 或 &，
V為H或F， R3選自氫*、低級(jí)燒基和取代的低級(jí)燒基， R4選自
Rg選自低級(jí)燒基、取代的低級(jí)燒基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)燒基、取代的環(huán)燒基、 天然的和非天然的氨基酸、-(OCH2CH2)n-0H、-(0CH 2CH2)n-0CH3、-(NCH2CH 2)n-0H、-(NCH2CH2) n-〇CH3 和-(OCH2CH2)n-OP(O) (OR6)2，其中 η 為 3 至 60， R6為氫或節(jié)基。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中 X選自H、F或Cl, Y選自H、F或Cl, R1為低級(jí)燒基或取代的低級(jí)燒基， R3為氫或低級(jí)燒基， R5選自低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、天然的和非天然的氨基酸、-(OCH2CH2) n-0H、- (OCH2CH2)n-〇CH3、- (NCH2CH2)n-0H、- (NCH2CH2)n-〇CH3、- (OCH2CH2)n-0P (0) (OR6) 2，其中 η 為3至60,且 R6為氫。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其選自： 4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸1-(乙基（異丙基）氨甲?；趸┮一?， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸二叔丁氧基-磷 ?；趸谆?， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5-(2,2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-[雙-(2-甲 氧基-乙基）-氨甲?；趸鵠-乙基酯， 4-甲基-哌嗪-1-甲酸 l-(4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯 基）-4-(4-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基} -3-甲氧基-苯甲?；趸?乙基酯， 4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸1-乙酰氧基乙基酯， 外消旋 _4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氯-2-氟苯基）-4- (4-氯-2-氟苯基）-4-氰 基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸1-(異丁酰基氧基）乙基酯， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-4_(4-氣 _2_ 氣-苯基）-3-(3-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲基 酯， 4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸1-(環(huán)己基氧基羰基氧基）乙基酯， 外消旋 _4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氯-2-氟苯基）-4- (4-氯-2-氟苯基）-4-氰 基_5_新戊基批咯燒-2-甲醜胺基）_3_甲氧基苯甲酸1-(異丙氧基撰基氧基）乙基酯， 嗎啉-4-甲酸 I-(4-((2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟苯基）-4-(4-氯-2-氟苯 基）-4_氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲?；趸┮一ィ? 嗎啉-4-甲酸（1〇-卜（4-{[(21?，35,41?，55)-4-(4-氯-2-氟-苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）_4_氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-批咯燒-2-羰基]-氨 基} -3-甲氧基-苯甲?；趸?乙基酯。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其選自： 嗎啉-4-甲酸（5)-卜（4-{[(21?，35,41?，55)-4-(4-氯-2-氟-苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）_4_氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-批咯燒-2-羰基]-氨 基} -3-甲氧基-苯甲酰基氧基）-乙基酯， 外消旋-哌嗪-1，4-二甲酸 1-叔丁基酯 4- (I- (4- ((2R，3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟苯 基）-4- (4-氯-2-氟苯基）-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酰基 氧基）乙基）醋， 哌嗪-1-甲酸 1- (4- {[ (2R，3S，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基）-3- (3-氯-2-氟-苯 基）-4_氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基 氧基）-乙基酯二鹽酸鹽， 外消旋-1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-甲酸1- (4- {[ (2R，3S，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）_4_氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-批咯燒-2-羰基]-氨 基}-3-甲氧基-苯甲?；趸?乙基酯， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-4_(4-氣 _2_ 氣-苯基）-3-(3-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1- (2, 2-二甲 基-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基氨甲?；趸?乙基酯， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-4_(4-氣 _2_ 氣-苯基）-3-(3-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1- (2, 3-二羥 基-丙基氨甲?；趸?乙基酯， 4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸1-(四氫-2H-吡喃-4-基氨甲?；趸┮一ィ? 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1- {2-[2- (2-甲 氧基-乙氧基）-乙氧基]-乙氧基撰基氧基}-乙基酯， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5-(2,2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸 卜(2-{2_[2-(2_甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基撰基氧基）-乙基酯， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5-(2,2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸 I- [2- (2- {2- [2- (2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基）-乙氧基撰基氧基]-乙 基醋，和 4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸21-氧代-2, 5, 8, 11，14, 17,20,22-八氧雜二十四 烷-23-基酯。
5.權(quán)利要求1的化合物，其選自： 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基 氧基-乙基酯（mPEG，平均麗，?750)， 4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸1- (2-(芐基氧基）-2-氧代乙基氨甲酰基氧基） 乙基醋， 2- ((1- (4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛 基_5_新戊基批咯燒-2-甲醜胺基）_3_甲氧基苯甲醜基氧基）乙氧基）撰基氨基）乙酸， (S) -2- [I- (4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣-苯基）-4- (4-氣-2-氣-苯基）-4-氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酰基氧基）-乙 氧基羰基氨基]-戊二酸， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸I- ((S) -1-羧 基-乙基氨甲酰基氧基）-乙基酯， 2_ (((4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新 戊基吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酰基氧基）甲氧基）-羰基氨基）乙酸， (S) _2_ (((4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛 基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酰基氧基）甲氧基）羰基氨基）-戊二 酸二芐基酯，和 (S) _2_ (((4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛 基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲?；趸┘籽趸驶被┪於?酸。
6.權(quán)利要求1的化合物，其選自： 4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸15-甲基-12-氧代-2, 5, 8, 11，13-五氧雜十六 烷-14-基酯， 4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸3-氧代-2, 4, 7, 10, 13-五氧雜十四烷基酯， 4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 批咯燒_2_甲醜胺基）_3_甲氧基苯甲酸3-氧代-2, 4, 7, 10, 13, 16, 19-七氧雜二十燒基酯， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基 氧基-甲基酯（mPEG，平均麗，?750)， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基 氧基-乙基酯（mPEG,平均MW,?2000)， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸Ι-mPEG-羰基 氧基-乙基酯（mPEG,平均MW,?2200)， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸Ι-mPEG-羰基 氧基-甲基酯（mPEG，平均麗，?2000)， 4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸3-氧代-2, 4, 7, 10, 13-五氧雜十四烷基酯， 4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸27-氧代-2, 5, 8, 11，14, 17, 20, 23, 26, 28-十氧雜 三十烷-29-基酯， 4- ((2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣苯基）-4- (4-氣-2-氣苯基）-4-氛基-5-新戊 基吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸24-氧代-2, 5, 8, 11，14, 17, 20, 23, 25-九氧雜 二十七烷-26-基酯， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基 氧基-乙基酰胺（mPEG-NH2，平均MW，?550)，和 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基 氧基-乙基酰胺（mPEG-NH2，平均MW，?1000)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其選自： 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基 氧基-乙基酰胺（mPEG-NH2，平均MW?2000)， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基 氧基-甲基酰胺（mPEG-NH2，平均MW?2000)， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基 氧基-甲基酰胺（mPEG-NH2，平均MW?1000)， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基 氧基-甲基酰胺（mPEG-NH2，平均MW?550)， (S) _2_ (((4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛 基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲?；趸┘籽趸驶被┍?， 二節(jié)基 4_ {[ (2R, 3S, 4R, 5S) _4_ (4_ 氣 _2_ 氣-苯基）_3_ (3_ 氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5-(2,2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-{2-[2-(2-膦 醜基氧基 -乙氧基）_乙氧基]-乙氧基乙氧基撰基氧基甲基酯， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-4_(4-氣 _2_ 氣-苯基）-3-(3-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-{2-[2-(2-膦 醜基氧基-乙氧基） _乙氧基]-乙氧基}_乙氧基撰基氧基甲基酯， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸膦?；趸?基酯；與三氟乙酸的復(fù)合物， 4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_氣_2_氣苯基）_4_ (4_氣_2_氣苯基）_4_氛基_5_新戊基批 咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸 I- (((3aR, 5R, 6S, 6aR) -5- ((R) -2, 2-二甲基-1，3-二 氧雜環(huán)戊燒_4_基）-2, 2-二甲基四氫呋喃并[3, 2_d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯_6_基氧基）撰 基氧基）乙基醋， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5-(2,2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸 I- [ (2R，3R，4R，5S) -2- ((R) -1，2-二羥基-乙基）-4, 5-二羥基-四氫-呋喃-3-基氧基羰 基氧基]-乙基酯， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5-(2,2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸 1-(2-{2-[2-(2-二節(jié)基氧基憐酸基氧基-乙氧基）-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基撰基氧 基）-乙基酯，和 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5-(2,2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸 1-(2-{2-[2-(2_勝酸基氧基-乙氧基）-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基撰基氧基）-乙基酯。
8. 權(quán)利要求1的化合物，其選自： 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5-(2,2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸 1-[2-(2-{2-[2-(2_甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基）-乙氧基撰基氧基]-乙 基醋， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基 氧基-乙基酯， 4_ ((2R，3S，4R，5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸15-甲基-12-氧代-2, 5, 8, 11，13-五氧雜十六 烷-14-基酯， 4_ ((2R，3S，4R，5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸3-氧代-2, 4, 7, 10, 13-五氧雜十四烷基酯， 4_ ((2R，3S，4R，5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 批咯焼_2_甲酉先胺基）_3_甲氧基苯甲酸3-氧代-2, 4, 7, 10, 13, 16, 19-七氧雜二十焼基酯， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基 氧基-乙基酯， 4_ ((2R，3S，4R，5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸3-氧代-2, 4, 7, 10, 13-五氧雜十四烷基酯， 4_ ((2R，3S，4R，5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸27-氧代-2, 5, 8, 11，14, 17, 20, 23, 26, 28-十氧雜 三十烷-29-基酯， 4_ ((2R，3S，4R，5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊 基吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸24-氧代-2, 5, 8, 11，14, 17,20, 23, 25-九氧雜 二十七烷-26-基酯，和 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基 氧基-乙基酰胺。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物， 4- ((2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣苯基）-4- (4-氣-2-氣苯基）-4-氛基-5-新戊基 批咯燒_2_甲醜胺基）_3_甲氧基苯甲酸3-氧代-2, 4, 7, 10, 13, 16, 19-七氧雜二十燒基酯。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基 氧基-乙基酯（mPEG，平均麗，?2000)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基 氧基-乙基酯（mPEG，平均麗，?2200)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物， 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3_(3-氣 _2_ 氣-苯基）-4-(4-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基 氧基-甲基酯（mPEG，平均麗，?2000)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物， 4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣苯基）_4_ 氛基 _5_ 新戊基 吡咯烷-2-甲酰胺基）-3-甲氧基苯甲酸3-氧代-2, 4, 7, 10, 13-五氧雜十四烷基酯。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
15. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物和治療上惰性的載體。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物用于治療癌癥的用途。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療或預(yù)防癌癥。
19. 治療癌癥的方法，所述方法包括給予有效量的如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定 的化合物。
20. 基本上如上文所述的新穎化合物、組合物、方法和用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/40GK104271554SQ201380021271
【公開日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2013年3月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月15日
【發(fā)明者】D.J.巴特科維茲, X-J.褚, B.T.弗, C.趙, D.菲什洛克 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司