磺酰胺化合物及作為tnap抑制劑的用途
【專利摘要】本文描述了調節(jié)TNAP的活性的化合物。在一些實施方案中，本文描述的化合物抑制TNAP。在某些實施方案中，本文描述的化合物可用于治療與礦質過多相關的狀況。
【專利說明】磺酰胺化合物及作為TNAP抑制劑的用途 相關申請的奪叉引用
[0001] 本申請要求2012年2月22日提交的美國臨時申請?zhí)?1/601，957的權益，該申請 通過引用整體并入本文。 關于聯(lián)邦咨助研究的聲明
[0002] 本發(fā)明是在國立衛(wèi)生研究院資助的RCl HL101899下由政府支持完成的。政府在 本發(fā)明中享有一定的權利。

【背景技術】
[0003] 在人堿性磷酸酶中，組織非特異性堿性磷酸酶（TNAP)對骨基質礦化是至關重要 的。TNAP的生物功能是水解胞外無機焦磷酸鹽（ePPi)，后者是鈣化的抑制劑。低水平的 ePPi與礦質過多相關。對抑制TNAP以防止諸如骨關節(jié)炎、醫(yī)學血管鈣化和關節(jié)強直等與礦 質過多相關的醫(yī)學狀況的化合物存在需求。


【發(fā)明內容】

[0004] 本文描述了調節(jié)TNAP的活性的化合物。在一些實施方案中，本文描述的化合物抑 制TNAP。在某些實施方案中，本文描述的化合物可用于治療與礦質過多相關的狀況。
[0005] 在一個方面，本文提供了式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽、多晶型物、溶劑 化物、互變異構體、代謝物或N-氧化物：

【權利要求】
1. 式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、互變異構體、代謝物或 N-氧化物：
其中： Y1和Y2獨立地為鍵或-N(Re)-，其中Y1和Y 2中的至少一個為-N(Re)-; L1和L2獨立地為鍵或任選取代的亞烷基； X1 為=N-或=C(R2)-; X2 為=N-或=C(R3)-; R1和R4獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C (O)-N(R7)-R8、-C (O)-0-R9、任選取代的烷基、任選 取代的環(huán)燒基、任選取代的雜環(huán)燒基、任選取代的燒氧基、齒代燒基、齒代燒氧基、任選取代 的苯基和任選取代的5元或6元雜芳基； R2、R3和R5獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C (0) -N (R7) -R8、-C (0) -0-R9、任選取代的烷基、任 選取代的環(huán)燒基、任選取代的雜環(huán)燒基、任選取代的燒氧基、齒代燒基、齒代燒氧基、任選取 代的苯基和任選取代的5元或6元雜芳基； R6為氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基或任選取代的炔基； R7和R8獨立地為氫、任選取代的烷基、齒代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán) 烷基、任選取代的苯基，或者R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)氨 基； R9選自氫、任選取代的烷基、齒代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任 選取代的苯基；且 A選自-C (0)-N (R7)-R8、-C (0)-O-R9、任選取代的苯基和任選取代的5元或6元雜芳基。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中： Y1為鍵且Y2為-N (R6)-，如式Ia所示：
3. 如權利要求1-2中任一項所述的化合物，其中： Y1為鍵且Y2為-N(Re)且 X2為=C (R3)-，如式Ib所示：

7. 如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中L2為任選取代的亞烷基。
8. 如權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中X1為=C(R2)-。
9. 如權利要求1-8中任一項所述的化合物，其中R2、R3和R5獨立地選自 氫、-F、-C1、CN、-C(0)-0Me、甲基、-OMe 和-〇CF3。
10. 如權利要求9所述的化合物，其中R2、R3和R5獨立地選自氫、Cl、甲基和-OMe。
11. 如權利要求10所述的化合物，其中R2和R3為氫。
12. 如權利要求1-11中任一項所述的化合物，其中R1和R4獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br 、-〇隊-(：(0)40〇-1?8、-(：(0)-0-1?9、甲基、-01^-(^ 3、任選取代的苯基和任選取代的5元或 6元雜芳基。
13. 如權利要求1-12中任一項所述的化合物，其中R4為任選取代的苯基或任選取代的 5元或6元雜芳基。
14. 如權利要求1-12中任一項所述的化合物，其中R4為-C(0)-N(R7)-R8、-C(0)-0-R 9。
15. 如權利要求1-12中任一項所述的化合物，其中R1和R4獨立地選 自-F、-Cl、-Br、-CN、-0Me和-0CF3。
16. 如權利要求1-15中任一項所述的化合物，其中R1為-OMe或-〇CF3。
17. 如權利要求16所述的化合物，其中R1為-OMe且R4為- Cl。
18. 如權利要求1-17中任一項所述的化合物，其中A為任選取代的苯基或任選取代的 5元或6元雜芳基。
19. 如權利要求1-18中任一項所述的化合物，其中A選自：
其中： R12和R13獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-C (O) -N (R17) -R18、-C (O) -0-R19、任選取代的烷 基、任選取代的環(huán)燒基、任選取代的雜環(huán)燒基、任選取代的燒氧基、齒代燒基、齒代燒氧基、 任選取代的苯基和任選取代的5元或6元雜芳基， 其中： R17和R18獨立地為氫、任選取代的烷基、齒代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán) 烷基、任選取代的苯基，或者R17和R18與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)氨 基；且 R19選自氫、任選取代的烷基、齒代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任 選取代的苯基；且 R15為氫或任選取代的烷基。
20. 如權利要求1-19中任一項所述的化合物，其中：
其中 R12 和 R13 獨立地選自氫、-F、-CN、- OH、-OMe 和-C (O)-O-Me。
21. 如權利要求1-16中任一項所述的化合物，其中A為-C(0)-0-R9。
22. 如權利要求21所述的化合物，其中R9選自氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基 和任選取代的苯基。
23. 如權利要求22所述的化合物，其中R9選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)己基和苯基。
24. 如權利要求1-16中任一項所述的化合物，其中A為-C(O)-N(R7)-R8。
25. 如權利要求24所述的化合物，其中R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成任選 取代的雜環(huán)氨基。
26. 如權利要求25所述的化合物，其中所述任選取代的雜環(huán)氨基為任選取代的吡咯 烷、任選取代的哌啶、任選取代的嗎啉或任選取代的哌嗪。
27. 如權利要求24所述的化合物，其中R7為氫且R8為任選取代的烷基、任選取代的環(huán) 烷基或任選取代的苯基。
28. 如權利要求27所述的化合物，其中R7為氫且R8選自甲基、乙基、丙基、2-二甲基氨 基乙基、2-甲氧基乙基、環(huán)己基和苯基。
29. 如權利要求24所述的化合物，其中R7和R8為氫。
30. -種藥物組合物，其包含如權利要求1-29中任一項所述的化合物或其藥學上可接 受的鹽，和藥學上可接受的賦形劑。
31. -種治療受試者中由組織非特異性堿性磷酸酶（TNAP)介導的疾病的方法，該方法 包括向該受試者施用如權利要求30所述的藥物組合物。
32. 如權利要求31所述的方法，其中所述疾病是血管鈣化、脊柱韌帶中的異位性骨化、 關節(jié)強直或骨關節(jié)炎。
33. 如權利要求32所述的方法，其中所述血管鈣化是動脈鈣化。
34. 如權利要求32所述的方法，其中所述血管鈣化與I型糖尿病、II型糖尿病、特發(fā)性 嬰兒動脈鈣化（IIAC)、川崎病、肥胖或年齡增長相關。
35. 如權利要求32所述的方法，其中所述血管鈣化與慢性腎疾?。阅I功能不全）、 終末期腎疾病或透析前或透析后或尿毒癥相關。
36. 如權利要求31所述的方法，其中所述疾病是病理性鈣化。
37. 如權利要求36所述的方法，其中所述病理性鈣化是強直性脊柱炎、腫瘤樣鈣質沉 著、進行性骨化性纖維發(fā)育不全、進行性骨發(fā)育異常、彈性假黃瘤、關節(jié)強直、骨關節(jié)炎、嬰 兒期全身性動脈鈣化（GACI)、由CD73缺乏引起的動脈鈣化（ACDC)、凱氏綜合征、腹膜鈣化、 截肢者中的異位鈣化、脛動脈鈣化、骨轉移、假體鈣化或骨的佩吉特病。
【文檔編號】A61P19/00GK104334527SQ201380021207
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2013年2月21日 優(yōu)先權日:2012年2月22日
【發(fā)明者】安東尼·B·平克頓, 拉塞爾·達爾, 尼古拉斯·D·P·科斯福德, 喬斯·路易斯·米蘭 申請人:桑福德-伯納姆醫(yī)學研究院