用于施用大環(huán)內(nèi)酯抗生素的腸胃外制劑的制作方法
【專利摘要】本文描述適合于包括靜脈內(nèi)施用的腸胃外施用含有三唑的大環(huán)內(nèi)酯抗生素的藥物組合物和它們用于治療細(xì)菌性感染、原生動(dòng)物性感染和其它感染的方法或用途。本文也描述特征在于具有低溶解度和/或低堿度的所述其它治療性化合物的固體、溶液和液體制劑。已驚人地發(fā)現(xiàn)本文所述的包括一種或多種乳酸、一種或多種氨基酸或其組合(包括前述各物的任何藥學(xué)上可接受的鹽)的制劑適用于腸胃外遞送所述低溶解度和/或低堿度治療性化合物。
【專利說明】用于施用大環(huán)內(nèi)酯抗生素的腸胃外制劑
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請根據(jù)35U.S.C. § 119(e)要求2012年3月27日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?61/616, 196和2013年3月14日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/783, 026的權(quán)益，所述兩個(gè)臨時(shí) 申請均以引用的方式并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本文所述的本發(fā)明是關(guān)于適合于腸胃外施用（包括靜脈內(nèi)施用）含有三唑的大 環(huán)內(nèi)酯抗生素的藥物組合物和它們用于治療細(xì)菌性感染、原生動(dòng)物性感染和其它感染的方 法。具體來說，本文所述的本發(fā)明是關(guān)于適合于腸胃外施用（包括靜脈內(nèi)施用）酮內(nèi)酯抗 生素（如也稱為索蘇霉素（solithromycin)的CEM-101和相關(guān)化合物）的藥物組合物和它 們用于治療細(xì)菌性感染、原生動(dòng)物性感染和其它感染的方法。
[0004] 發(fā)明背景和概述
[0005] 特征在于具有連接有一個(gè)或多個(gè)脫氧糖（通常是克拉定糖（cladinose)和脫氧糖 胺（desosamine))的大型內(nèi)酯環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯抗生素是針對好氧和厭氧革蘭氏陽性球菌具 有活性且被指定用于治療許多感染（包括呼吸道和軟組織感染）的抗微生物藥物。屬于聚 酮類天然產(chǎn)物的大環(huán)內(nèi)酯通過可逆結(jié)合細(xì)菌核糖體的50S亞單位，阻斷蛋白質(zhì)合成以及阻 止細(xì)菌生長和繁殖來起作用。盡管這個(gè)作用主要是抑菌性的，但某些含有三唑的氟代酮內(nèi) 酯大環(huán)內(nèi)酯具有殺菌性。其它大環(huán)內(nèi)酯在較高濃度下可具有殺菌性。
[0006] 作為14元大環(huán)內(nèi)醋紅霉素（erythromycin)A的半合成衍生物的酮內(nèi)醋屬于用于 治療呼吸道感染的藥物類別。這些藥物有效對抗大環(huán)內(nèi)酯抗性細(xì)菌，因?yàn)樗鼈兡軌蚪Y(jié)合細(xì) 菌核糖體上的兩個(gè)位點(diǎn)。即使如此，獲得性大環(huán)內(nèi)酯細(xì)菌抗性也可如因23S細(xì)菌核糖體的 轉(zhuǎn)錄后甲基化而存在。這個(gè)抗性導(dǎo)致對大環(huán)內(nèi)酯林可酰胺（lincosamide)和鏈霉殺陽菌素 (streptogramin)的交叉抗性。盡管罕見，但獲得性抗性也可由產(chǎn)生藥物失活性酶（如醋酶 或激酶）以及產(chǎn)生將大環(huán)內(nèi)酯轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞的活性ATP依賴性流出蛋白質(zhì)所致。一大部分肺 炎球菌對當(dāng)前可用的抗生素具有抗性。
[0007] 紅霉素以及半合成衍生物阿奇霉素（azithromycin)和克拉霉素 (clarithromycin)屬于當(dāng)前核準(zhǔn)的大環(huán)內(nèi)醋抗生素。泰利霉素（Telithromycin)和噻霉素 (cethromycin)屬于酮內(nèi)醋組抗生素。已達(dá)成經(jīng)口施用許多大環(huán)內(nèi)醋和酮內(nèi)醋，包括紅霉 素、克拉霉素、泰利霉素和阿奇霉素。紅霉素也被配制成乳糖酸鹽以供注射；阿奇霉素也被 配制成檸檬酸鹽以供注射；并且配制成乳糖酸鹽以供注射的克拉霉素可在一些國家獲得。 如泰利霉素和噻霉素的酮內(nèi)酯尚未被核準(zhǔn)用于腸胃外施用，包括靜脈內(nèi)（IV)施用。不同于 經(jīng)口對應(yīng)物，相應(yīng)腸胃外施用，如靜脈內(nèi)（IV)和肌肉內(nèi)（M)施用已知大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯， 尤其核準(zhǔn)的大環(huán)內(nèi)酯（如紅霉素、克拉霉素、泰利霉素和阿奇霉素）已受阻于相較于經(jīng)口施 用伴隨腸胃外施用的施用后藥理學(xué)疼痛以及可由實(shí)質(zhì)上不同藥物動(dòng)力學(xué)和藥力學(xué)引起的 不良副作用。舉例來說，已報(bào)道紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素在腸胃外施用時(shí)是疼痛的，從 而導(dǎo)致有關(guān)它們的使用的限制、關(guān)于患者順應(yīng)性的問題和其它缺點(diǎn)。
[0008] 當(dāng)前，不存在酮內(nèi)酯被核準(zhǔn)用于腸胃外施用，包括靜脈內(nèi)施用。因此，對替代性腸 胃外制劑和使用酮內(nèi)酯的所述腸胃外制劑治療細(xì)菌性感染、原生動(dòng)物性感染和其它感染的 方法存在需要。此外，對腸胃外制劑和使用可在較高濃度下以及在較快速率下施用的酮內(nèi) 酯的所述腸胃外制劑的方法存在需要。
[0009] 已出乎意料地發(fā)現(xiàn)如包括乳糖酸鹽、檸檬酸鹽和/或生理鹽水的制劑的常規(guī)制劑 不易適合于與含有三唑的酮內(nèi)酯抗生素一起使用。所述常規(guī)制劑需要過度優(yōu)化以提供用于 治療細(xì)菌性感染、原生動(dòng)物性感染和其它感染而無過度疼痛或其它不良副作用的組合物和 方法。具體來說，由于疼痛或其它不良副作用，所述常規(guī)制劑可能不以高濃度或在快速速率 下施用。
[0010] 也已出乎意料地發(fā)現(xiàn)包括一種或多種乳酸、一種或多種氨基酸或其組合（包括前 述各物的任何藥學(xué)上可接受的鹽）的含有三唑的酮內(nèi)酯抗生素的制劑適用于腸胃外遞送 所述含有三唑的酮內(nèi)酯抗生素。
[0011] 說明性含有三唑的酮內(nèi)酯抗生素包括WO 2004/080391中所述的化合物和相關(guān)化 合物。其它說明性含有三唑的酮內(nèi)酯抗生素包括下式化合物：
[0012]

【權(quán)利要求】
1. 一種包含一種或多種抗生素化合物和配制劑的適合于腸胃外施用的藥物組合物，其 中所述配制劑選自由乳酸、氨基酸及其組合、以及前述各物的藥學(xué)上可接受的鹽組成的組； 并且其中所述一種或多種抗生素化合物具有式
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中： Rltl是氫、酰基或前藥部分； W是H、F、Cl、Br、I或OH; A是CH2、C(0)、C(0) 0、C(0)NH、S(0)2、S(0)2NH或C(0)NHS(0) 2; B是C2-Cltl亞烯基或C^Cltl亞烷基；并且 C是氫、羥基、酰基、酰基氧基、磺?；㈦寤虬被柞；蛲榛?、烷氧基、雜烷基、雜烷 氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自任選被取代。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1(1是氫。
3. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中W是H或F。
4. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中W是F。
5. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中A是CH2。
6. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中B是C^Cltl亞烷基。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中B是C2-(：6亞烷基。
8. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中B是C3-(：6亞烷基。
9. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中B是（CH2)n，其中η是整數(shù)1至10。
10. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中B是（CH2)n，其中η是整數(shù)2至6。
11. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中B是（CH2)n，其中η是整數(shù)3至5。
12. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中B是（CH2)n，其中η是整數(shù)3至4。
13. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中B是（CH2)3。
14. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中C是任選被取代的芳基。
15. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中C是氨基芳基。
16. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中C是3-氨基苯基。
17. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中一種所述化合物是索蘇霉素或其藥學(xué)上可接受 的鹽。
18. 如權(quán)利要求1至6或17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述配制劑是乳酸或其藥學(xué) 上可接受的鹽或其組合。
19. 如權(quán)利要求1至6或17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述配制劑是一種或多種氨 基酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或其組合。
20. 如權(quán)利要求1至6或17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述配制劑是一種或多種選 自天然存在的具有天然構(gòu)型的具有可在生理?xiàng)l件下離子化的側(cè)鏈官能團(tuán)的氨基酸及其藥 學(xué)上可接受的鹽及其組合的氨基酸。
21. 如權(quán)利要求1至6或17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述配制劑是組氨酸、天冬氨 酸、谷氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或其組合。
22. 如權(quán)利要求1至6或17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述配制劑是組氨酸或其藥 學(xué)上可接受的鹽或其組合。
23. 如權(quán)利要求1至6或17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述配制劑是天冬氨酸或其 藥學(xué)上可接受的鹽或其組合。
24. 如權(quán)利要求1至6或17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述配制劑是谷氨酸或其藥 學(xué)上可接受的鹽或其組合。
25. 如權(quán)利要求1至6或17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述配制劑是組氨酸或其藥 學(xué)上可接受的鹽、天冬氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及谷氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或其 組合。
26. 如權(quán)利要求1至6或17中任一項(xiàng)所述的組合物，其進(jìn)一步包含液體媒介物。
27. 如權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述液體媒介物包含水。
28. 如權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述液體媒介物含有小于約0. 9%生理鹽水。
29. 如權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述液體媒介物含有小于約0. 45%生理鹽水。
30. 如權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述液體媒介物大致上不含氯化鈉。
31. 如權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述液體媒介物大致上不含檸檬酸或其鹽。
32. 如權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述液體媒介物包含甘露糖醇。
33. 如權(quán)利要求1至6或17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述制劑具有的pH在自約 3. 5至約6的范圍內(nèi)。
34. 如權(quán)利要求1至6或17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述制劑具有的pH在自約4 至約5. 5的范圍內(nèi)。
35. 如權(quán)利要求1至6或17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述制劑具有的pH在自約4 至約5的范圍內(nèi)。
36. 如權(quán)利要求1至6或17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述制劑具有的pH在自約 4. 2至約4. 5的范圍內(nèi)。
37. -種試劑盒，其包括如權(quán)利要求1至6或17中任一項(xiàng)所述的組合物和用于制備其 藥學(xué)上可接受的輸注溶液的說明書。
38. -種用于治療患有細(xì)菌性感染的患者的方法，所述方法包括向所述患者腸胃外施 用治療有效量的如權(quán)利要求1至6或17中任一項(xiàng)所述的組合物的步驟。
39. 如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述施用步驟是通過靜脈內(nèi)注射來進(jìn)行。
【文檔編號(hào)】A61K31/7048GK104470527SQ201380021173
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年3月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月27日
【發(fā)明者】D·E·佩雷拉, S·吳, P·費(fèi)爾南德斯 申請人:森普拉制藥公司