取代的苯基咪唑并吡唑及其用途
【專利摘要】本申請涉及式(I)的新型1-苯基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑衍生物、其制備方法、其用于治療和/或預(yù)防疾病的用途及其用于制備治療和/預(yù)防疾病的藥物的用途，所述疾病尤其是血管生成疾病和過度增生疾病，其中包括新生血管形成，例如癌癥和腫瘤。所述治療可作為單一療法或與其他藥物或其他治療方法結(jié)合進行。
【專利說明】取代的苯基咪唑并吡唑及其用途
[0001] 本發(fā)明涉及新型1-苯基-IH-咪唑并[1，2-b]吡唑衍生物、其制備方法、其用于 治療和/或預(yù)防疾病的用途及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物的用途，所述疾病尤 其是血管生成疾病和過度增生疾病，其中新生血管形成（neovascularization)起作用，例 如，腫瘤性疾?。╪eoplastic disorder)及腫瘤疾?。╰umor disorder)。所述治療可作為 單一療法或與其他藥劑或其他治療措施結(jié)合進行。
[0002] 血管生成過程，即由現(xiàn)有血管形成新血管的過程[W. Risau，Nature 386, 671 (1997) ;R. K. Jain, Nat. Med. 9, 685 (2003)]，在成年生物體中相對罕見（傷口 愈合、 卵巢周期）；但是，其確實在病理過程中、尤其在如下病理過程中起重要作用：腫瘤疾病包 括血管瘤和成血管細(xì)胞瘤，及炎癥性疾病和自身免疫疾病、心血管疾病、腎臟疾病、眼部疾 病和具有血管生成失調(diào)的子宮內(nèi)膜異位癥。
[0003] 腫瘤性疾病是不同組織的不受控制的細(xì)胞生長的結(jié)果。在許多情況下，新細(xì)胞滲 入現(xiàn)有組織（侵入性生長），或其遷移至遠處的器官。腫瘤性疾病發(fā)生在多種器官內(nèi)且其發(fā) 展通常為組織特異性的。相應(yīng)地，術(shù)語腫瘤性疾病描述多種器官、組織和細(xì)胞類型的大量的 確定的疾病。
[0004] 最初，新生腫瘤不是血管化的。超過數(shù)mm3體積的進一步生長的前提條件是形成 新血管以為腫瘤提供氧氣和營養(yǎng)物。血管生成的該誘導(dǎo)，亦稱血管生成開關(guān)，是癌癥發(fā)展的 特征之一 [Hanahan and Weinberg, Cell 100, 57 (2000)]。另外，腫瘤間新生血管形成提高 腫瘤細(xì)胞進入系統(tǒng)循環(huán)的機率，因此強的血管形成提高遷移的可能性。
[0005] 腫瘤對新生血管形成的依賴性導(dǎo)致對血管生成的抑制成為癌癥治療中的 一種新的治療原則[Ferrara et al.，Nature 438,967 (2005) ;Carmeliet, Nature 438, 932 (2005)]。此處，通過抑制維管系統(tǒng)一致的相伴生長來限制日益生長的腫瘤的供應(yīng)。 因此，生長被頻繁地延遲，現(xiàn)狀是穩(wěn)定的并且甚至發(fā)生腫瘤退化。最重要的促血管生長因子 之一為血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor) VEGF。利用使 VEGF 無 效并抑制血管生長的單克隆抗體（貝伐單抗（bevacizumab))可延長患結(jié)腸直腸癌的患者 的預(yù)期壽命。VEGFR激酶抑制劑如索拉菲尼（sorafenib)、舒尼替尼（sunitinib)或帕唑帕 尼（pazopanib)在治療腎細(xì)胞癌、肝癌和晚期胃腸道間質(zhì)瘤（GIST)中表現(xiàn)陽性結(jié)果。然而， 目前可行的抗血管生成療法的效力常常不符合預(yù)期，且其另外還具有大量副作用。因此，迫 切需要具有改進的治療效力的新型化合物和方法。
[0006] 除VEGF介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)外，許多其他信號傳導(dǎo)系統(tǒng)參與血管生成的調(diào)節(jié)；然而， 血管生成素_Tie2 (angiopoietin-Tie2)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)對于血管穩(wěn)定以及與VEGF -起對于 引發(fā)血管生長而言是最具有內(nèi)皮細(xì)胞選擇性的系統(tǒng)和最重要的信號發(fā)生器之一。
[0007] 人血管生成素 -Tie信號傳導(dǎo)系統(tǒng)由兩個I型受體酪氨酸激酶Tiel和Tie2 (具 有Ig和EGF同源結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶）和三個分泌的糖蛋白配體血管生成素 I (Angl)、血 管生成素2(Ang2)和血管生成素4(Ang4)構(gòu)成。這三個配體結(jié)合至Tie2,而至今未鑒定出 Tiel的內(nèi)源性配體。Tiel與Tie2相互作用并調(diào)節(jié)其活性[Huang et al. ,Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010) ]。Angl作為Tie2受體激動劑作用并在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)Tie2在受體的細(xì) 胞內(nèi)C末端區(qū)域中的酪氨酸殘基上的多聚化和自磷酸化，這使得多個效應(yīng)物對接，所述效 應(yīng)物例如DOKR (酪氨酸激酶相關(guān)蛋白的下游區(qū)）、GRB2 (生長因子受體結(jié)合蛋白2)、PI3K或 SHP2(具有SH2結(jié)構(gòu)域的磷酸酶）的ρ85亞組，并導(dǎo)致數(shù)個信號級聯(lián)下游激活。因此，所述 DOKR信號傳導(dǎo)級聯(lián)和多個ΡΙ3Κ信號傳導(dǎo)級聯(lián)介導(dǎo)Angl誘導(dǎo)的遷移、管形成和內(nèi)皮細(xì)胞的 芽植，而被激活的MPK和ΡΙ3Κ-ΑΚΤ信號通路具有抗細(xì)胞凋亡作用并促成內(nèi)皮細(xì)胞的存活 [Eklund and Olsen, Exp. Cell Res. 312, 630-641 (2006)]。最初，Ang2 被認(rèn)為是抑制 Angl 刺激的 Tie2 憐酸化的 Angl 拮抗劑[Maisonpierre et al.，Science 277, 55-60 (1997)]。 但是，Ang2可憑借其本身在缺乏Angl的特定條件下誘導(dǎo)Tie2磷酸化，并因此取決于實驗 條件可類似局部激動劑作用。
[0008] 所述血管生成素-Tie系統(tǒng)對于維管系統(tǒng)的發(fā)生和保持的意義通過敲除和轉(zhuǎn)基因 動物研究確定。Tie2缺陷型和Angl缺陷型小鼠的表型為胚胎致死的，并以可比較的方式以 缺少分支網(wǎng)絡(luò)和內(nèi)皮周圍支持細(xì)胞的不完全形成的、部分?jǐn)U張的血管為特征。對Tie2缺陷 型鼠胚胎的分析進一步顯示Tie2在造血作用和心內(nèi)膜的生長中的重要作用。Tiel缺陷型 鼠胚胎死于微脈管系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞的弱結(jié)構(gòu)狀態(tài)引起的水腫和出血。Ang2缺陷型小鼠可存活 且未表現(xiàn)出嚴(yán)重的胚胎血管發(fā)育的損傷。但是，存在發(fā)生出生后血管重組和血管生成的缺 陷，例如在視網(wǎng)膜中。相對而言，Ang2的轉(zhuǎn)基因過度表達引起類似于Tie2或Angl敲除的 具有胚胎致死表型的受損胚胎血管的形成。Ang2在內(nèi)皮細(xì)胞中的條件過度表達導(dǎo)致Tie2 磷酸化在體內(nèi)被完全抑制，這支持Ang2作為Angl拮抗劑的觀點。Angl的過度表達降低了 由炎癥性細(xì)胞因子引起的提高的血管滲透性且Angl的系統(tǒng)治療抵消了由VEGF引起的血管 滲透性[Augustin et al·，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 165-177 (2009)]。
[0009] 這些功能缺失（loss-of-function)和功能獲得（gain-of-function)研究結(jié)果和 血管生成素和Tie受體在黃體（Corpus luteum)發(fā)育和視網(wǎng)膜中的血管發(fā)育中的表達和功 能的研究結(jié)果表明，血管生成素-Tie受體系統(tǒng)在介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和周圍的周細(xì)胞或平滑肌 細(xì)胞的相互作用中起重要作用，其特別對于由現(xiàn)存血管脫穩(wěn)定化、芽殖和侵入構(gòu)成的血管 生成過程和新血管的穩(wěn)定具有重大意義。
[0010] 依據(jù)文獻公開的假設(shè)，可以推斷在由鼠細(xì)胞（周細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞）穩(wěn)定的靜息 血管中存在用于維持血管完整性和內(nèi)皮屏障的組成型Angl-Tie2信號傳導(dǎo)。Angl由周細(xì)胞 組成型地分泌并激活位于內(nèi)皮細(xì)胞的Tie2受體。該組成型激活通過Tiel并尤其通過Ang2 的自分泌行為動態(tài)地調(diào)節(jié)。內(nèi)皮細(xì)胞中Ang2的表達通過細(xì)胞因子尤其是VEGF和缺氧誘導(dǎo) 轉(zhuǎn)錄，并在發(fā)生血管生成和/或血管重建的組織中增加。儲存于內(nèi)皮Weibel-Palade小體中 的Ang2可被非?？焖俚蒯尫?，引起結(jié)合至Tie2的Angl的移位和Angl介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的 抑制。這導(dǎo)致周細(xì)胞從內(nèi)皮細(xì)胞解聚并降低內(nèi)皮細(xì)胞間接觸并因此使伴隨有基底膜降解的 血管不穩(wěn)定。缺乏VEGF時，該過程引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和血管退化。如果VEGF的組織濃度 足夠高，例如作為在腫瘤中表達的缺氧性誘導(dǎo)的結(jié)果，取決于其在不穩(wěn)定的血管中的定位， 所述內(nèi)皮細(xì)胞被刺激以增殖或遷移并最終形成新的血管芽（vascular sprout)。
[0011] 另外，Tie2在腫瘤浸潤的⑶Ilb+髓細(xì)胞的亞群、Tie2表達的單核細(xì)胞（TEM)中表 達。循環(huán)的TEM以其由增加的Ang2增強的促血管形成特性促進腫瘤血管形成[Coffelt et al.，Cancer Res. 70, 5270-5280(2010)]。
[0012] 在與異常新血管形成相關(guān)的病理學(xué)過程中，血管生長因子及其受體經(jīng) 常被越來越多地表達。在以下中觀察到Tie2受體增強的表達：例如轉(zhuǎn)移的黑 色素瘤的內(nèi)皮[Kaipainen et al·，Cancer Res. 54,6571-6577(1994)]、乳腺癌 [Salven et al·，Br. J. Cancer 74, 69-72(1996)]、復(fù)發(fā)的乳頭狀甲狀腺癌[Hsueh et al.，J.Surg. Oncol. 103, 395-399(2011)]、大塊肝腫瘤[Dhar et al·，Anticancer Res. 22, 379-386 (2002)]、子宮內(nèi)膜腺癌[Saito et al·，Pathol. Int. 57, 140-147 (2007)] 和胃癌[Moon et al.，J. Korean Med. Sci. 21，272-278 (2006)]。
[0013] 相應(yīng)地，可以證明，通過腺病毒給予針對T i e 2的單鏈抗體片段使人Karpo s i sarkomas和SW1222腸癌的異種移植模型中的Tie2受體的功能缺損導(dǎo)致血管密度和腫 瘤生長的明顯降低[Popkov et al. ,Cancer Res. 65,972-981(2005)]。另外，將由 Fc 融 合的細(xì)胞外配體結(jié)合Tie2結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的可溶性血管生成素?zé)o效的Tie2變體用于異種移 植腫瘤模型以阻斷血管生成素_Tie2信號傳導(dǎo)，并且顯示出實驗?zāi)[瘤的生長和血管生成 被抑制[Lin et al.，J. Clin. Invest. 103, 159-165(1999) ;Siemeister et al·，Cancer Res.59,3185-3191(1999)]。
[0014] 在Tie2的激酶結(jié)構(gòu)域的區(qū)域中發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致不依賴配體的Tie2激活的突變，且該突 變涉及靜脈血管畸形的形成[Wouters et al.，Eur. J. Hum. Genet. 18, 414-420 (2010)]。
[0015] 若干研究表明，Ang2的過度表達及由此導(dǎo)致的腫瘤中相較于正常組織較高的 Ang2/Angl比例與不良預(yù)后相關(guān)。這包括多種癌癥適應(yīng)癥（cancer indication)，尤其，例如 乳腺癌、肝癌、卵巢癌、轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌和多發(fā)性骨髓瘤[Huang et al.，Nat. Rev. Cancer 10,575-585(2010)]〇
[0016] 在針對Ang2的抗體或肽融合蛋白（"肽體"）--其僅使Ang2失效或使Ang2 和Angl均失效--的臨床前研究中，可抑制多種實驗異種移植腫瘤的生長及其血管 形成[Oliner et al·，Cancer Cell 6,507-516(2004) ;Brown et al·，Mol. Cancer Ther.9,145-156(2010) ;Huang et al.，Clin.Cancer Res. 17,1001-1011(2011)]。 另 夕卜，在多個臨床前研究中，通過使血管生成素失效蛋白與VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)阻斷療法或 細(xì)胞毒性化合物結(jié)合實現(xiàn)與單一療法相比的顯著改善[Brown et al.，Mol. Cancer Ther. 9, 145-156(2010) ;Coxon et al·，Mol. Cancer Ther.9,2641-2651 (2010)]。
[0017] 綜上所述，體外和體內(nèi)研究表明，所述血管生成素_Tie2系統(tǒng)對于腫瘤血管生 成和持續(xù)的腫瘤生長具有重大意義并與淋巴管生成、轉(zhuǎn)移和炎癥性過程相關(guān)[Huang et al·，Nat. Rev. Cancer 10,575-585(2010)]。因此，所述血管生成素-Tie2系統(tǒng)日益成為治 療策略的目標(biāo)。這些包括，首先，針對血管生成素的生物分子，第二，抑制Tie2激酶活性的 低分子量化合物。AMG-386 (Amgen)和CVX-060 (Pfizer)為使Angl和Ang2失效或僅使Ang2 失效的雙重肽融合蛋白，且分別處于臨床開發(fā)ΠΙ期和II期。雙重Tie2/VEGFR-抑制劑 CEP-11981(C印halon)處于臨床開發(fā)I期。
[0018] 相應(yīng)地，本發(fā)明的目標(biāo)是提供抑制Tie2受體激酶活性并可以以此方法用于治療 和/或預(yù)防疾病尤其是腫瘤性疾病及其他血管生成疾病的新型化合物。
[0019] WO 2008/042639-A1描述了用于治療增生疾病的作為多激酶抑制劑的N-苯基 嘧啶基吡唑胺。EP 2 327 704-A1和WO 2010/125799-A1公開了脲基取代的稠合唑衍生 物--其中包括1-苯基_2, 3-二氫-IH-咪唑并[1，2-b]吡唑--作為PI3K抑制劑用于 治療多種疾病。
[0020] 本發(fā)明提供通式（I)的化合物
[0021]
[0022] 其中
【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物
其中 A/代表5-或6-元氮雜雜芳基，選自
* 其中*表示連接至咪唑并吡唑基團的位點 且 Y代表0、S或NH， R1代表氫或氟， R2代表氫或（CrC4)-烷基， R3代表氫， R44PR4B彼此獨立地代表氫、氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥甲基、甲氧基 甲基、乙基、羥基、甲氧基或三氟甲氧基， R5代表氫、氟、氯或甲基， R6代表氫、氟、甲基或羥基， Z1代表C-R?或N， Z2代表C-R?或N， Z3代表C-R8或N， Z4代表C-R9或N， 且 Z5 代表C-R1(l 或N， 其中總計最多環(huán)成員Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一個代表N 且其中 R7A和R7B彼此獨立地代表氫、氟、氯、甲基、羥基或甲氧基， R8代表氫、氟、氯或甲基， R9代表氫、五氟硫烷基、（三氟甲基）硫烷基、三甲基甲硅烷基、沁-(：6)-烷基、 (Ci-Q)-烷氧基、（C3-C6)-環(huán)烷基、氧雜環(huán)丁烷基或四氫吡喃基， 其中（CfCe)-燒基和（Ci-C6)-燒氧基可最多被氟取代六次 且 (c3-c6)-環(huán)烷基、氧雜環(huán)丁烷基和四氫吡喃基可最多被相同或不同的選自氟、甲基、三 氟甲基和羥基的基團取代兩次， 且 R1Q代表氫、氟、氯、溴、氰基、（CfCg)-燒基、輕基、（CfCg)-燒氧基、（CfCj-燒基橫醜 基、（C3-C6)-環(huán)烷基、苯基、5-或 6-元雜芳基或式-!>(：( = (^-OR'-Li-NRmR'-L1-^ = 0)-NR13AR13B、-L2-S( = 0)2-NR13AR13B 或-L3-R14 的基團， 其中（C^Ce)-燒基和燒氧基可被選自輕基、甲氧基、乙氧基、2_輕基乙氧基、 2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、氨基、甲氨基和二甲基氨基的基團取代或最多被氟取 代六次 且 (C3-C6)_環(huán)烷基可最多被相同或不同的選自甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基 和二甲基氨基的基團取代兩次 且 苯基和5-或6-元雜芳基可最多被相同或不同的選自氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基的 基團取代兩次， 且其中 L1代表鍵或-CH2-， L2代表鍵或-CH2-， L3代表鍵或-0_， R11代表氫或（Q-C；)-烷基， R12A、R12B、R13A和R13B彼此獨立地代表氫或（CrC4)-烷基， 其中沁-(；)-烷基在每個情況下可被選自羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基和二甲 基氨基的基團取代， 或 R12A和R12B以及R13A和R13B分別彼此連接且與它們分別連接的氮原子一起構(gòu)成4-至 6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可包含另一個選自N、0和S的環(huán)雜原子且可最多被相同或不同的選自氟、 氰基、（CfCj-燒基、輕基、燒氧基和氧代的基團取代兩次， 且 R14代表通過環(huán)碳原子連接且包含選自N、0和S的環(huán)雜原子的4-至6-元雜環(huán)，且該雜 環(huán)可最多被相同或不同的選自氟、氰基、（Q-C；)-烷基、羥基、（Q-C；)-烷氧基和氧代的基團 取代兩次， 其中如果Z4代表CH或N，則R1(l不代表氫、氟、氯或溴，且如果Z4代表CH，則Z5不代表 N, 及其鹽、溶劑化物及所述鹽的溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的式（I)的化合物，其中A/代表5-或6-元氮雜雜芳基，選自
其中*表示連接至咪唑并吡唑基團的位點 且 Y代表S或NH， R1代表氫或氟， R2代表氫或（CrC4)-烷基， R3代表氫， R44PR4B彼此獨立地代表氫、氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基或甲氧基，R5代表氫、氟、氯或甲基， R6代表氫、氟、甲基或羥基， Z1代表C-R?或N， Z2代表C-R?或N， Z3代表C-R8或N， Z4代表C-R9 且 Z5 代表C-R1(l 或N， 其中總計最多環(huán)成員Zi、Z2、Z3和Z5中的一個代表N且其中 R7A和R7B彼此獨立地代表氫或氟， R8代表氫或氟， R9代表氫、五氟硫烷基、（三氟甲基）硫烷基、（Q-C；)-烷基、（Q-C；)-烷氧基、環(huán)丙基、 環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基， 其中（CfC^)-燒基和（Ci_C4)-燒氧基可最多被氟取代六次 且 環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基可最多被相同或不同的選自氟、甲基、三氟甲基和羥基 的基團取代兩次， 且 R1Q代表氫、氟、氯、溴、氰基、（C「C4)-燒基、輕基、（C「C4)-燒氧基、（CfCj-燒基橫醜 基、5-元氮雜雜芳基或式-!>(：( = 0)-0Rn、-Li-NR1、1' -!>(：( = 0)-NR13AR13B、-L2-S(= o)2-nr13Ar13B 或-l3-r14 的基團 其中（CfC^)-燒基和燒氧基可被選自輕基、甲氧基、乙氧基和氨基的基團取代 或最多被氟取代三次 且 5-元氮雜雜芳基可最多被甲基取代兩次， 且其中 L1代表鍵或-CH2-， L2代表鍵， L3代表鍵或-0_， R11代表氫或（Q-C；)-烷基， r12A、r12B、r13A和r13B彼此獨立地代表氫或（CrC4)-烷基， 或 R12A和R12B以及R13A和R13B分別彼此相連且與它們分別連接的氮原子一起構(gòu)成4-至 6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可包含另一個選自N和0的環(huán)雜原子且可最多被相同或不同的選自氟、氰 基、甲基、乙基、羥基、甲氧基和乙氧基的基團取代兩次， 且 R14代表通過環(huán)碳原子連接且包含選自N和0的環(huán)雜原子的4-至6-元雜環(huán)，且該雜環(huán) 可最多被相同或不同的選自氟、氰基、甲基、乙基、羥基、甲氧基和乙氧基的基團取代兩次， 其中如果Z4代表CH，則R1(l不代表氫、氟、氯或溴，且如果Z4代表CH，則Z5不代表N， 及其鹽、溶劑化物及所述鹽的溶劑化物。
3.權(quán)利要求1或2的式⑴的化合物，其中ArN代表下式的5-或6-元氮雜雜芳基
其中*表示連接至咪唑并吡唑基團的位點 且 Y代表S或NH， R1代表氫或氟， R2代表氫或甲基， R3代表氫， R4A代表氯、甲基或三氟甲基， R4B代表氫、氟、氯或甲基， R5代表氫、氟、氯或甲基， R6代表氫、氟、甲基或羥基， Z1代表CH， Z2代表CH， Z3代表CH或N， Z4代表C-R9,其中 R9代表五氟硫烷基、（三氟甲基）硫烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、（C2-C4)_烷基、 (C2-C4)-烷氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷-3-基， 其中（C2_C4)-燒基和（C2_C4)-燒氧基可最多被氟取代五次 且 環(huán)丙基、環(huán)丁基和氧雜環(huán)丁烷-3-基可被選自氟、甲基、三氟甲基和羥基的基團取代， 且 Z5代表C-R10，其中 R1。代表氫、氟、氯、溴、氰基、（C「C4)-烷基、羥基、（C「C4)-烷氧基、甲基磺?；?、1H-咪 唑-1-基或式-!；-(：( = 0)-OR11、-LLNRmRi'-LLC( = 0)-NR13AR13B、-L2-S( = 0)2-NR13AR13B 或-l3-r14的基團， 其中（CfC^)-燒基和燒氧基可被選自輕基、甲氧基、乙氧基和氨基的基團取代 或最多被氟取代三次 且 1H-咪唑-1-基可最多被甲基取代兩次， 且其中 L1代表鍵或-CH2-， L2代表鍵， L3代表鍵或-0_， R11代表氫或（Q-C；)-烷基， R12A和R12B彼此獨立地代表氫或（CrC4)-烷基 或 R12A和R12B彼此連接且與它們連接的氮原子一起構(gòu)成4-至6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可包括另 一個選自N和0的環(huán)雜原子且可被選自氰基、甲基、羥基和甲氧基的基團取代或最多被氟取 代兩次， R13A和R13B彼此獨立地代表氫或（CrC4)-烷基， 且 R14代表通過環(huán)碳原子連接且包含氮原子作為環(huán)雜原子的4-至6-元雜環(huán)，且該雜環(huán)可 被選自氰基、甲基、羥基和甲氧基的基團取代或最多被氟取代兩次， 及其鹽、溶劑化物及所述鹽的溶劑化物。
4.權(quán)利要求1、2或3的式（I)的化合物，其中ArN代表下式的5-或6-元氮雜雜芳基
其中*表示連接至咪唑并吡唑基團的位點， R1代表氫， R2代表氫或甲基， R3代表氫， R4AR表氯或甲基， R4B代表氫、氟、氯或甲基， R5代表氫， R6代表氫， Z1代表CH， Z2代表CH， Z3代表CH或N， Z4代表C-R9,其中 R9代表五氟硫烷基、（三氟甲基）硫烷基、三氟甲基、2-氟丙-2-基、叔丁基、1，1，1-三 氣_2_甲基丙_2_基、二氣甲氧基、1，1，2, 2_四氣乙氧基或3_甲基氧雜環(huán)丁燒_3_基， 且 Z5代表C-R10，其中 R1CI代表氫、氟、氯、氰基、（Q-C；)-烷基、羥基、（Q-C；)-烷氧基、甲基磺?；?、2-甲 基-1H-咪唑-1-基或式-!>(：( = 0)-OR11、-LLNRmR1' -!>(：( = 0)-NR13AR13B、-L2-S(= 0)2-NR13AR13B 或-L3-R14 的基團， 其中（CfC^)-燒基和燒氧基可被選自輕基、甲氧基、乙氧基和氨基的基團取代 或最多被氟取代三次， 且其中 L1代表鍵或-CH2-， L2代表鍵， L3代表鍵或-0_， R11代表氫， R12A和R12B彼此獨立地代表氫或甲基 或 Rl2A和Rl2B彼此連接且與它們連接的氮原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷-卜基、吡咯 烷-1-基-或哌啶-1-基環(huán)，其各自可被選自氰基、羥基和甲氧基的基團取代，或構(gòu)成哌 嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或嗎啉-4-基環(huán)， R13A和R13B彼此獨立地代表氫或甲基， 且 R14代表氮雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基環(huán)，其各自可被羥 基取代， 及其鹽、溶劑化物及所述鹽的溶劑化物。
5.制備權(quán)利要求1-4任一項定義的式（I)的化合物的方法，其特征在于 [A]式（II)的苯胺衍生物
其中ArN、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5和R6具有權(quán)利要求1-4中任一項給出的含義 且 在ArN中的Y代表NH的情況下，（PG-)代表任選的氮保護基團， 在縮合劑的存在下，在惰性溶劑中與式（III)的羧酸偶聯(lián)
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有權(quán)利要求1-4任一項給出的含義，以得至IJ式（IV)的羧酰胺
其中ArN、（PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4 和Z5 具有上文給出的含義， 且保護基團PG--如果存在--隨后被移除， 或 [B]式（V)的1H-咪唑并[l，2-b]吡唑衍生物
其中A/、R1、R2和R3具有權(quán)利要求1-4任一項給出的含義 且 在ArN中的Y代表NH的情況下，（PG-)代表任選的氮保護基團，在銅（I)催化下在惰性 溶劑中與式（VI)的溴苯偶聯(lián)
其中R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有權(quán)利要求1-4任一項給出的含義， 以得到式（IV)的1-苯基-1H-咪唑并[l，2-b]吡唑衍生物
其中ArN、（PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4 和Z5 具有上文給出的含義， 且保護基團PG--如果存在--隨后被移除， 或 [C]式（VII)的氨基吡唑衍生物
其中A/、R1、R2和R3具有權(quán)利要求1-4任一項給出的含義， R15代表甲基或乙基， 且 在ArN中的Y代表NH的情況下，（PG-)代表任選的氮保護基團， 在鈀催化下在惰性溶劑中與式（VI)的溴苯偶聯(lián)
其中R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有權(quán)利要求1-4任一項給出的含義， 以得到式（VIII)的化合物
其中ArN、（PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R15、Z1、Z2、Z3、Z4 和Z5 具有上文給出的含義， 隨后式（VIII)的化合物通過用酸處理而環(huán)化以得到式（IV)的1-苯基-1H-咪唑并 [l，2-b]吡唑衍生物
其中ArN、（PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4 和Z5 具有上文給出的含義， 且保護基團PG--如果存在--隨后被移除， 且以此方式得到的式（I)的化合物任選地用適當(dāng)?shù)模╥)溶劑和/或（ii)酸或堿轉(zhuǎn)化 為其溶劑化物、鹽和/或所述鹽的溶劑化物。
6. 權(quán)利要求1-4任一項定義的化合物，其用于治療和/或預(yù)防疾病。
7. 權(quán)利要求1-4任一項定義的化合物，其用在治療和/或預(yù)防腫瘤性疾病和腫瘤疾病 的方法中。
8. 權(quán)利要求1-4任一項定義的化合物用于制備治療和/或預(yù)防腫瘤性疾病和腫瘤疾病 的藥物的用途。
9. 藥物，包含權(quán)利要求1-4任一項定義的化合物與一種或多種惰性、無毒、藥學(xué)上合適 的助劑。
10. 藥物，包含權(quán)利要求1-4任一項定義的化合物與一種或多種其他活性化合物。
11. 權(quán)利要求9或10的藥物，其用于治療和/或預(yù)防腫瘤性疾病和腫瘤疾病。
12. 治療和/或預(yù)防人和動物的腫瘤性疾病和腫瘤疾病的方法，所述方法使用有效量 的至少一種權(quán)利要求1-4任一項定義的化合物或權(quán)利要求9-11任一項定義的藥劑。
【文檔編號】A61K31/4188GK104411707SQ201380016585
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年1月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月25日
【發(fā)明者】F·蘇斯梅爾, M·羅貝爾, S·格魯尼沃爾德, M·哈特, B·布徹曼, J·泰爾薩, H·喬里斯恩, M·赫勞爾特, A·卡那特, K·盧斯蒂格, N·林德納 申請人:拜耳藥業(yè)股份公司, 拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司