包括二脫水半乳糖醇和類似物的經(jīng)取代的己糖醇類于治療包括多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成 ...的制作方法
【專利摘要】使用二脫水半乳糖醇提供一種新穎的治療方式以治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤。二脫水半乳糖醇作為烷化劑而作用于DNA上引起N7甲基化。二脫水半乳糖醇是對(duì)抑制癌癥干細(xì)胞的生長(zhǎng)有效并有抵抗耐替莫唑胺的腫瘤的活性；藥物作用與于MGMT修復(fù)機(jī)轉(zhuǎn)無(wú)關(guān)。
【專利說(shuō)明】包括二脫水半乳糖醇和類似物的經(jīng)取代的己糖醇類于治療 包括多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的腫瘤疾病和 癌癥干細(xì)胞的用途
[0001] 對(duì)照參考
[0002] 本申請(qǐng)案是主張由J.Bacha等人于2012年1月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案 第61/589, 029號(hào)的權(quán)益，并以"二脫水半乳糖醇于治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成神經(jīng)管 細(xì)胞瘤的用途（Use of Dianhydrogalactitol to Treat Glioblastoma Multiforme and Medulloblastoma) "為題，其內(nèi)容是以此參考方式全文并入本文中。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本申請(qǐng)是有關(guān)于二脫水半乳糖醇（DAG)和其類似物及衍生物于治療多形性膠質(zhì) 母細(xì)胞瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的用途，以及適合供此用途的醫(yī)藥組成物。

【背景技術(shù)】
[0004] 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM)為發(fā)生于人類的最常見且具侵略性的惡性原發(fā)腦瘤 (primary brain tumor)。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤涉及神經(jīng)膠細(xì)胞（glial cells);其占了全 部功能性組織腦瘤案例中的52%和全部顱內(nèi)腫瘤案例的20%。據(jù)估計(jì)于歐洲和北美地區(qū)， 其發(fā)病頻率為每100, 000人中有2至3個(gè)案例。
[0005] 雖然有各式治療方式，包括以開顱手術(shù)將所述腫瘤盡可能進(jìn)行手術(shù)切除，并 接著后續(xù)或同時(shí)進(jìn)行化學(xué)輻射治療、以貝伐單抗（bevacizumab)進(jìn)行抗血管新生療法 (antiangiogenic therapy)、加馬刀福射手術(shù)（gamma knife radiosurgery)和以皮質(zhì)類固 醇進(jìn)行癥狀管理（symptomatic management)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有極差的預(yù)后。多形 性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的的存活時(shí)間中位數(shù)為僅14個(gè)月。
[0006] 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的常見癥狀包括癲癇發(fā)作、惡心、嘔吐、頭痛和輕偏癱 (hemiparesis)。然而，由于涉及大腦顳葉和額葉，故多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤最普遍發(fā)生的單 一癥狀為記憶、人格或神經(jīng)系統(tǒng)功能的逐漸損傷。此種由多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤所引起的癥 狀是高度取決于所述腫瘤部位和較低取決于其實(shí)際病理。所述腫瘤可快速開始產(chǎn)生癥狀， 但偶爾也會(huì)無(wú)癥狀直到其達(dá)到極大的尺寸。
[0007] 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的病因大部分仍為未知。不知何故，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 較常發(fā)作于男性。多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤顯示為散發(fā)性，沒有任何顯著的遺傳傾向（genetic predisposition)。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與許多已知的致癌風(fēng)險(xiǎn)因子，包括飲食、抽煙和暴 露于電磁場(chǎng)之間沒有找到關(guān)聯(lián)。有一些病毒性病因的建議可能為SV40(猿猴病毒40)或細(xì) 胞肥大病毒（cytomegalovirus)。暴露于游離福射亦可能和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤間有一些 關(guān)聯(lián)。此外，有人提出聚氯乙烯的暴露和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤之間的關(guān)聯(lián)；工作場(chǎng)所中的鉛 暴露亦被建議為可能原因。腦瘤發(fā)病率和瘧疾之間的關(guān)聯(lián)建議了瘧蚊，即攜帶瘧疾的病原 者，可能傳輸了病毒或其他多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的致病因子。
[0008] 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亦相對(duì)較常見于年齡超過50歲的高加索人或亞洲人種， 及已經(jīng)患有可發(fā)展為更高惡性度腫瘤的低惡性度星狀細(xì)胞瘤（astrocytoma)的患者中。 此外，具有后述基因疾病之一者和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的較高發(fā)生率有關(guān)聯(lián)：神經(jīng)纖維 瘤（neurofibromatosis)、結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis)、逢希伯-林道癥（Von Hippel-Lindau disease)、李-佛美尼癥候群（Li-Fraumeni syndrome)或塔可特氏癥候群 (Turcot syndrome)〇
[0009] 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通常具有特征為存在被未分化細(xì)胞所包圍的小面積的壞死 組織。這些特征與血管增生的存在辨別不具有這些主要特征的這些源自第三級(jí)星狀細(xì)胞瘤 的的惡性腫瘤。
[0010] 神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤有4種亞型（subtypes)。所謂的"典型"（"classical"） 亞型中極大比例（97% )的腫瘤攜有額外拷貝數(shù)的上皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor rec印tor，EGFR)基因，且多數(shù)此類腫瘤具有高于正常的EGFR表現(xiàn)，然而常于膠質(zhì) 母細(xì)胞瘤中發(fā)生突變的的TP 53基因（其是一種具有大量抗癌活性的腫瘤抑制基因）則鮮 少于此亞型中發(fā)生突變。相比而言，原神經(jīng)亞型則的TP53基因和TOGFRA基因經(jīng)常具有高 的的變異率，所述基因編碼衍生自a型血小板的生長(zhǎng)因子受體；以及IDHl基因，基因編碼 異檸檬酸去氫酶1。間葉（mesenchymal)亞型的特征為NFl基因（所述基因編碼神經(jīng)纖維 瘤蛋白第一型（Neurofibromin type 1)中有高突變率或變異率所述和EGFR基因中的較少 變異，且EGFR的表現(xiàn)小于其他亞型。
[0011] 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤經(jīng)常形成于大腦白質(zhì)（cerebral white matter)，生長(zhǎng)快速 且可在產(chǎn)生癥狀前就變得非常大。少于10%的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在低惡性星狀細(xì)胞瘤 或退行性星狀細(xì)胞瘤（anaplastic astrocytoma)的退化之后形成較慢；此類腫瘤是所謂 的繼發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（secondary GBM)，且相對(duì)較常見于較年輕的患者。所述腫瘤 可能延伸到腦膜和腦室壁而導(dǎo)致腦脊髓液（cerebrospinal fluid, CSF)中不正常的高蛋白 質(zhì)含量（大于100毫克（mg) /公合（dL))以及為10至100個(gè)細(xì)胞（大多為淋巴球）的偶 發(fā)的腦脊髓液細(xì)胞增多（pleocytosis)。存在于腦脊髓液中的惡性細(xì)胞鮮少擴(kuò)散到脊髓或 造成腦膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤（meningeal gliomatosis);然而，超出中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多形性膠質(zhì)母 細(xì)胞瘤的轉(zhuǎn)移極為罕見。約50%的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤占據(jù)大腦半球多于一葉或?yàn)殡p邊。 此類型腫瘤通常起因于大腦且可能很少顯示出傳統(tǒng)滲透穿過胼胝體（corpus callosum), 產(chǎn)生雙邊（蝴蝶狀）的神經(jīng)膠質(zhì)瘤。所述腫瘤可根據(jù)出血量或壞死存在或所述腫瘤的年齡 而呈現(xiàn)出各式外型。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的電腦斷層掃描通常顯示為非均質(zhì)腫塊，具有低 密度（hypodense)中心和周圍水腫的各式環(huán)狀增強(qiáng)。來(lái)自腫瘤的腫塊效應(yīng)及周圍水腫可能 緊縮腦室及造成水腦癥（hydrocephalus)。
[0012] 具有類似干細(xì)胞特性的癌細(xì)胞是發(fā)現(xiàn)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中。這可能是其可抵抗慣常 治療及其高復(fù)發(fā)率的一個(gè)原因。
[0013] 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在磁振造影（Magnetic Resonance Imaging, MRI)上常存在 典型特征，但此些特征并非只發(fā)生于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，而可能由其他病癥造成。具體 而言，當(dāng)以磁振造影觀察時(shí)，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤經(jīng)常呈現(xiàn)環(huán)狀增強(qiáng)病變（ring-enhancing lesion)。然而，其他病變，如膿腫、發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移、腫塊樣多發(fā) 性硬化（tumefactive multiple sclerosis)或其他病癥可能也具有相似外觀。以電腦斷 層或磁振造影對(duì)疑似多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的確診需要立體定向活組織檢驗(yàn)（stereotactic biopsy)或開顱進(jìn)行腫瘤切除和病理上的確認(rèn)。因?yàn)楦[瘤的級(jí)數(shù)是依據(jù)所述腫瘤中最惡 性的部分，活組織檢驗(yàn)或大部分腫瘤切除可能導(dǎo)致所述腫瘤級(jí)數(shù)降低（undergrading)。使 用灌流磁振造影的腫瘤血流影像和以磁振頻譜（MR spectroscopy)測(cè)量腫瘤代謝物濃度可 能增加標(biāo)準(zhǔn)磁振造影的價(jià)值，但病理學(xué)仍為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤診斷的黃金標(biāo)準(zhǔn)。
[0014] 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療極為困難，這是由于幾個(gè)因素：⑴所述腫瘤細(xì)胞對(duì) 慣常療法非常具有抗性；（2)大腦對(duì)慣常療法的損傷十分敏感；(3)大腦具有十分有限的自 我修復(fù)能力；以及（4)許多治療藥物無(wú)法穿越血腦屏障以對(duì)腫瘤作用。癥狀療法，包括皮 質(zhì)類固醇和抗痙孿劑的使用，是針對(duì)減輕癥狀及改善患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能。然而，此癥狀療 法對(duì)減緩所述腫瘤的進(jìn)展毫無(wú)幫助，而若施以二苯乙內(nèi)酰脲（Phenytoin)，同時(shí)配合輻射治 療，可能導(dǎo)致實(shí)質(zhì)上的副作用包括多形性紅斑（erythema multiforme)和史蒂芬強(qiáng)生癥候 群（Steven-Johnson syndrome)〇
[0015] 通常施行姑息療法（palliative therapy)是了改善生活品質(zhì)和為了達(dá)到較長(zhǎng)的 存活時(shí)間。姑息療法可包括手術(shù)、輻射治療或化學(xué)療法。有最大無(wú)腫瘤切緣的最大可行切 除是通常伴隨著外加的輻射束和化學(xué)療法執(zhí)行。腫瘤的總切除量和優(yōu)選地預(yù)后有關(guān)聯(lián)。
[0016] 手術(shù)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的第一階段。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤平均包含IO11個(gè)細(xì) 胞，而手術(shù)后其可平均減少至IO9個(gè)細(xì)胞（減少了 99% )。手術(shù)是用于取得病理診斷的切 片、移除一些大腫塊擠壓腦部產(chǎn)生的癥狀、移除疾病在其繼發(fā)性抗性輻射治療和化學(xué)療法 之前、和為了延長(zhǎng)存活時(shí)間。腫瘤移除的程度越大，則結(jié)果越佳。移除98%或更多的腫瘤已 被證實(shí)相比于移除低于98%的腫瘤時(shí)，與顯著較長(zhǎng)和較健康的存活時(shí)間有關(guān)聯(lián)。若所述手 術(shù)是由螢光染劑，已知為5-氨基酮戊酸所引導(dǎo)，則腫瘤的接近完全初次移除的機(jī)會(huì)可大幅 增加。于診斷時(shí)，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞是廣泛滲透于腦部，因此雖然"完全切除"全部 的可見腫瘤，但多數(shù)患有多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤者，稍后仍于腦部?jī)?nèi)接近原本的位置或在有 一點(diǎn)距離的"衛(wèi)星狀病變"（"satellite lesions"）罹患復(fù)發(fā)腫瘤。其他方式，包括輻射， 是用于手術(shù)后以試圖抑制并減緩復(fù)發(fā)疾病。
[0017] 手術(shù)后，放射治療是患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤者最主要的治療。于1970年代初期執(zhí)行的 關(guān)鍵臨床試驗(yàn)顯示，于303名多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中隨機(jī)實(shí)行放射或非放射治療，那 些接受放射者具有存活時(shí)間中位數(shù)為那些未接受放射者的二倍之多。后續(xù)的臨床研究已嘗 試去建立手術(shù)后進(jìn)行放射治療的基礎(chǔ)。平均而言，手術(shù)后的放射治療可減少腫瘤尺寸至IO7個(gè)細(xì)胞。當(dāng)與較精準(zhǔn)和目標(biāo)的三維空間順型放射治療比較時(shí)，全腦放射治療并不會(huì)改善其 結(jié)果。總放射劑量為60至65戈雷（Gy)時(shí)已被證實(shí)對(duì)治療最佳。
[0018] 當(dāng)相比于只有使用放射治療時(shí)，于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中使用除了化學(xué)療法之外 的輻射治療迄今已只有導(dǎo)致存活率低度改善。在治療其他惡性腫瘤時(shí)，附加的化學(xué)療法于 輻射時(shí)已導(dǎo)致存活率有實(shí)質(zhì)改進(jìn)，但此仍尚未于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤案例中證實(shí)。一種顯 示結(jié)果與福射有關(guān)的藥物是替莫唑胺（temozolomide，TMZ)。TMZ加上福射是現(xiàn)在多數(shù)多形 性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤案例的標(biāo)準(zhǔn)療法。TMZ似乎作用在于使所述腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射變得敏感。
[0019] 然而，TMZ經(jīng)常由于O6-甲基鳥噪呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6Iethylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)酵素的催化活性導(dǎo)致產(chǎn)生的藥物抗性而失效，所述酵素活性導(dǎo) 致修復(fù)DNA分子中鳥嘌呤的O6處的病變。
[0020] 此外,癌癥干細(xì)胞（cancer stem cells, CSC)是抵抗治療并引起復(fù)發(fā)的腫瘤亞群 體。
[0021] 另外的治療方法涉及單株抗體貝伐單抗的使用。然而，不如于一些其他惡性腫瘤 中，貝伐單抗的使用導(dǎo)致化學(xué)療法的加強(qiáng)作用（potentiation)，于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中， 額外添加化學(xué)療法使用貝伐單抗并不會(huì)改善單獨(dú)使用貝伐單抗的結(jié)果。貝伐單抗減少腦部 水腫和所致癥狀，而此可能來(lái)自所述藥的益處是因其作用乃對(duì)抗水腫而非任何作用于對(duì)抗 腫瘤本身。一些具有腦部水腫的患者并不實(shí)際上具有任何活性腫瘤殘留，但反而發(fā)生水腫， 乃為先前輻射治療的晚發(fā)效應(yīng)（late effect)。此類水腫是難與腫瘤所致的水腫辨別，而其 皆可能同時(shí)存在。此二種水腫皆對(duì)貝伐單抗有反應(yīng)。
[0022] 另外被提出的方法為基因轉(zhuǎn)移。雖然基因轉(zhuǎn)移療法具有殺死癌細(xì)胞同時(shí)不傷害健 康細(xì)胞的潛力，但此方法于其他疾病中仍受許多困難所擾，包括誘導(dǎo)其他種類惡性細(xì)胞的 可能性和干擾免疫系統(tǒng)的功能。
[0023] 還有其他針對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤提出的治療方式，包括蛋白質(zhì)療法的使用，包 括可溶性CD95-FC融合蛋白APG 101 ;以腫瘤疫苗行免疫療法；改變電場(chǎng)；及代謝療法。這 些治療方式的價(jià)值仍有待測(cè)定。
[0024] 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，自診斷后如不進(jìn)行任何治療，患者的存活時(shí)間中位數(shù)是3 個(gè)月，但若經(jīng)治療后則通常存活1至2年。年紀(jì)越大（年齡大于60歲）則有越高的預(yù)后風(fēng) 險(xiǎn)。經(jīng)常因?yàn)槟X部水腫或增加的頡內(nèi)壓（intracranial pressure)而導(dǎo)致死亡。
[0025] 好的初始卡諾斯基氏身體功能狀態(tài)評(píng)估分?jǐn)?shù)（Karnofsky Performance Score，KPS)和0-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT)基因的啟動(dòng)子的甲基化作用和較 長(zhǎng)的存活率有關(guān)聯(lián)?？捎谏窠?jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中執(zhí)行DNA試驗(yàn)，以測(cè)定MGMT基因的啟動(dòng)子是 否被甲基化。即使在年齡小于50歲且KPS等于或高于90%的患者，5年存活率僅有14%。
[0026] 成神經(jīng)管細(xì)胞瘤是高度惡性的源于小腦或后顱窩的原發(fā)腦瘤。其為最常見的惡性 腦瘤之一，并比起成人，較高頻率見于年齡小于20歲者。成神經(jīng)管細(xì)胞瘤可能透過中樞神 經(jīng)系統(tǒng)擴(kuò)散并經(jīng)常轉(zhuǎn)移至腦及脊髓中的不同位置。
[0027] 目前認(rèn)為成神經(jīng)管細(xì)胞瘤是由小腦干細(xì)胞引起，其被阻止分裂及分化成其正常的 細(xì)胞種類。此解釋了活組織檢驗(yàn)中的不同組織病理學(xué)變異。血管周圍偽花簇（perivascular pseudorosette)和荷模萊特氏（Homer-Wright)玫瑰花形偽花簇構(gòu)造是成神經(jīng)管細(xì)胞瘤最 鮮明的特征，且其見于達(dá)半數(shù)的案例中。荷模萊特氏玫瑰花形是腫瘤細(xì)胞圍繞著纖維狀區(qū) 域組成的偽花簇。并且，可看到典型的玫瑰花形為腫瘤細(xì)胞環(huán)繞中心腔（lumen)。分子遺 傳學(xué)揭示了于第17對(duì)基因體的遠(yuǎn)側(cè)（distal)部分的遺傳信號(hào)上的缺失，所述遠(yuǎn)側(cè)的p53 基因可能解釋了這些未分化小腦細(xì)胞的致腫瘤性轉(zhuǎn)化。成神經(jīng)管細(xì)胞瘤亦見于戈林癥候群 (Gorlin syndrome)和塔可特氏癥候群。已有提議指出JC病毒（多部腦白質(zhì)?。╩ultifocal Ieukoencephalopathy))的病因，可能涉及成神經(jīng)管細(xì)胞瘤。
[0028] 成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的癥狀主要由于因第四腦室阻滯而增加的顱內(nèi)壓引起且主要為 神經(jīng)系統(tǒng)方面,伴隨其他癥狀如嘔吐也會(huì)發(fā)生。
[0029] 治療由腫瘤最大部分切除開始。附加對(duì)整個(gè)神經(jīng)軸（neuraxis)進(jìn)行放射和化學(xué) 療法可能增加無(wú)病存活率。此組合可使大于80%案例達(dá)5年存活率成為可能。存在有促進(jìn) 結(jié)締組織增生的主要特征，如形成結(jié)締組織，提供了優(yōu)選預(yù)后。若孩童是小于3歲、有不充 分程度的切除、或如有任何腦脊髓液、脊髓、小腦幕上（supratentorial)或全身性的擴(kuò)散 則預(yù)后較差。于2至4年之后續(xù)治療中，放射治療或化學(xué)療法后失智是常見結(jié)果。增加的 盧頁(yè)內(nèi)壓可以皮質(zhì)類固醇或腦室腹膜分流術(shù)（ventriculoperitoneal shunt)所控制。
[0030] 目前，針對(duì)成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的化學(xué)療法涉及洛莫司汀（Iomustine)、 順鉬（cisplatin)、卡鉬（carboplatin)、長(zhǎng)春新堿（vincristine)或環(huán)磷酰 胺（cyclophosphamide)的組合。另外的化學(xué)治療劑維莫德吉（vismodegib) (2-氯-N-(4-氯-3-吡啶-2-基苯基）-4甲基磺基苯甲酰胺）亦被提出可用于成神經(jīng)管細(xì) 胞瘤。
[0031] 成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的結(jié)果根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)亞群而有所不同。差的預(yù)后是與6q的取 得或MYC或MYCN的擴(kuò)增有關(guān)聯(lián)。中等預(yù)后與17q或i (17q)的取得而無(wú)6q的取得或MYC 或MYCN的擴(kuò)增有關(guān)聯(lián)。相對(duì)好的預(yù)后與6q和17q平衡或6q缺失有關(guān)聯(lián)。
[0032] 被診斷出成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的患者相較于一般人群中的相配者而言，有50倍可能 死亡的機(jī)會(huì)。雖然于孩童中的5年存活率約72%，但于孩童中的20年存活率僅有51 %。標(biāo) 準(zhǔn)治療的長(zhǎng)期后遺癥包括下視丘-腦垂體和甲狀腺功能異常和智力損害；由這些療法造成 的激素和智力上的損傷會(huì)導(dǎo)致存活者顯著的損害。
[0033] 因此，有需要針對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤提出其提供增進(jìn)的存活 率并減少對(duì)存活患者的副作用和功能損傷的改進(jìn)療法。
[0034] 尤其有需要的治療方式可以穿越血_腦屏障（blood-brain barrier, BBB)，其可 以抑制癌癥干細(xì)胞（CSC)的生長(zhǎng)和分裂以及可以避免因 O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 (MGMT)而失活。亦尤其有需要給患有此些惡性腫瘤者的帶來(lái)增加的反應(yīng)速率和改善生活品 質(zhì)的治療方式。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0035] 使用經(jīng)取代的己糖醇衍生物治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤提供了 針對(duì)這些腦部的惡性腫瘤的改良療法，其帶來(lái)增加的存活率且本質(zhì)上無(wú)副作用。一般而言， 根據(jù)本發(fā)明可使用于方法或組成物中的經(jīng)取代的己糖醇類包括半乳糖醇類、經(jīng)取代的半乳 糖醇類、衛(wèi)矛醇類（dulcitols)和經(jīng)取代的衛(wèi)矛醇類。通常，經(jīng)取代的己糖醇衍生物是選自 由二脫水半乳糖醇、二脫水半乳糖醇衍生物、二乙?；撍肴樘谴?、二乙?；撍?乳糖醇衍生物、二溴衛(wèi)矛醇（dibromodulcitol)和二溴衛(wèi)矛醇衍生物組成的群組中。尤其 優(yōu)選的經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖醇。所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物可作為與其 他治療方式一起使用針對(duì)這些惡性腫瘤。二脫水半乳糖醇是尤其適合這些惡性腫瘤的治 療，因?yàn)槠淇纱┰窖?腦屏障、因?yàn)槠淇梢种瓢┌Y干細(xì)胞的生長(zhǎng)以及因?yàn)槠淇傻挚挂颟?-甲 基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT)造成的藥物失活。所述經(jīng)取代的己糖醇為患有多形性膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤者的帶來(lái)增加的反應(yīng)速率并改善生活品質(zhì)。
[0036] 二脫水半乳糖醇是一種引起DNA中的N7甲基化的新穎烷化劑。具體而言，二脫水 半乳糖醇使DNA中的鳥嘌呤殘基的N7位置甲基化。
[0037] 因此，本發(fā)明的一方面是一種針對(duì)治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的 經(jīng)取代的己糖醇衍生物的給藥，增進(jìn)效力和/或減少副作用的方法，包含步驟：
[0038] (1)辨識(shí)至少一個(gè)與針對(duì)治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的經(jīng)取代的 己糖醇衍生物的給藥的效力和/或副作用的出現(xiàn)有關(guān)聯(lián)的因素或參數(shù)；以及
[0039] (2)修改所述因素或參數(shù)以針對(duì)治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的經(jīng) 取代的己糖醇衍生物的給藥，改良效力和/或減少副作用。
[0040] 通常，所述因素或參數(shù)是選自由下列各者所組成群組：
[0041] (1)劑量修改；
[0042] (2)給藥途徑；
[0043] ⑶給藥日程；
[0044] (4)使用指示；
[0045] (5)疾病階段的選擇；
[0046] (6)其他指示；
[0047] (7)患者選擇；
[0048] (8)患者/疾病的表現(xiàn)型；
[0049] (9)患者/疾病的基因型；
[0050] (10)治療前/后準(zhǔn)備；
[0051] (11)毒性管理；
[0052] (12)藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)監(jiān)測(cè)；
[0053] (13)藥物組合物；
[0054] (14)化學(xué)敏化作用（chemosensitization);
[0055] (15)化學(xué)加強(qiáng)作用；
[0056] (16)治療后患者管理；
[0057] (17)替代藥物/療法支持；
[0058] (18)原料藥產(chǎn)品改良；
[0059] (19)稀釋液系統(tǒng)；
[0060] (20)溶劑系統(tǒng)；
[0061] (21)賦形劑；
[0062] (22)劑型；
[0063] (23)劑量套組和包裝；
[0064] (24)藥物遞輸系統(tǒng)；
[0065] (25)藥物共軛形式；
[0066] (26)化合物類似物；
[0067] (27)前驅(qū)藥物；
[0068] (28)多重藥物系統(tǒng)；
[0069] (29)生物治療增效；
[0070] (30)生物治療抗性調(diào)節(jié)；
[0071] (31)放射治療增效；
[0072] (32)新穎的作用機(jī)轉(zhuǎn)；
[0073] (33)選擇性標(biāo)靶細(xì)胞群體治療劑。
[0074] 如上詳述，通常所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物是選自由二脫水半乳糖醇、二脫水半 乳糖醇衍生物、二乙?；撍肴樘谴?、二乙?；撍肴樘谴佳苌?、二溴衛(wèi)矛醇和 二溴衛(wèi)矛醇衍生物組成的群組。優(yōu)選地，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖醇。
[0075] 本發(fā)明的另方面是一種針對(duì)治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤使用經(jīng) 取代的己糖醇衍生物的次優(yōu)給藥藥物治療，增進(jìn)效力和/或減少副作用的組成物，包含選 自由下列各者所組成群組的替代方案：
[0076] (i)治療有效量的經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng) 改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍生物、類似物或前驅(qū)藥物，其中相比于未經(jīng)改性的經(jīng)取 代的己糖醇衍生物，所述經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)改 性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍生物、類似物或前驅(qū)藥物對(duì)治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成 神經(jīng)管細(xì)胞瘤具有增進(jìn)的治療效力或減少的副作用；
[0077] (ii)組成物，包含：
[0078] (a)治療有效量的經(jīng)取代的己糖醇衍生物、經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng) 取代的己糖醇衍生物或經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍生物、類似物或前驅(qū)藥物；以 及
[0079] (b)至少一種附加的治療劑、受化學(xué)敏化作用影響的治療劑、受化學(xué)藥力加強(qiáng)作用 影響的治療劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑系統(tǒng)或藥物遞輸系統(tǒng)，其中相比于未經(jīng)改性的經(jīng)取代 的己糖醇衍生物，所述組成物針對(duì)治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤具有增加的 治療效力或減少的副作用；
[0080] (iii)治療有效量的被納入劑型中的經(jīng)取代的己糖醇衍生物、經(jīng)改性的經(jīng)取代的 己糖醇衍生物或經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍生物、類似 物或前驅(qū)藥物，其中相比于未經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物，所述被納入劑型中的經(jīng)取 代的己糖醇衍生物、所述經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物、或所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物 或經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍生物、類似物或前驅(qū)藥物對(duì)治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞 瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤具有增進(jìn)的治療效力或減少副作用；
[0081] (iv)治療有效量的被納入劑量套組或包裝中的經(jīng)取代的己糖醇衍生物、經(jīng)改性的 經(jīng)取代的己糖醇衍生物，或經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍 生物、類似物或前驅(qū)藥物，其中相比于未經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物，所述經(jīng)取代的己 糖醇衍生物、所述經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物、或所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)改 性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍生物、類似物或前驅(qū)藥物納入劑量套組或包裝中對(duì)治療多 形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤具有增進(jìn)的治療效力或減少的副作用；以及
[0082] (V)治療有效量的受到原料藥產(chǎn)品改良影響的經(jīng)取代的己糖醇衍生物、經(jīng)改性的 經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍 生物、類似物或前驅(qū)藥物是，其中相比于未經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物，所述受到原料 藥產(chǎn)品改良影響的經(jīng)取代的己糖醇衍生物、所述經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物、或所述 經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍生物、類似物或前驅(qū)藥物對(duì) 治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤具有增進(jìn)的治療效力或減少的副作用。
[0083] 如上詳述，通常所述未經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物是選自由二脫水半乳糖 醇、二脫水半乳糖醇衍生物、二乙?；撍肴樘谴肌⒍阴；撍肴樘谴佳苌铩?二溴衛(wèi)矛醇和二溴衛(wèi)矛醇衍生物組成的群組。優(yōu)選地，所述未經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍 生物為二脫水半乳糖醇。
[0084] 本發(fā)明另方面是一種治療選自由多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤組成群 組的惡性腫瘤的方法，包含對(duì)罹患所述惡性腫瘤的患者給藥治療有效量的經(jīng)取代的己糖醇 衍生物的步驟。如上詳述，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物是選自由二脫水半乳糖醇、二脫水半 乳糖醇衍生物、二乙?；撍肴樘谴?、二乙酰基二脫水半乳糖醇衍生物、二溴衛(wèi)矛醇和 二溴衛(wèi)矛醇衍生物組成的群組。優(yōu)選地，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖醇。
[0085] 通常，當(dāng)經(jīng)取代的己糖醇為二脫水半乳糖醇時(shí)，所述二脫水半乳糖醇的治療有效 量是約Img/平方公尺（m2)至約40mg/m2的劑量。優(yōu)選地，所述二脫水半乳糖醇治療有效量 是約5mg/m2至約25mg/m2的劑量。其他劑量是如下述。
[0086] 通常，經(jīng)取代的己糖醇衍生物，如二脫水半乳糖醇，是藉由選自靜脈內(nèi)或口服方式 所組成群組的途徑給藥。其他有可能的給藥途徑是如下述。
[0087] 所述方法可進(jìn)一步包含給藥治療有效劑量的游離輻射的步驟。若被治療的惡性腫 瘤為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，所述方法可進(jìn)一步包含給藥治療有效量的替莫唑胺、貝伐單抗 或皮質(zhì)類固醇的步驟。若被治療的惡性腫瘤為成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，則所述方法可進(jìn)一步包含 給藥治療有效量的至少一種選自由洛莫司汀、順鉬、卡鉬、長(zhǎng)春新堿和環(huán)磷酰胺組成的群組 化學(xué)療法劑。
[0088] 所述方法可進(jìn)一步包含給藥治療有效量的酪氨酸激酶抑制劑，如下所述。
[0089] 所述方法可進(jìn)一步包含給藥治療有效量的上皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)抑制劑，如 下所述。所述EGFR抑制劑可影響無(wú)論野生型的結(jié)合位置或突變的結(jié)合位置，包括其第三變 異型，如下所述。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0090] 下述的發(fā)明將以此說(shuō)明書、附加的權(quán)利要求及隨附圖式做為參考，以變得更容易 被了解，其中：
[0091] 圖1是顯示所使用的三種多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞株及其對(duì)替莫唑胺（TMZ)的 抗性程度以及其受0-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT)基因的啟動(dòng)子甲基化的狀態(tài) 的圖。
[0092] 圖2A是圖示顯示隨TMZ和二脫水半乳糖醇增加中的濃度而抑制多形性膠質(zhì)母細(xì) 胞瘤細(xì)胞株SF 188生長(zhǎng)的情形（圖中以"VAL"顯示）（各二次實(shí)驗(yàn)）。于圖2A中，（?) 代表TMZ的結(jié)果，而（)代表二脫水半乳糖醇的結(jié)果。
[0093] 圖2B是圖示顯示隨TMZ和二脫水半乳糖醇增加中的濃度而抑制多形性膠質(zhì)母細(xì) 胞瘤細(xì)胞株U251生長(zhǎng)的情形（各二次實(shí)驗(yàn)）。于圖2B中（?)代表TMZ的結(jié)果，而（) 代表二脫水半乳糖醇的結(jié)果。
[0094] 圖2C是圖示顯示隨TMZ和二脫水半乳糖醇增加中的濃度而抑制所述多形性膠質(zhì) 母細(xì)胞瘤細(xì)胞株T98G生長(zhǎng)的情形（各二次實(shí)驗(yàn)）。于圖2C中，（?)代表TMZ的結(jié)果，而 ()代表二脫水半乳糖醇的結(jié)果。
[0095] 圖3是顯示使用于圖2A、2B和2C中的三種細(xì)胞株的TMZ抗性和MGMT狀態(tài)示意的 圖。
[0096] 圖4是顯示經(jīng)5 M二脫水半乳糖醇處理7天后，抑制大于95%的多形性膠質(zhì)母細(xì) 胞瘤細(xì)胞株SF188細(xì)胞群落形成的照片。
[0097] 圖5是顯示二脫水半乳糖醇較TMZ更有效地抑制SF188細(xì)胞的生長(zhǎng)，尤其對(duì)二次 球體形成（secondary sphere formation)的圖。
[0098] 圖6顯示二脫水半乳糖醇完全抑制BT74癌癥干細(xì)胞的二次神經(jīng)球體形成并本質(zhì) 上抑制初次神經(jīng)球體形成；顯微照片是顯示于上方，且顯示其抑制程度的圖是顯示于所述 顯微照片的下方。
[0099] 圖7是顯示二脫水半乳糖醇比TMZ更能有效率地抑制SF188和DAOY細(xì)胞株的初 次神經(jīng)球體形成的圖。DAOY是成神經(jīng)管細(xì)胞瘤細(xì)胞株。
[0100] 圖8是顯示經(jīng)5uM二脫水半乳糖醇處理7天后完全抑制成神經(jīng)管細(xì)胞瘤細(xì)胞株 DAOY細(xì)胞群落形成的照片。
[0101] 圖9是顯示BT74細(xì)胞并未對(duì)TMZ表現(xiàn)出顯著的敏感性的圖及比較性顯微照片的 圖。
[0102] 圖10是顯示二脫水半乳糖醇對(duì)自BCCH新鮮分離出的原發(fā)成人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞 瘤細(xì)胞的影響，顯示出實(shí)質(zhì)程度的抑制的圖；而TMZ基本上對(duì)這些細(xì)胞不具影響。
[0103] 圖11是顯示以TMZ和二脫水半乳糖醇的組合治療對(duì)SF188細(xì)胞的影響，并顯示神 經(jīng)球體形成的抑制的圖組；其中TMZ加上二脫水半乳糖醇的組合提供了最大程度的抑制。
[0104] 圖12是圖組顯示以TMZ和二脫水半乳糖醇的組合治療對(duì)SF188細(xì)胞的影響，并顯 示細(xì)胞群落形成的抑制的圖組；其中TMZ加上二脫水半乳糖醇的組合提供了最大程度的抑 制。

【具體實(shí)施方式】
[0105] 二脫水半乳糖醇化合物已顯示其對(duì)抑制多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM)細(xì)胞和成神 經(jīng)管細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)具有實(shí)質(zhì)上的效力。在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的情況下，二脫水半乳 糖醇已被證實(shí)在抑制多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞生長(zhǎng)上比起現(xiàn)在化學(xué)療法中治療多形性膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤的替莫唑胺（TMZ)選擇更為有效。如下詳述，二脫水半乳糖醇可有效地穿越 血-腦屏障，并有效地抑制癌癥干細(xì)胞的生長(zhǎng)。二脫水半乳糖醇的作用與MGMT修復(fù)機(jī)轉(zhuǎn)中 無(wú)關(guān)。
[0106] 二脫水半乳糖醇（DAG)的結(jié)構(gòu)是顯示于式（I)，如下。
[0107]

【權(quán)利要求】
1. 一種針對(duì)治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的 給藥，增進(jìn)效力和/或減少副作用的方法，包含步驟： (a)辨識(shí)至少一個(gè)與所述針對(duì)治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的經(jīng)取代的 己糖醇衍生物的給藥的效力和/或副作用的出現(xiàn)有關(guān)聯(lián)的因素或參數(shù)；W及 化）修改所述因素或參數(shù)，W針對(duì)所述治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的 經(jīng)取代的己糖醇衍生物的給藥，改良所述效力和/或減少所述副作用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物是選自由半乳糖醇、 經(jīng)取代的半乳糖醇、衛(wèi)矛醇和經(jīng)取代的衛(wèi)矛醇所組成群組。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物是選自由二脫水半 乳糖醇、二脫水半乳糖醇衍生物、二己醜基二脫水半乳糖醇、二己醜基二脫水半乳糖醇衍生 物、二漠衛(wèi)矛醇和二漠衛(wèi)矛醇衍生物所組成群組。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法是所述針對(duì)治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的給藥，增進(jìn)所述效力和/或減少所述副作用。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖醇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法是所述針對(duì)治療成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的經(jīng) 取代的己糖醇衍生物的給藥，增進(jìn)所述效力和/或減少所述副作用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖醇。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述因素或參數(shù)是選自由下列各者所組成群組： (a)劑量修改； 化）給藥途徑； (C)給藥日程； (d) 使用指示； (e) 疾病階段的選擇； (f) 其他指示； (g) 患者選擇； 化）患者/疾病的表現(xiàn)型； (i) 患者/疾病的基因型； (j) 治療前/后準(zhǔn)備； 化）毒性管理； (l) 藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)監(jiān)測(cè)； (m) 藥物組合物； (n) 化療敏化作用（chemosensitization); (O) 化學(xué)加強(qiáng)作用； (P) 治療后患者管理； (q) 替代藥物/療法支持； (r) 原料藥產(chǎn)品改良； (S)稀釋劑系統(tǒng)； (t)溶劑系統(tǒng)； (U) 賦形劑； (V) 劑型； (W) 劑量套組和包裝； (X) 藥物遞輸系統(tǒng)； (y)藥物共輛形式； (Z)化合物類似物； (aa)前驅(qū)藥物； (油）多重藥物系統(tǒng)； (ac) 生物治療增效； (ad) 生物治療抗性調(diào)節(jié)； (ae) 放射治療增效； (af) 新穎的作用機(jī)轉(zhuǎn)；W及 (ag) 選擇性標(biāo)祀細(xì)胞群體治療劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由劑量修改所致，且所述劑量修改 為至少一種選自由下列所組成群組的劑量修改： (i) 持續(xù)靜脈輸液數(shù)小時(shí)至數(shù)天； (ii) 二周一次給藥； (iii) 大于Smg/WV天的劑量； (iv) 依照病人的耐受度逐步從Img/mV天調(diào)升劑量； (V)咖啡因調(diào)節(jié)代謝的使用； (vi) 異脆酸町（isoniazid)調(diào)節(jié)代謝的使用； (vii) 給藥劑量的選擇并間歇追加； (viii) 藉由單次方式從5mg/m2/天調(diào)升的單一和多次劑量； (ix) 口服劑量低于30mg/m2 ; (X) 口服劑量超過130mg/m2; 妃）口服劑量達(dá)40mg/m2 3天且接著18至21天的最低/恢復(fù)期； (xii) 維持長(zhǎng)時(shí)間給予較低程度的劑量； (xiii) 給予較高程度的劑量； (xiv) 給予最低/恢復(fù)期長(zhǎng)于21天； (XV)給予一程度的劑量W使所述經(jīng)取代的己糖醇（CS巧衍生物于腦脊液中的濃度達(dá) 到等于或大于加M ; (xvi) 給予一程度的劑量W使其于腦脊液中達(dá)到細(xì)胞毒性的濃度；W及 (xvii) 使用所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物作為單一細(xì)胞毒性劑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由給藥途徑所致，且所述給藥途徑 為至少一種選自由下列各者所組成群組的給藥途徑： (i) 局部給藥； (ii) 口服給藥； (iii) 緩釋口服遞輸； (iv) 銷內(nèi)給藥； (V)動(dòng)脈內(nèi)給藥； (Vi)連續(xù)輸液； (vii) 間接輸液； (viii) 靜脈內(nèi)給藥； (ix) 透過較長(zhǎng)輸液給藥； (X)透過靜脈推注（push)給藥；W及 (xi)給藥W使所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物于腦脊液中達(dá)最大濃度。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述給藥途徑為靜脈內(nèi)給藥，且所述靜脈內(nèi)給 藥是靜脈內(nèi)給藥30分鐘。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由給藥日程所致，且所述給藥日程 為至少一種選自由下列各者組成群組的給藥日程： (i) 每日給藥； (ii) 每周給藥 (iii) 每周給藥，持續(xù)H周； (iv) 二周給藥一次； (V)二周給藥一次，持續(xù)H周，有1至2周休息期； (Vi)間歇性追加劑量給藥；W及 (vii)每天給藥持續(xù)一周持續(xù)多周。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由疾病階段的選擇所致，且所述疾 病階段的選擇為至少一種選自由下列各者所組成群組的疾病階段的選擇： (i) 針對(duì)用于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的適當(dāng)?shù)募膊‰A段； (ii) 針對(duì)用于成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的適當(dāng)?shù)募膊‰A段； (iii) 用于新診斷的疾??； (iv) 用于復(fù)發(fā)的疾??； (V)用于具抗性或難W治療的疾??； W及 (Vi)用于兒童期的神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由患者選擇所致，且其中所述患者 選擇為至少一種藉由選自由下列各者所組成群組的標(biāo)準(zhǔn)而執(zhí)行的患者選擇： (i) 選擇具有疾病病癥的特征為有高含量選自由組蛋白脫己醜酶和鳥氨酸脫駿酶所組 成群組的代謝酶的患者； (ii) 選擇對(duì)選自由血小板減少癥和嗜中性球減少癥所組成群組的病癥有低敏性或高 敏性的患者； (iii) 選擇不耐腸胃道毒性的患者； (iv) 選擇具有特征為選自由C-化n、G蛋白禪合受體師CR)、信號(hào)傳遞蛋白、血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子（VEGF)、前列腺特異性基因和蛋白激酶所組成群組的基因的過量表現(xiàn)或表現(xiàn)不足 的患者； (V)選擇具有特征為帶有針對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的上皮生長(zhǎng)因子受體巧GFR)基因 的多余拷貝數(shù)的患者； (Vi)選擇具有特征為至少一種選自由針對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的TP53、PDGFRA、IDH1 和NF1所組成群組的基因中產(chǎn)生突變的患者； (vii) 選擇具有特征為甲基鳥嘿嶺甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT)基因的啟動(dòng)子的甲基化或缺乏 甲基化的患者； (viii) 選擇具有特征為第17染色體的遠(yuǎn)側(cè)部分有一或多個(gè)基因缺失，所述遠(yuǎn)側(cè)部分 是位于成神經(jīng)管細(xì)胞瘤患者的p53基因的遠(yuǎn)側(cè)； (ix) 選擇具有特征為特定細(xì)胞遺傳學(xué)亞群的患者，所述亞群是選自由下列各者所組成 群組；（i)6q的取得或MYC或MYCN的擴(kuò)增，（ii)17q或i(17q)的取得而無(wú)6q的取得或MYC 或MYCN的擴(kuò)增，W及（iii)針對(duì)成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的6q和17q平衡或6q缺失； (X)選擇具有特征為存在IDH1突變的患者； (xi) 選擇具有特征為存在野生型IDH1基因的患者； (xii) 選擇具有特征為存在lp/19q共缺失的患者； (xiii) 選擇具有特征為不存在lp/19q共缺失的患者； (xiv) 選擇具有特征為MGMT(06-甲基鳥嘿嶺甲基轉(zhuǎn)移酶）的無(wú)甲基化啟動(dòng)子區(qū)域的患 者； (XV)選擇具有特征為MGMT的甲基化啟動(dòng)子區(qū)域的患者； (xvi) 選擇具有特征為MGMT的高度表現(xiàn)的患者； (xvii) 選擇具有特征為MGMT的低度表現(xiàn)的患者；W及 (xvi)選擇具有特征為EGFR中產(chǎn)生突變的患者。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述患者選擇是選擇具有特征為EGFR產(chǎn)生突 變的患者，且所述EGFR的突變?yōu)镋GFR第H異變型。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由患者或疾病表現(xiàn)型的分析所致， 且其中所述患者或疾病表現(xiàn)型的分析是藉由選自由下列各者所組成群組的方法而執(zhí)行的 患者或疾病表現(xiàn)型的分析的方法： (i) 使用診斷工具、診斷技術(shù)、診斷套組或診斷試驗(yàn)W確認(rèn)患者的特定表現(xiàn)型； (ii) 使用方法W測(cè)量選自由組蛋白脫己醜酶、鳥氨酸脫駿酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、作為 jun的基因產(chǎn)物蛋白質(zhì)和蛋白激酶所組成群組的標(biāo)志； (iii) 替代化合物的劑量；W及 (iv) 針對(duì)酵素狀態(tài)的低劑量預(yù)測(cè)試。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由患者或疾病基因型的分析所致， 且所述患者或疾病基因型的分析是藉由選自下列各者所組成群組的方法而執(zhí)行的患者或 疾病基因型的分析的方法： (i) 使用診斷工具、診斷技術(shù)、診斷套組或診斷試驗(yàn)W確認(rèn)患者的特定基因型； (ii) 使用基因晶片； (iii) 使用基因表現(xiàn)分析； (iv) 使用單核巧酸多態(tài)性（SN巧分析； (V)測(cè)量代謝產(chǎn)物或代謝酵素的量； (Vi)測(cè)定PDGFRA基因的突變； (vii)測(cè)定IDH1基因的突變； (viU)測(cè)定NF1基因的突變； (ix)測(cè)定EGFR基因的拷貝數(shù)； (X)測(cè)定MGMT基因的啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)； (xi) 測(cè)定細(xì)胞遺傳學(xué)亞群分類（針對(duì)成神經(jīng)管細(xì)胞瘤）； (xii) 測(cè)定IDH1突變的存在； (xiii) 測(cè)定野生型IDH1的存在； (xiv) 測(cè)定lp/19q共缺失的存在； (XV)測(cè)定lp/19q共缺失的不存在； (xvi) 測(cè)定MGMT基因的未甲基化啟動(dòng)子區(qū)域的存在； (xvii) 測(cè)定MGMT基因的甲基化啟動(dòng)子區(qū)域的存在； (xviii) 測(cè)定MGMT的高度表現(xiàn)的存在；W及 (xix) 測(cè)定MGMT的低度表現(xiàn)的存在。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
27. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述方法測(cè)定EGFR基因的拷貝數(shù)。
28. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述方法測(cè)定MGMT基因啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由治療前/后準(zhǔn)備所致，且所述治療 前/后準(zhǔn)備是選自下列各者所組成群組的治療前/后準(zhǔn)備的方法： (i) 使用秋水仙堿或其類似物； (ii) 使用促尿酸排泄劑； (iii) 使用尿酸酶； (iv) 非口服使用煙堿醜胺； (V)使用緩釋劑型的煙堿醜胺； (Vi)使用聚二磯酸腺巧核糖聚合酶抑制劑； (vii)使用咖啡因； (Viii)使用亞葉酸救援； (ix)感染控制；W及 (X)使用抗高血壓劑。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由毒性管理所致，且所述毒性管理 是選自由下列各者所組成群組的毒性管理的方法： (i) 使用秋水仙堿或其類似物； (ii) 使用促尿酸排泄劑； (iii) 使用尿酸酶； (iv) 非口服使用煙堿醜胺； (V)使用緩釋劑型的煙堿醜胺； (Vi)使用PARP抑制劑； (Vii)使用咖啡因； (viii) 使用亞葉酸救援； (ix) 使用緩釋劑型的別嘿嶺醇（allopurinol); (X)非口服使用別嘿嶺醇； (xi) 使用骨髓移植； (xii) 使用血球興奮劑； (xiii) 使用血液或血小板輸液； (xiv) 給藥選自由非爾司亭（filgrastim) (Neupogen*)、G-CSF和GM-CSF所組成群組的 劑； (XV)應(yīng)用疼痛管理技術(shù)； (xvi) 給藥抗炎劑； (xvii) 給藥液體； (xviii) 給藥皮質(zhì)類固醇； (xix) 給藥膜島素管理用藥； (XX)給藥退熱劑； (xxi) 給藥止惡也治療； (xxii) 給藥止瀉治療； (xxiii) 給藥N-己醜基半脫氨酸；W及 (xxiV)給藥抗組織胺。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由藥物動(dòng)力學(xué)/藥效熱力學(xué)監(jiān)控所 致，且所述藥物動(dòng)力學(xué)/藥效熱力學(xué)監(jiān)控是選自下列各者所組成群組的方法： (i) 血漿濃度的多重測(cè)定；W及 (ii) 血液或尿液中至少一種代謝物的多重測(cè)定。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由藥物組合物所致，且所述藥物組 合物是選自由下列各者所組成群組的藥物組合物： (i) 搭配使用拓樸異構(gòu)酶抑制劑； (ii) 搭配使用偽核巧； (iii) 搭配使用偽核巧酸； (iv) 搭配使用胸腺嚼巧核巧酸合成酶抑制劑； (V)搭配使用信號(hào)傳遞抑制劑； (Vi)搭配使用順笛或笛類似物； (vii) 搭配使用單官能性焼化劑； (viii) 搭配使用雙官能性焼化劑； (ix) 搭配使用抗微管蛋白劑； (X)搭配使用抗代謝藥物； (xi) 搭配使用小葉堿； (xii) 搭配使用芹菜素； (xiii) 搭配使用氨蔡非特（amonafide); (xiv) 搭配使用長(zhǎng)春花生物堿類； (XV)搭配使用5-氣嚼巧二麗； (xvi)搭配使用姜黃素； (xvU)搭配使用NF- K B抑制劑； (xviii) 搭配使用迷迭香酸； (xix) 搭配使用米巧脈蹤（mitoguazone); (XX)搭配使用漢防己堿（tetran化ine); (xxi) 搭配使用VEGF抑制劑； (xxii) 搭配使用癌癥疫苗； (xxiii) 搭配使用EGFR抑制劑； (xxiv) 搭配使用酪氨酸激酶抑制劑；W及 (XXV)搭配使用聚二磯酸腺巧核糖聚合酶（PAR巧抑制劑。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
37. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述藥物組合物搭配使用EGFR抑制劑。
38. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述藥物組合物搭配使用酪氨酸激酶抑制劑。
39. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述藥物組合物搭配使用PARP抑制劑。
40. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由化學(xué)敏化作用所致，且所述化學(xué) 敏化作用包含使用作為化學(xué)敏化劑的所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物與選自由下列各者所組 成群組的劑組合： (i) 拓樸異構(gòu)酶抑制劑； (ii) 偽核巧； (iii) 偽核巧酸； (iv)胸腺嚼巧核巧酸合成酶抑制劑； (V)信號(hào)傳遞抑制劑； (Vi)順笛或笛類似物； (vii) 焼化劑； (viii) 抗微管蛋白劑； (ix) 抗代謝藥物； (X)小葉堿； (xi) 芹菜素； (xii) 氨蔡非特； (xiii) 長(zhǎng)春花生物堿類； (xiv) 5-氣嚼巧二麗； (XV)姜黃素； (xvi) NF-KB 抑制劑； (xvii) 迷迭香酸； (xviii) 米巧脈蹤； (xix) 漢防己堿； (XX)酪氨酸激酶抑制劑； (xxi化GFR抑制劑；W及 (xxii)PARP 抑制劑。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
42. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由化學(xué)加強(qiáng)作用所致，且所述化學(xué) 加強(qiáng)作用包含使用作為化學(xué)加強(qiáng)劑的所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物與選自由下列組成群組 的劑組合： (i) 拓樸異構(gòu)酶抑制劑； (ii) 偽核巧； (iii) 偽核巧酸； (iv) 胸腺嚼巧核巧酸合成酶抑制劑； (V)信號(hào)傳遞抑制劑； (vi) 順笛或笛類似物； (vii) 焼化劑； (viii) 抗微管蛋白劑； (ix) 抗代謝藥物； (X)小窠堿； (xi) 芹菜素； (xii) 氨蔡非特； (xiii) 長(zhǎng)春花生物堿類； (xiv) 5-氣嚼巧二麗； (XV)姜黃素； (xvi) NF-KB 抑制劑； (xvii) 迷迭香酸； (xviii) 米巧脈蹤； (xix) 漢防己堿； (XX)酪氨酸激酶抑制劑； (xxi化GFR抑制劑；W及 (xxii)PARP 抑制劑。
43. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
44. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述藥物組合物搭配使用選自由BCNU、BCNU植 入劑佑113(161)、4〔抓、〇：抓、苯達(dá)莫司汀的6311(13)、洛莫司汀和替莫哇胺訂61110(131')所組 成群組的焼化劑。
45. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述藥物組合物搭配使用單官能性焼化劑。
46. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述藥物組合物搭配使用雙官能性焼化劑。
47. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述藥物組合物搭配使用和二脫水半乳糖醇 造成DNA損傷位置不同的焼化劑。
48. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由治療后管理所致，且所述治療后 管理是選自由下列各者所組成群組的方法： (i) 與疼痛管理有關(guān)聯(lián)的治療； (ii) 給藥止吐劑； (iii) 給藥止惡也治療； (iv) 給藥抗發(fā)炎治療； (V)給藥退熱劑；W及 (Vi)給藥免疫興奮劑。
49. 根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
50. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由另類療法/治療后支持所致，且所 述另類療法/治療后支持是選自由下列各者所組成群組的方法： (i) 催眠； (ii) 針灸； (iii) 冥想； (iv) 合成地或是透過萃取制得的草藥；W及 (V)應(yīng)用肌肉動(dòng)力學(xué)。
51. 根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
52. 根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述另類療法/治療后支持為合成地或是透過 萃取制得的草藥，且所述合成地或是透過萃取制得的草藥是選自由下列各者所組成群組： (i) NF-KB抑制劑； (ii) 天然抗炎劑； (iii) 免疫興奮劑； (iv) 抗菌劑；W及 (V)類黃麗類、異黃麗類或黃麗類
53. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由原料藥產(chǎn)品改良所致，且所述原 料藥產(chǎn)品改良是選自由下列各者所組成群組的原料藥產(chǎn)品改良： (i) 鹽類形成； (ii) 制備為均質(zhì)結(jié)晶結(jié)構(gòu)； (iii) 制備為純化異構(gòu)物； (iv) 增加純度； (V)較低溶劑殘留含量的制備；W及 (Vi)較低重金屬殘留含量的制備。
54. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
55. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由稀釋劑所致，且所述稀釋劑是選 自由下列各者所組成群組： (i)乳化劑； 扣）二甲亞諷值MSO); (iii) N-甲基甲醜胺（NMF); (iv) 二甲基甲醜胺； (V)己醇； (Vi)苯甲醇； (vii) 含葡萄糖注射用水； (viii) 克列莫佛（Cremo地or); (ix) 環(huán)糊精；W及 (X)陽(yáng)G。
56. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
57. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由溶劑系統(tǒng)的使用所致，且所述溶 劑系統(tǒng)是選自由下列各者所組成群組： (i)乳化劑； 扣）二甲亞諷值MS0); (iii) N-甲基甲醜胺（NMF); (iv) 二甲基甲醜胺； (V)己醇； (vi) 苯甲醇； (vii) 含葡萄糖注射用水； (viii) 克列莫佛； (ix) 環(huán)糊精；W及 (X)陽(yáng)G。
58. 根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
59. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由賦形劑的使用所致，且所述賦形劑 是選自由下列各者所組成群組的賦形劑： (i) 甘露醇； (ii) 白蛋白； (iii化DTA ; (iv)重亞硫酸軸； (V)苯甲醇； (Vi)碳酸鹽緩沖液；W及 (Vi i)磯酸鹽緩沖液。
60. 根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
61. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由劑型所致，且所述劑型是選自由 下列各者所組成群組的劑型： (i) 錠劑； (ii) 囊劑； (iii) 局部凝膠； (iv) 局部乳劑； (V)貼片； (Vi)栓劑；W及 (Vii)凍干劑型充填劑。
62. 根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
63. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由劑量套組和包裝的使用所致，且 所述劑量套組和包裝為選自由：使用蹤色瓶W避免光線和使用特別包覆的瓶塞W增加保質(zhì) 期安定性所組成群組。
64. 根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
65. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由藥物遞輸系統(tǒng)所致，且所述藥物 遞輸系統(tǒng)是選自由下列各者所組成群組的藥物遞輸系統(tǒng)： (i) 奈米結(jié)晶； (ii) 生物可蝕解聚合物； (iii) 脂質(zhì)體； (iv) 緩釋可注射凝膠；W及 (V)微球體。
66. 根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
67. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由藥物共輛形式的使用所致，且所 述藥物共輛形式是選自由下列各者所組成群組的藥物共輛形式： (i) 聚合物系統(tǒng)； (ii) 聚乳酸； (iii) 聚己醇酸； (iv) 氨基酸； (V)勝膚；W及 (Vi)多價(jià)鍵鏈基。
68. 根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
69. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由前驅(qū)藥物系統(tǒng)的使用所致，且所 述前驅(qū)藥物系統(tǒng)是選自由下列各者所組成群組： (i) 使用酵素敏感醋質(zhì)； (ii) 使用二聚體； (iii) 使用希夫堿； (iv) 使用化唆酵錯(cuò)合物；W及 (V)使用咖啡因錯(cuò)合物。
70. 根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
71. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由多重藥物系統(tǒng)的使用所致，且所 述多重藥物系統(tǒng)是選自由下列各者所組成群組： (i) 使用多重藥物抗性抑制劑； (ii) 使用專一性藥物抗性抑制劑； (iii) 使用選擇性酵素的專一性抑制劑； (iv) 使用信號(hào)傳遞抑制劑； (V)使用修復(fù)抑制；W及 (Vi)使用有非重迭副作用的拓樸異構(gòu)酶抑制劑。
72. 根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
73. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由生物治療加強(qiáng)所致，且所述生物 治療加強(qiáng)是被藉由敏化劑/加強(qiáng)劑而和選自由下列各者所組成群組的治療劑或技術(shù)的組 合使用而進(jìn)行： (i) 細(xì)胞激素； (ii) 淋己激素； (iii) 治療抗體； (iv) 反義療法； (V)基因療法； (vU核酶；W及 (vii) RNA 干擾。
74. 根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
75. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由生物治療抗性調(diào)節(jié)的使用所致， 且所述生物治療抗性調(diào)節(jié)是用于對(duì)抗對(duì)治療劑或技術(shù)有抗性的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成 神經(jīng)管細(xì)胞瘤，所述療劑或技術(shù)是選自由下列各者所組成的群組： (i) 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑； (ii) 細(xì)胞激素； (iii) 淋己激素； (iv) 治療抗體； (V)反義療法； (Vi)基因療法； (vii) 核酶； (viii) RNA 干擾；W及 (ix) 疫苗。
76. 根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
77. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由放射治療增效所致，且所述放射 治療增效是選自由下列各者所組成群組的放射治療增效劑或技術(shù)： (i) 缺氧細(xì)胞敏化劑； (ii) 福射敏化劑/保護(hù)劑； (iii) 光敏劑； (iv) 福射修復(fù)抑制劑； (V)硫醇耗盡劑； (Vi)血管祀向的劑； (vii) DNA修復(fù)抑制劑； (viii) 放射性核種； (ix) 放射性同位素； (X)放射性標(biāo)志抗體；W及 (xi)近接治療。
78. 根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
79. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是使用新穎的作用機(jī)轉(zhuǎn)所致，且所述 新穎的作用機(jī)轉(zhuǎn)為與選自由下列各者所組成群組的標(biāo)祀或機(jī)轉(zhuǎn)的治療上的交互作用： (i) PARP抑制劑； (ii) 影響血管分布或血管舒張的劑； (iii) 致癌性標(biāo)祀劑； (iv) 信號(hào)傳遞抑制劑； (V化GW抑制； (Vi)蛋白質(zhì)激酶C抑制； (vii)磯脂質(zhì)脂解酶C向下調(diào)控； (viii) Jun向下調(diào)控； (ix) 組蛋白基因； (x) VEGF ； (xi) 鳥氨酸脫駿酶； (xii) 泛蛋白C; (xiii) Jun D ； (xiv) v-Jun ； (xv) GPCR ； (xvi) 蛋白質(zhì)激酶A ; (xvii) 蛋白質(zhì)激酶A之外的蛋白質(zhì)激酶； (xviii) 前列腺特定基因； (xix) 端粒酶； (XX)組蛋白脫己醜酶；W及 (xxi)酪氨酸激酶抑制劑。
80. 根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
81. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由選擇性的標(biāo)祀細(xì)胞群體療法的使 用所致，且所述選擇性的標(biāo)祀細(xì)胞群體療法的使用為選自由下列各者所組成群組的用途： (i) 使用抗福射敏感的細(xì)胞； (ii) 使用抗福射抗性的細(xì)胞；W及 (iii) 使用抗能量耗盡的細(xì)胞。
82. 根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
83. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改良是由經(jīng)取代的己糖醇衍生物搭配游離 福射一起使用所致。
84. 根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳糖 醇。
85. -種針對(duì)治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的使用經(jīng)取代的己糖醇衍生 物的次優(yōu)的給藥藥物療法，改良效力和/或減少副作用的組成物，包含選自由下列各者所 組成群組的替代方案： (a)治療有效量的經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)改性 的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍生物、類似物、或前驅(qū)藥物，其中相比于未經(jīng)改性的經(jīng)取代的 己糖醇衍生物，所述經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)改性的 經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍生物、類似物或前驅(qū)藥物于治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng) 管細(xì)胞瘤具有增進(jìn)的治療效果或減少的副作用； 化）組成物，包含： (i) 治療有效量的經(jīng)取代的己糖醇衍生物、經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)取代 的己糖醇衍生物或經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍生物、類似物、或前驅(qū)藥物；W及 (ii) 至少一種附加治療劑、受化學(xué)敏化影響的治療劑、受化學(xué)加強(qiáng)作用影響的治療劑、 稀釋劑、賦形劑、溶劑系統(tǒng)或藥物遞輸系統(tǒng)，其中相比于未經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生 物，所述組成物于治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤具有增進(jìn)的治療效力或減少 的副作用； (C)治療有效量的被納入劑型中的經(jīng)取代的己糖醇衍生物、經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇 衍生物或經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍生物、類似物或前 驅(qū)藥物，其中相比于未經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物，所述被納入劑型中的經(jīng)取代的己 糖醇衍生物、經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)改性的經(jīng)取代 的己糖醇衍生物的衍生物、類似物、或前驅(qū)藥物于治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì) 胞瘤具有增進(jìn)的治療效力或減少的副作用； (d) 治療有效量的被納入劑量套組和包裝中的經(jīng)取代的己糖醇衍生物、經(jīng)改性的經(jīng)取 代的己糖醇衍生物或經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍生物、 類似物或前驅(qū)藥物，其中相比于未經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物，所述被納入所述劑量 套組和包裝中的經(jīng)取代的己糖醇衍生物、經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)取代的己糖 醇衍生物或經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍生物、類似物或前驅(qū)藥物于治療多形性膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤具有增進(jìn)的治療效力或減少的副作用；W及 (e) 治療有效量的受原料藥產(chǎn)品改良影響的經(jīng)取代的己糖醇衍生物、經(jīng)改性的經(jīng)取代 的己糖醇衍生物或經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍生物、類 似物或前驅(qū)藥物，其中相比于未經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物，所述受原料藥產(chǎn)品改良 影響的經(jīng)取代的己糖醇衍生物、所述經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物或經(jīng)取代的己糖醇衍 生物或經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的衍生物、類似物或前驅(qū)藥物于治療多形性膠質(zhì)母 細(xì)胞瘤或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤具有增進(jìn)的治療效力或減少的副作用。
86. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的組成物，其中，所述未經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物是 選自由二脫水半乳糖醇、二脫水半乳糖醇衍生物、二己醜基二脫水半乳糖醇、二己醜基二脫 水半乳糖醇衍生物、二漠衛(wèi)矛醇和二漠衛(wèi)矛醇衍生物所組成的群組。
87. 根據(jù)權(quán)利要求86所述的組成物，其中，所述未經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍生物為 二脫水半乳糖醇。
88. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的組成物，其中，所述組成物包含藥物組合物，包含： (a)經(jīng)取代的己糖醇衍生物；W及 化）附加治療劑，選自由下列各者所組成群組： (i) 拓樸異構(gòu)酶抑制劑； (ii) 偽核巧； (iii) 偽核巧酸； (iv) 胸腺嚼巧核巧酸合成酶抑制劑； (V)信號(hào)傳遞抑制劑； (Vi)順笛或笛類似物； (vii) 焼化劑； (viii) 抗微管蛋白劑； (ix) 抗代謝藥物； (X)小葉堿； (Xi)芹菜素； (Xii)氨蔡非特； (xiii) 長(zhǎng)春花生物堿類； (xiv) 5-氣嚼巧二麗； (XV)姜黃素； (xvi) NF-KB 抑制劑； (xvii) 迷迭香酸； (xviii) 米巧脈蹤； (xix) 漢防己堿； (XX)酪氨酸激酶抑制劑； (xxi) 上皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑；W及 (xxii) 聚二磯酸腺巧核糖聚合酶（PAR巧抑制劑。
89. 根據(jù)權(quán)利要求88所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳 糖醇。
90. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的組成物，其中，所述組成物包含： (a)經(jīng)取代的己糖醇衍生物；W及 化）受化學(xué)敏化影響的治療劑，選自由下列各者所組成群組： (i) 拓樸異構(gòu)酶抑制劑； (ii) 偽核巧； (iii) 偽核巧酸； (iv) 胸腺嚼巧核巧酸合成酶抑制劑； (V)信號(hào)傳遞抑制劑； (Vi)順笛或笛類似物； (Vii)焼化劑； (viii) 抗微管蛋白劑； (ix) 抗代謝藥物； (X)小葉堿； (xi) 芹菜素； (xii) 氨蔡非特； (xiii) 長(zhǎng)春花生物堿類； (xiv) 5-氣嚼巧二麗； (XV)姜黃素； (xvi) NF-KB 抑制劑； (xvii) 迷迭香酸； (xviii) 米巧脈蹤；W及 (xix) 漢防己堿； (XX)酪氨酸激酶抑制劑； (xxi) 上皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑；W及 (xxii) 聚二磯酸腺巧核糖聚合酶（PAR巧抑制劑， 其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物是作用為化學(xué)敏化劑。
91. 根據(jù)權(quán)利要求90所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳 糖醇。
92. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的組成物，其中，所述組成物包含： (a)經(jīng)取代的己糖醇衍生物；W及 化）受化學(xué)加強(qiáng)作用影響的治療劑，選自由下列各者所組成群組： (i) 拓樸異構(gòu)酶抑制劑； (ii) 偽核巧； (iii) 偽核巧酸； (iv) 胸腺嚼巧核巧酸合成酶抑制劑； (V)信號(hào)傳遞抑制劑； (Vi)順笛或笛類似物； (Vii)焼化劑； (viii) 抗微管蛋白劑； (ix) 抗代謝藥物； (X)小窠堿； (Xi)芹菜素； (Xii)氨蔡非特； (xiii) 長(zhǎng)春花生物堿類； (xiv) 5-氣嚼巧二麗； (XV)姜黃素； (xvi) NF-KB 抑制劑； (xvii) 迷迭香酸； (xviii) 米巧脈蹤； (xix) 漢防己堿； (XX)生物治療劑； (xxi)酪氨酸激酶抑制劑； (xxii化GFR抑制劑；W及 (xxiii)PARP 抑制劑； 其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物是作用為化學(xué)加強(qiáng)劑。
93. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳 糖醇。
94. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物是受原料藥產(chǎn) 品改良影響，其中所述原料藥產(chǎn)品改良是選自由下列各者所組成群組： (i) 鹽類形成； (ii) 制備為均質(zhì)結(jié)晶結(jié)構(gòu)； (iii) 制備為純化異構(gòu)物； (iv) 增加純度； (V)較低溶劑殘留含量的制備；W及 (Vi)較低重金屬殘留含量的制備。
95. 根據(jù)權(quán)利要求94所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳 糖醇。
96. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的組成物，其中，所述組成物包含經(jīng)取代的己糖醇衍生物和 稀釋劑，其中所述稀釋劑是選自由下列各者所組成群組： (i)乳化劑； 扣）二甲亞諷值MSO); (iii) N-甲基甲醜胺（NMF); (iv) 二甲基甲醜胺； (V)己醇； (vi) 苯甲醇； (vii) 含葡萄糖注射用水； (viii) 克列莫佛； (ix) 環(huán)糊精；W及 (X)陽(yáng)G。
97. 根據(jù)權(quán)利要求96所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳 糖醇。
98. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的組成物，其中，所述組成物包含經(jīng)取代的己糖醇衍生物和 溶劑系統(tǒng)，其中所述溶劑系統(tǒng)是選自由下列各者所組成群組： (i)乳化劑； 扣）二甲亞諷值MSO); (iii) N-甲基甲醜胺（NMF); (iv) 二甲基甲醜胺； (V)己醇； (vi) 苯甲醇； (vii) 含葡萄糖注射用水； (viii) 克列莫佛； (ix) 環(huán)糊精；W及 (X)陽(yáng)G。
99. 根據(jù)權(quán)利要求98所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳 糖醇。
100. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的組成物，其中，所述組成物包含經(jīng)取代的己糖醇衍生物和 賦形劑，其中所述賦形劑是選自由下列各者所組成群組： (i) 甘露醇； (ii) 白蛋白； (iii化DTA ; (iv)重亞硫酸軸； (V)苯甲醇； (vi)碳酸鹽緩沖液；W及 (Vii)磯酸鹽緩沖液。
101. 根據(jù)權(quán)利要求100所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半 乳糖醇。
102. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物是被納入選自 由下列各者所組成群組的劑型中： (i) 錠劑； (ii) 囊劑； (iii) 局部凝膠； (iv) 局部乳劑； (V)貼片； (Vi)栓劑；W及 (Vii)凍干劑型充填劑。
103. 根據(jù)權(quán)利要求102所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半 乳糖醇。
104. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物是被納入選自 由使用蹤色瓶W避免光線和使用特別包覆的瓶塞W增加保質(zhì)期安定性所組成的群組的劑 量套組和包裝。
105. 根據(jù)權(quán)利要求104所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半 乳糖醇。
106. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的組成物，其中，所述組成物包含經(jīng)取代的己糖醇衍生物和 選自由下列各者所組成群組的藥物遞輸系統(tǒng)： (i) 奈米結(jié)晶； (ii) 生物可蝕解聚合物； (iii) 脂質(zhì)體； (iv) 緩釋可注射凝膠；W及 (V)微球體。
107. 根據(jù)權(quán)利要求106所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半 乳糖醇。
108. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物是W選自由下 列各者所組成群組的藥物共輛形式存在于組合物中： (i) 聚合物系統(tǒng)； (ii) 聚乳酸； (iii) 聚己醇酸； (iv) 氨基酸； (V)勝膚；W及 (Vi)多價(jià)鍵鏈基。
109. 根據(jù)權(quán)利要求108所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半 乳糖醇。
110. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的組成物，其中，所述治療劑是經(jīng)改性的經(jīng)取代的己糖醇衍 生物，且所述改性是選自由下列各者所組成群組： (i) 改變側(cè)鏈W增加或減少親脂性； (ii) 添加附加化學(xué)官能基W改變選自由反應(yīng)性、電子親和力和鍵結(jié)能力所組成群組的 特性；W及 (iii) 改變鹽類形式。
111. 根據(jù)權(quán)利要求110所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半 乳糖醇。
112. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的組成物，其中，所述組成物包含經(jīng)取代的己糖醇衍生物和 至少一種附加治療劑W形成多重藥物系統(tǒng)，其中所述至少一種附加治療劑是選自由下列各 者所組成群組： (i) 多重藥物抗性抑制劑； (ii) 專一性藥物抗性抑制劑； (iii) 選擇性酵素的專一性抑制劑； (iv) 信號(hào)傳遞抑制劑； (V)修復(fù)酵素的抑制劑；W及 (Vi)非重迭副作用的拓樸異構(gòu)酶抑制劑。
113. 根據(jù)權(quán)利要求112所述的組成物，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半 乳糖醇。
114. 一種治療選自由多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤所組成群組的惡性腫瘤 的方法，包含對(duì)罹患所述惡性腫瘤的患者給藥治療有效量的經(jīng)取代的己糖醇衍生物的步 驟。
115. 根據(jù)權(quán)利要求114所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物是選自由半乳 糖醇、經(jīng)取代半乳糖醇、衛(wèi)矛醇和經(jīng)取代衛(wèi)矛醇所組成的群組。
116. 根據(jù)權(quán)利要求115所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物是選自由二脫 水半乳糖醇、二脫水半乳糖醇衍生物、二己醜基二脫水半乳糖醇、二己醜基二脫水半乳糖醇 衍生物、二漠衛(wèi)矛醇和二漠衛(wèi)矛醇衍生物所組成的群組。
117. 根據(jù)權(quán)利要求116所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳 糖醇。
118. 根據(jù)權(quán)利要求114所述的方法，其中，所述惡性腫瘤為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
119. 根據(jù)權(quán)利要求114所述的方法，其中，所述惡性腫瘤為成神經(jīng)管細(xì)胞瘤。
120. 根據(jù)權(quán)利要求117所述的方法，其中，所述二脫水半乳糖醇的治療有效量是造成 劑量為約Img/m2至約40mg/m 2的二脫水半乳糖醇的量。
121. 根據(jù)權(quán)利要求120所述的方法，其中，所述二脫水半乳糖醇的治療有效量是造成 劑量為約5mg/m2至約25mg/m 2的二脫水半乳糖醇的量。
122. 根據(jù)權(quán)利要求114所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物是藉由選自由 靜脈內(nèi)和口服所組成群組的途徑給藥。
123. 根據(jù)權(quán)利要求122所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物為二脫水半乳 糖醇。
124. 根據(jù)權(quán)利要求122所述的方法，其中，所述經(jīng)取代的己糖醇衍生物是靜脈內(nèi)給藥。
125. 根據(jù)權(quán)利要求114所述的方法，進(jìn)一步包含給藥治療有效劑量的游離福射的步 驟。
126. 根據(jù)權(quán)利要求114所述的方法，進(jìn)一步包含給藥治療有效量的替莫哇胺 (temozolomide)的步驟。
127. 根據(jù)權(quán)利要求114所述的方法，進(jìn)一步包含給藥治療有效量的貝伐單抗 〇3evacizumab)的步驟。
128. 根據(jù)權(quán)利要求114所述的方法，進(jìn)一步包含給藥治療有效量的皮質(zhì)類固醇的步 驟。
129. 根據(jù)權(quán)利要求114所述的方法，進(jìn)一步包含給藥治療有效量的至少一種選自由洛 莫司汀（lomustine)、順笛、卡笛、長(zhǎng)春新堿和環(huán)磯醜胺所組成群組的化學(xué)治療劑的步驟。
130. 根據(jù)權(quán)利要求117所述的方法，其中，所述二脫水半乳糖醇實(shí)質(zhì)上抑制癌癥干細(xì) 胞（CSC)的生長(zhǎng)。
131. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，其中，所述癌癥干細(xì)胞的生長(zhǎng)的抑制為至少50%。
132. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，其，中所述癌癥干細(xì)胞的生長(zhǎng)的抑制為至少99%。
133. 根據(jù)權(quán)利要求117所述的方法，其中，所述二脫水半乳糖醇是對(duì)抑制具有06-甲基 鳥嘿嶺-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT)驅(qū)動(dòng)的藥物抗性的癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)有效。
134. 根據(jù)權(quán)利要求117所述的方法，其中，所述二脫水半乳糖醇是對(duì)抑制有替莫哇胺 抗性的癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)有效。
135. 根據(jù)權(quán)利要求114所述的方法，其中，所述方法進(jìn)一步包含給藥治療有效量的酪 氨酸激酶抑制劑。
136. 根據(jù)權(quán)利要求114所述的方法，其中，所述方法進(jìn)一步包含給藥治療有效量的 EGra抑制劑。
137. 根據(jù)權(quán)利要求136所述的方法，其中，所述EGFR抑制劑影響野生型的鍵結(jié)位置。
138. 根據(jù)權(quán)利要求136所述的方法，其中，所述EGFR抑制劑影響突變的鍵結(jié)位置。
139. 根據(jù)權(quán)利要求138所述的方法，其中，所述EGFR抑制劑影響EGFR第H變異型。
【文檔編號(hào)】A61K31/35GK104427984SQ201380015319
【公開日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年1月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月20日
【發(fā)明者】J·巴沙, S·杜恩, D·布朗 申請(qǐng)人:D·布朗