手性化合物、組合物、產(chǎn)品和其使用方法
【專利摘要】本文中描述單獨(dú)或以組合形式充當(dāng)用于改進(jìn)哺乳動(dòng)物皮膚的色素沉著抑制劑的化合物。具體來(lái)說(shuō)，所述本發(fā)明化合物，換句話說(shuō)手性非外消旋化合物，充當(dāng)其色素形成抑制劑以美化皮膚并且阻止黑色素產(chǎn)生。本文中揭示一或多種包含所述手性非外消旋化合物的消費(fèi)型和另外的產(chǎn)品。本文中還揭示使用所述本發(fā)明化合物和并有所述本發(fā)明化合物的所述產(chǎn)品兩者的方法。
【專利說(shuō)明】手性化合物、組合物、產(chǎn)品和其使用方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)案的奪叉引用
[0002] 本申請(qǐng)案主張2012年1月5日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案第61/583,246號(hào)的優(yōu) 先權(quán)，所述申請(qǐng)案的全部?jī)?nèi)容在此以引用的方式并入。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及單獨(dú)或以組合形式充當(dāng)用于哺乳動(dòng)物、并且具體地說(shuō)人類皮膚的色素 沉著抑制劑的化合物。具體來(lái)說(shuō)，所述本發(fā)明化合物，換句話說(shuō)單一對(duì)映異構(gòu)體或基本上 單一對(duì)映異構(gòu)體形式的迄今外消旋的羥基苯化合物，適用于減少色素沉著并且另外美化皮 膚。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一或多種包含本文中揭示的化合物的消費(fèi)型和另外的產(chǎn)品。本發(fā)明 涵蓋使用所述本發(fā)明化合物和并有所述本發(fā)明化合物的產(chǎn)品兩者的藥物和化妝品方法。

【背景技術(shù)】
[0004] 人類一直以來(lái)都顯示出對(duì)外觀、具體地說(shuō)對(duì)面部外觀、但通常對(duì)皮膚和身體外觀 愈加的著迷。實(shí)際上，許多人相信外觀固有地與自尊、重要另一半的選擇、職業(yè)進(jìn)展和總體 社會(huì)接納度有關(guān)。因此，對(duì)外觀改善替代方案的需要持續(xù)增加，如許多新產(chǎn)品和服務(wù)的出現(xiàn) 所證明，所述產(chǎn)品和服務(wù)中的每一者聲稱獲得所要的外觀改善結(jié)果。盡管如此，已經(jīng)被開(kāi)發(fā) 用以解決這一增長(zhǎng)的需要的大多數(shù)產(chǎn)品和服務(wù)經(jīng)設(shè)計(jì)以掩飾而非改進(jìn)皮膚外觀。這一困境 的常規(guī)解決方法通常設(shè)法用例如覆蓋皮膚并且掩蔽其視覺(jué)外觀的不透明產(chǎn)品掩飾皮膚缺 陷。
[0005] 盡管提供了對(duì)外觀困境的部分解決方法，但常規(guī)皮膚改善產(chǎn)品尚有待于顯著解決 與既定皮膚狀況相關(guān)的身體小恙擴(kuò)大。隨著皮膚缺陷在人類、具體地說(shuō)經(jīng)歷提前衰老的人 類中變得更普遍，身體小恙和疾病的發(fā)作也變得更普遍。因此，研究人員已經(jīng)日益致力于開(kāi) 發(fā)實(shí)際上改進(jìn)而非僅僅掩飾皮膚缺陷的組合物的更復(fù)雜嘗試。此類組合物不僅用來(lái)改善皮 膚的視覺(jué)外觀，而且進(jìn)一步解決真實(shí)皮膚病癥的發(fā)生，所述真實(shí)皮膚病癥包括（但不限于） 例如以下的病況：黑斑、黃褐斑、色素斑、老年性雀斑樣痣、雀斑（freckle)、咖啡牛奶斑、肝 斑、色素角化癥、雀斑（ephelides)、發(fā)炎后或手術(shù)后色素沉著過(guò)度、眶周發(fā)暗、起斑紋和日 光性黑子。特征為色素沉著過(guò)少的區(qū)域的病癥包括（但不限于）白癲風(fēng)、斑駁病、白斑病和 脫色素性痣。
[0006] 盡管先前有努力，但在這一護(hù)膚領(lǐng)域中取得了極小進(jìn)展。這一最小進(jìn)展主要是由 于缺乏對(duì)影響人類皮膚的外觀和保養(yǎng)的過(guò)程的理解。實(shí)際上，研究人員通常已經(jīng)依賴于傳 說(shuō)的皮膚改善替代方案的偶然發(fā)現(xiàn)，而非潛在理論和協(xié)同作用的操縱，來(lái)阻止哺乳動(dòng)物皮 膚的色素沉著病癥。改進(jìn)哺乳動(dòng)物皮膚狀況的嘗試未能解決消費(fèi)者的具體并且多樣化的需 要。因此，消費(fèi)者一直以來(lái)依賴于使用和開(kāi)發(fā)外觀掩飾替代方案。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 因此，在一個(gè)方面，揭示用于美化和改進(jìn)哺乳動(dòng)物皮膚狀況的化合物。所述化合物 單獨(dú)和以組合形式充當(dāng)哺乳動(dòng)物皮膚的色素沉著抑制劑。在應(yīng)用中，本發(fā)明的手性非外消 旋化合物作用以美化哺乳動(dòng)物皮膚。具體來(lái)說(shuō)，本文中揭示的化合物適合于在涂覆到哺乳 動(dòng)物皮膚后抑制皮膚色素沉著并且阻礙黑色素形成。
[0008] 在另一個(gè)方面，所述本發(fā)明化合物的組合可以用以美化和改進(jìn)哺乳動(dòng)物皮膚狀 況。實(shí)際上，已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，個(gè)別地顯示出體外和體內(nèi)皮膚改善活性的某些脫氧熊果 苷類似物化合物在以組合形式使用后可以帶來(lái)協(xié)同益處。
[0009] 在另一個(gè)方面，揭示并有所述本發(fā)明化合物的產(chǎn)品。此類產(chǎn)品可以取決于產(chǎn)品使 用所要的確切應(yīng)用以及調(diào)配者的需要和/或能力而呈各種形狀和形式。本發(fā)明的產(chǎn)品可以 例如通過(guò)阻礙其中的黑色素形成而有效美化和改進(jìn)哺乳動(dòng)物皮膚。所述產(chǎn)品可以適合于給 其所涂覆的基層帶來(lái)實(shí)際護(hù)膚益處，而非如常規(guī)護(hù)膚產(chǎn)品一樣僅僅掩飾皮膚缺陷。
[0010] 在另一個(gè)方面，揭示使用本發(fā)明的化合物和產(chǎn)品的方法。所述方法可以適合于向 哺乳動(dòng)物、并且具體地說(shuō)人類皮膚提供改善或永久的美化益處。
[0011] 在一些實(shí)施例中，添加其它活性和/或輔助成分，例如用于防曬劑或防曬調(diào)配物， 以使得局部配方具有防止進(jìn)一步日光損害和/或色素沉著的日光刺激的其它優(yōu)勢(shì)。這些類 型的優(yōu)選配方具有15或15以上的SPF值。
[0012] 適合的非經(jīng)腸投與的調(diào)配物包括無(wú)菌水溶液、分散液和無(wú)菌散劑。所用載劑可以 是溶劑或分散介質(zhì)。另外，可以添加改善組合物的穩(wěn)定性、無(wú)菌性和等張性的添加劑，包括 抗菌防腐劑、抗氧化劑、螯合劑和緩沖劑。
[0013] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將通過(guò)閱讀以下【具體實(shí)施方式】和隨附權(quán)利要求書而變得顯 而易知這些和其它目標(biāo)、特征和優(yōu)勢(shì)。除非另外規(guī)定，否則本文中的所有百分比、比率和比 例都以重量計(jì)。除非另外規(guī)定，否則所有溫度都以攝氏度（°c)為單位。所引用的所有文獻(xiàn) 都在相關(guān)部分中，以引用的方式并入本文中。此外，雖然已經(jīng)描述了本發(fā)明的具體實(shí)施例， 但本領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯而易知，可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對(duì)本文中揭 示的組合物作出各種改變和修改。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0014] 圖1是說(shuō)明兩種不同色素沉著類似物的體外組合使用的圖。
[0015] 圖2是說(shuō)明色素沉著較深的天竺鼠的皮膚亮度在用脫氧熊果苷的（+)和（-)對(duì)映 異構(gòu)體處理之后的變化的圖。
[0016] 圖3是說(shuō)明色素沉著中等的天竺鼠的皮膚亮度在用脫氧熊果苷的（+)和（-)對(duì)映 異構(gòu)體處理之后的變化的圖。
[0017] 圖4是說(shuō)明色素沉著較淺的天竺鼠的皮膚亮度在用脫氧熊果苷的（+)和（-)對(duì)映 異構(gòu)體處理之后的變化的圖。
[0018] 圖5是說(shuō)明色素沉著較深的天竺鼠的皮膚亮度在用脫氧熊果苷的（+)和（-)對(duì)映 異構(gòu)體兩者每天兩次處理一段時(shí)間之后和在停止處理之后的變化的圖。
[0019] 圖6是說(shuō)明色素沉著中等的天竺鼠的皮膚亮度在用脫氧熊果苷的（+)和（-)對(duì)映 異構(gòu)體兩者每天兩次處理一段時(shí)間之后和在停止處理之后的變化的圖。
[0020] 圖7是說(shuō)明色素沉著較淺的天竺鼠的皮膚亮度在用脫氧熊果苷的⑴和㈠對(duì)映 異構(gòu)體兩者每天兩次處理一段時(shí)間之后和在停止處理之后的變化的圖。

【具體實(shí)施方式】
[0021] 對(duì)哺乳動(dòng)物、并且具體地說(shuō)人類皮膚的色素沉著潛在理論的徹底了解已經(jīng)導(dǎo)致令 人驚訝地鑒別出可以改進(jìn)哺乳動(dòng)物皮膚狀況的化合物。具體地說(shuō)，已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，一 類化合物，換句話說(shuō)脫氧熊果苷化合物，可以通過(guò)分離迄今不可分離的光學(xué)形式而改進(jìn)來(lái) 改善哺乳動(dòng)物皮膚狀況。實(shí)際上，本發(fā)明化合物單獨(dú)和以組合形式充當(dāng)改進(jìn)哺乳動(dòng)物皮膚 的色素沉著抑制劑。本發(fā)明化合物適合于促進(jìn)哺乳動(dòng)物皮膚亮白。此外，已經(jīng)出人意料地 發(fā)現(xiàn)，顯著協(xié)同作用經(jīng)由組合使用兩種或兩種以上來(lái)自相同或不同群組的類似物而獲得。
[0022] 本發(fā)明解決與使用常規(guī)護(hù)膚組合物和/或產(chǎn)品相關(guān)的問(wèn)題。已經(jīng)出人意料地發(fā) 現(xiàn)，個(gè)別地和以組合形式使用具體化合物用來(lái)改善和美化哺乳動(dòng)物、并且具體地說(shuō)人類皮 膚。實(shí)際上，本發(fā)明化合物構(gòu)成護(hù)膚領(lǐng)域的實(shí)際并且可行的推進(jìn)，具體地說(shuō)是由于傳統(tǒng)護(hù)膚 組合物設(shè)法僅僅掩飾而非改進(jìn)哺乳動(dòng)物皮膚狀況。具體來(lái)說(shuō)，已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明 化合物用來(lái)給人類皮膚帶來(lái)眾多美化益處同時(shí)阻礙皮膚疾病發(fā)作并且使刺激減到最小。刺 激在觀測(cè)時(shí)以兩種手性形式存在，而功效主要以單一形式存在。
[0023] 術(shù)語(yǔ)的定義和用法
[0024] 本發(fā)明化合物包括以上大體上描述的那些，并且由本文中揭示的類別、子類和 種類進(jìn)一步說(shuō)明。除非另有指示，否則如本文所用的以下定義應(yīng)適用。出于本發(fā)明的目 的，根據(jù)元素周期表（the Periodic Table ofthe Elements), CAS版，化學(xué)與物理手冊(cè) (Handbook of Chemistry and Physics)，第75版來(lái)確定化學(xué)兀素。另外，有機(jī)化學(xué)的一股 原理描述于"有機(jī)化學(xué)（Organic Chemistry)"，托馬斯索雷爾（Thomas Sorrell),大學(xué)科 學(xué)書籍（University Science Books)，索薩利托（Sausalito) :1999和"瑪馳高等有機(jī)化學(xué) (March' s Advanced Organic Chemistry)"，第 5 版，編輯：史密斯 M.B. (Smith，M.B.)和 瑪馳 J. (March, J.)，約翰威利父子公司（John Wiley&Sons)，紐約（New York) :2001 中，所 述文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此以引用的方式并入。
[0025] "脫氧熊果苷化合物"是指含有混合縮酮基的化合物，其中混合縮酮基的一個(gè)氧原 子被對(duì)羥基苯基（被取代或未被取代的）取代并且另一氧被碳環(huán)或鏈（例如被取代或未被 取代的烷基、雜烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基）取代。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，混合 縮酮基是指其中中心碳原子經(jīng)由單鍵連接到兩個(gè)氧原子的部分。在脫氧熊果苷化合物中， 中心碳的兩個(gè)剩余原子價(jià)中的至少一者必須被碳環(huán)或鏈（例如被取代或未被取代的烷基、 雜烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基）取代。例示性脫氧熊果苷化合物包括本文中描述的式 (I)、（Ia)和（Ib)的化合物。術(shù)語(yǔ)"脫氧熊果苷"當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)具體來(lái)說(shuō)是指化合物4_(四 氫-2H-吡喃-2-基氧基）苯酚。術(shù)語(yǔ)"脫氧熊果苷"和"脫氧熊果苷化合物"包括所有異構(gòu) 形式（例如對(duì)映異構(gòu)和非對(duì)映異構(gòu)形式）的脫氧熊果苷和脫氧熊果苷化合物和其混合物。 舉例來(lái)說(shuō)，脫氧熊果苷是指（R) -4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基）苯酚、（S) -4-(四氫-2H-吡 喃-2-基氧基）苯酚和其任何比率的混合物。
[0026] "手性非外消旋"旨在涵蓋含有至少一個(gè)手性中心并且不具有相等量的兩種對(duì)映 異構(gòu)體的化合物。本文中明確預(yù)期，較有效并且較有用的手性形式的對(duì)映體過(guò)量百分比 ee)將是約0· 01% ee到約100% ee。"手性非外消旋"旨在涵蓋具有（+)以及（_)光學(xué)活 性的化合物，在每一者獨(dú)立地以及以如上文所述的所有混雜物形式具有效用時(shí)。
[0027] "美化"旨在涵蓋以下中的至少一者：減少哺乳動(dòng)物皮膚缺陷（例如色素沉著）和 增加總體年輕外觀。
[0028] 如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"脂族基"或"脂族基團(tuán)"意指完全飽和或含有一或多個(gè)具有不 飽和性的單位的直鏈（即非支鏈）或支鏈的被取代或未被取代的烴鏈；或完全飽和或含有 一或多個(gè)具有不飽和性的單位的單環(huán)烴或雙環(huán)烴，但其不是芳香族（在本文中也稱為"碳 環(huán)"、"環(huán)脂族基"或"環(huán)烷基"），其與分子其余部分具有單一連接點(diǎn)。除非另外規(guī)定，否則 脂族基團(tuán)含有1-6個(gè)脂族碳原子。在一些實(shí)施例中，脂族基團(tuán)含有1-5個(gè)脂族碳原子。在 其它實(shí)施例中，脂族基團(tuán)含有1-4個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施例中，脂族基團(tuán)含有1-3個(gè)脂 族碳原子，并且在其它實(shí)施例中，脂族基團(tuán)含有1-2個(gè)脂族碳原子。在一些實(shí)施例中，"環(huán)脂 族基"（或"碳環(huán)"或"環(huán)烷基"）是指完全飽和或含有一或多個(gè)具有不飽和性的單位的單環(huán) C 3-C6烴，但其不是芳香族，其與分子其余部分具有單一連接點(diǎn)。適合的脂族基團(tuán)包括（但不 限于）直鏈或支鏈的被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基和其雜混物，例如（環(huán)烷基）烷 基、（環(huán)稀基）燒基或（環(huán)燒基）稀基。
[0029] "烷基"是指飽和脂族經(jīng)，其包括直鏈和支鏈基團(tuán)。"烷基"可以由例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基等的基團(tuán)例示。烷基可以是被取代或未被取代的。取代基本身也可 以是被取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以是（但不限于）C 1-C4烷基、芳基、氨基、氰基、鹵素、 烷氧基或羥基。"C1-C 4烷基"是指含有一到四個(gè)碳原子的烷基。
[0030] "烯基"是指不飽和脂族烴部分，其包括直鏈和支鏈基團(tuán)。烯基部分必須含有至少 個(gè)稀煙。"稀基"可以由例如乙稀基、正丙稀基、異丙稀基、正丁稀基等的基團(tuán)例不。稀基 可以是被取代或未被取代的。取代基本身也可以是被取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以是 例如烷基、鹵素或烷氧基。取代基本身也可以是被取代的。取代基位于烯烴自身上以及還 有相鄰成員原子或炔基部分上。"c2-c 4烯基"是指含有二到四個(gè)碳原子的烯基。
[0031] "炔基"是指不飽和脂族烴部分，其包括直鏈和支鏈基團(tuán)。炔基部分必須含有至少 一個(gè)炔烴。"炔基"可以由例如乙炔基、丙炔基、正丁炔基等的基團(tuán)例示。炔基可以是被取代 或未被取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以是例如烷基、氨基、氰基、鹵素、烷氧基或羥基。取 代基本身也可以是被取代的。取代基不在炔烴自身上而是在炔基部分的相鄰成員原子上。 "c 2-c4炔基"是指含有二到四個(gè)碳原子的炔基。
[0032] "?；?或"羰基"是指基團(tuán)-C(O)R,其中R是烷基、烯基、烷基炔基、芳基、雜芳基、 碳環(huán)、雜碳環(huán)、C 1-C4烷基芳基或C1-C4烷基雜芳基。C1-C 4烷基羰基是指其中羰基部分前面 是具有1-4個(gè)碳原子的烷基鏈的基團(tuán)。
[0033] "燒氧基"是指基團(tuán)_0_R，其中R是醜基、燒基稀基、燒基塊基、芳基、碳環(huán)、雜碳環(huán)、 雜芳基、C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基雜芳基。
[0034]"氨基"是指基團(tuán)-NR' Ri，其中每個(gè)Ri獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、C1-C4烷 基芳基或C1-C4烷基雜芳基。兩個(gè)R'基團(tuán)可以本身鍵聯(lián)以形成環(huán)。
[0035] "芳基"是指芳香族碳環(huán)基。"芳基"可以由苯基例示。芳基可以是被取代或未被 取代的。取代基本身也可以是被取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以是例如雜芳基、?；?、羧 基、撰基氣基、硝基、氣基、氛基、齒素或輕基。
[0036] 單獨(dú)使用或用作較大部分如"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"中的一部分 的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指具有總共五到十四個(gè)環(huán)成員的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，其中系統(tǒng)中的至少一個(gè) 環(huán)是芳香族并且其中系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)含有3到7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語(yǔ)"芳基"可以與術(shù)語(yǔ)"芳基 環(huán)"可互換使用。
[0037] 單獨(dú)使用或用作較大部分如"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"中的一部分 的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指具有總共五到10個(gè)環(huán)成員的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，其中系統(tǒng)中的至少一個(gè) 環(huán)是芳香族并且其中系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)含有三到七個(gè)環(huán)成員。術(shù)語(yǔ)"芳基"可以與術(shù)語(yǔ)"芳基 環(huán)"可互換使用。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，"芳基"是指可以攜有一或多個(gè)取代基的芳香 族環(huán)系統(tǒng)，其包括（但不限于）苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基等。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"芳基" 的范圍內(nèi)還包括其中芳香族環(huán)與一或多個(gè)非芳香族環(huán)稠合的基團(tuán)，例如茚滿基、鄰苯二甲 酰亞胺基、萘酰亞胺基、菲啶基或四氫萘基等。
[0038] "羧基"是指基團(tuán)-C ( = 0) O-C1-C4烷基。
[0039] "羰基氨基"是指基團(tuán)-C(O)NR' R'，其中每個(gè)R'獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷 基、雜環(huán)烷基、雜芳基、C1-C4烷基芳基或C 1-C4烷基雜芳基。兩個(gè)Ri基團(tuán)可以本身鍵聯(lián)以 形成環(huán)。
[0040] aC1-C4烷基芳基"是指具有芳基取代基以使得芳基取代基鍵結(jié)到烷基的C 1-C4烷 基。aC1-C4烷基芳基"可以由苯甲基例示。
[0041] "C1-C4烷基雜芳基"是指具有雜芳基取代基以使得雜芳基取代基鍵結(jié)到烷基的 C「C 4燒基。
[0042] "碳環(huán)基"或"環(huán)烷基"是指單價(jià)飽和或不飽和烴環(huán)。碳環(huán)基是單環(huán)，或是稠合、螺 或橋接雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)碳環(huán)基在環(huán)中含有3到10個(gè)碳原子，例如4到7個(gè)碳原子或5到6 個(gè)碳原子。雙環(huán)碳環(huán)基在環(huán)中含有8到12個(gè)碳原子，例如9到10個(gè)碳原子。碳環(huán)基可以是 被取代或未被取代的。取代基本身也可以是被取代的。碳環(huán)基包括（但不限于）環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基和環(huán)庚基。適合的碳環(huán)基包括環(huán)丙基和環(huán)丁基。碳環(huán)基 不是芳香族的。
[0043] "鹵素"是指氟、氯、溴或碘部分。適當(dāng)?shù)兀u素是氟、氯或溴。
[0044] "雜芳基"或"雜芳香族基"是指在碳環(huán)中具有一或多個(gè)雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香 族碳環(huán)基。雜芳基可以是被取代或未被取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基本身可以是被取代的。 取代基包括（但不限于）芳基、(^_(；烷基芳基、氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、羰基氨基 或C 1-C4烷基。適合的雜芳香族基團(tuán)包括四唑基、三唑基、噻吩基、噻唑基、嘌呤基、嘧啶基、 吡啶基、呋喃基、苯并硫代呋喃基、噻吩基、呋喃基、四唑基、三唑基和吡啶基。
[0045] 單獨(dú)使用或用作例如"雜芳烷基"或"雜芳烷氧基"的較大部分的一部分的術(shù)語(yǔ)"雜 芳基"和"雜芳是指具有5到10個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選地5、6或9個(gè)環(huán)原子；在環(huán)陣列中共享 6、10或14個(gè)π電子；并且除碳原子之外具有一到五個(gè)雜原子的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"雜原子"是指 氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式和堿性氮的任何季銨化形式。雜芳基包括（但 不限于）噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二 唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘 啶基和喋啶基。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"雜芳基"和"雜芳還包括其中雜芳香族環(huán)與一或多 個(gè)芳基、環(huán)脂族基或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中連接基團(tuán)或點(diǎn)在雜芳香族環(huán)上。非限制性實(shí) 例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯 并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4Η-喹嗪基、咔唑基、吖 啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和吡啶并[2，3-b ] -1，4-噁 嗪-3(4H)_酮。雜芳基可以是單環(huán)或雙環(huán)的。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"可以與術(shù)語(yǔ)"雜芳基環(huán)"、"雜 芳基團(tuán)"或"雜芳香族基"可互換使用，所述術(shù)語(yǔ)中的任一者包括任選地被取代的環(huán)。術(shù)語(yǔ) "雜芳烷基"是指由雜芳基取代的烷基，其中烷基和雜芳基部分獨(dú)立地是任選地被取代的。
[0046] 如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)（heterocycle) "、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)基團(tuán)"、和"雜環(huán) (heterocyclic ring) "是可互換使用的，并且是指飽和或部分不飽和的并且除碳原子之外 具有一或多個(gè)、優(yōu)選地一到四個(gè)如上文所定義的雜原子的穩(wěn)定5到7元單環(huán)或7-10元雙環(huán) 雜環(huán)部分。當(dāng)關(guān)于雜環(huán)的環(huán)原子使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"氮"包括被取代的氮。作為一實(shí)例，在具有0-3 個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的飽和或部分不飽和環(huán)中，氮可以是N(如在3,4-二氫-2H-吡 咯基中）、NH (如在吡咯烷基中）或+NR (如在N被取代的吡咯烷基中）。
[0047] 雜環(huán)可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處連接到其側(cè)基，并且所述環(huán)原 子中的任一者可以是任選地被取代的。此類飽和或部分不飽和雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括（但不 限于）四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、 十氧喧琳基、嚼卩坐燒基、脈嚷基、-嚼燒基、-氧戊環(huán)基、-氣呼基、嚼氣呼基、唾氣呼基、嗎 啉基和奎寧環(huán)基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)基環(huán)"、"雜環(huán)基團(tuán)（heterocyclic group)"、 "雜環(huán)部分"和"雜環(huán)基團(tuán)（heterocyclic group)"在本文中是可互換使用的，并且包括其 中雜環(huán)基環(huán)與一或多個(gè)芳基、雜芳基或環(huán)脂族基環(huán)桐合的基團(tuán)，例如Π引噪琳基、3H- Π引噪基、 色滿基、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接基團(tuán)或點(diǎn)在雜環(huán)基環(huán)上。雜環(huán)基可以是單環(huán)或雙環(huán) 的。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基烷基"是指由雜環(huán)基取代的烷基，其中烷基和雜環(huán)基部分獨(dú)立地是任選地 被取代的。
[0048] "雜烷基"是指其中至少一個(gè)碳原子被雜原子置換的烷基。例示性雜烷基是甲氧基 甲基。
[0049]"雜原子"是指雜環(huán)基或雜芳香族基團(tuán)的環(huán)或雜烷基的鏈中的不是碳的原子。適當(dāng) 地，雜原子選自由以下組成的群組：氮、硫和氧原子。含有一個(gè)以上雜原子的基團(tuán)可以含有 相同或不同雜原子。
[0050] "雜碳環(huán)基"或"雜環(huán)烷基"或"雜環(huán)"意指含有至少一個(gè)雜原子的單價(jià)飽和或部分 不飽和烴環(huán)。雜碳環(huán)基是單環(huán)，或是稠合、螺或橋接雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜碳環(huán)基在環(huán)中含有3 到10個(gè)碳原子、適當(dāng)?shù)?到7個(gè)碳原子或5到6個(gè)碳原子。雙環(huán)雜碳環(huán)基在環(huán)中含有8到 12個(gè)碳原子，例如9到10個(gè)碳原子。雜碳環(huán)基可以是被取代或未被取代的。取代基本身也 可以是被取代的。例示性雜碳環(huán)基包括環(huán)氧基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、哌啶 基、高哌啶基、哌啶基和高哌啶基。適合的雜碳環(huán)基是哌啶基。
[0051] "輕基（Hydroxy或hydroxyl) "是指-0H。醇含有輕基。輕基可以是自由的或被保 護(hù)的。
[0052] "連接基團(tuán)"意指具有η個(gè)成員原子的直鏈，其中η是1到4的整數(shù)。
[0053] "成員原子"意指碳、氮、氧或硫原子。成員原子可以被取代多達(dá)其正常原子價(jià)。如 果不規(guī)定取代基，那么原子價(jià)所需的取代基是氫。
[0054] "環(huán)"意指環(huán)狀的成員原子集。環(huán)可以是碳環(huán)、芳香族或雜環(huán)或雜芳香族的，并且可 以是被取代或未被取代的，并且可以是飽和或不飽和的。與主鏈的環(huán)接合可以是稠合或螺 環(huán)的。環(huán)可以是單環(huán)或雙環(huán)。環(huán)含有至少3個(gè)成員原子并且至多10個(gè)成員原子。單環(huán)可 以含有3到7個(gè)成員原子，并且雙環(huán)可以含有8到12個(gè)成員原子。雙環(huán)本身可以是稠合或 螺環(huán)的。
[0055] "硫基燒基"是指基團(tuán)-S-燒基。
[0056] "磺?；?是指-S(O)2R'基團(tuán)，其中R'是烷氧基、烷基、芳基、碳環(huán)、雜碳環(huán)、雜芳 基、C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基雜芳基。
[0057] "磺酰氨基"是指-S (O)2NR' Ri基團(tuán)，其中每個(gè)Ri獨(dú)立地是烷基、芳基、雜芳基、 C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基雜芳基。
[0058] 如本文中所述，本發(fā)明化合物可以含有"任選地被取代的"部分。一股來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ) "被取代的"，無(wú)論前面是否有術(shù)語(yǔ)"任選地"都意指，指定部分的一或多個(gè)氫被適合取代基 置換。除非另有指示，否則"任選地被取代的"基團(tuán)在基團(tuán)的每個(gè)可取代位置處都可以具有 適合取代基，并且當(dāng)任何既定結(jié)構(gòu)中的一個(gè)以上位置可以被一個(gè)以上選自規(guī)定基團(tuán)的取代 基取代時(shí)，在每個(gè)位置處取代基可以是相同或不同的。本發(fā)明預(yù)見(jiàn)的取代基組合優(yōu)選地是 導(dǎo)致形成穩(wěn)定或化學(xué)可行化合物的組合。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定"是指當(dāng)出于本文中揭 示的一或多個(gè)目的經(jīng)歷允許其制造、檢測(cè)并且在某些實(shí)施例中其回收、純化和使用的條件 時(shí)實(shí)質(zhì)上不改變的化合物。
[0059] "任選地被取代的"基團(tuán)的可取代碳原子上的適合單價(jià)取代基獨(dú)立地是鹵素；-(CH 2)〇_4r° ；-(ch2)〇_4or° ；-〇 (ch2)〇_4r° ；-〇-(ch2)〇_4c(O)Or0 ；-(CH2) 〇_4ch(or°)2 ；-(CH2)0^4SRo；-(c H2) Q_4Ph，其可以被1?°取代；-(CH2) Q_40 (CH2)。_種，其可以被1?°取代；-CH = CHPh，其可以被1?° 取代；-(CH2)ch4O(CH2)q-「吡啶基，其可以被R°取代；-NO 2「CN ;-N3 ;-(CH2)q_4N(Rq) 2 ;-(CH2)0_4 N(R0)C(O)R0 ；-N(R°)C(S)R° ；-(CH2)0^4N(R0)C(O)NR 02 -N(R0)C(S)NR02 ；-(CH2)〇_4N(R°) C(O)OR ° ；-N(R ° )N(R ° )C(0)R ° ；-N(R ° )N(R ° )C(0)NR ° 2 ；-N(R ° )N(R ° )C(0) OR °；- (CH2) 〇_4C (0) R ° ；-C (S) R °；- (CH2) 〇_4C (0) OR °；- (CH2) 〇_4C (0) SR °；- (CH2) 〇_4C (0) OSiR03 (CH2)ch4OC (0)R〇 ;-0C(0) (CH2)ch4SR-,-SC ⑶ SR〇 (CH2)ch4SC (0)R〇 (CH2)ch4C(O) NR02 -C(S)NR02 ；-C(S)SR° ；-SC (S) SR0, - (CH2) 〇_4OC (0) NR02 ；-C(0)N(0R°)R° ；-C(0)C(0) R〇 ;-C (O)CH2C(0)R〇 ;-C(N0R〇)R〇 (CH2)0_4SSR〇 (CH2)ch4S (O)2R0 (CH2)ch4S (O)2OR0 ;-(C H2)0_40S(0)2R〇 ;-S(0)2NR〇2 ;-(CH2)q_4S(0)R〇 ;-N(R〇)S(0)2NR〇2 ;-N(R〇)S(0)2R〇 ;-N(0R〇) R〇 ;-C(NH)NR02 ;-P(0)2R〇 ;-P(0)R〇2 ;-0P(0)R〇2 ;-0P(0) (OR0)2 ;SiR〇3 ;-(Ch直鏈或支 鏈亞烷基）O-N (R Q) 2 ;或-(Cp4直鏈或支鏈亞烷基）C (0) O-N (R Q) 2，其中每個(gè)R Q可以如下文 所定義被取代并且獨(dú)立地是氫、CV6脂族基、-CH2PK -O(CH2)ch1PK -CH2-(5-6元雜芳基環(huán)） 或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)，或不管 以上定義，兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的R c3與其介于其間的原子結(jié)合在一起形成具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自 氮、氧或硫的雜原子的3-12元飽和、部分不飽和或芳基單環(huán)或雙環(huán)，其可以如下文所定義 被取代。
[0060] Rc3 (或通過(guò)取用兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的Rc3與其介于其間的原子一起形成的環(huán)）上的適 合單價(jià)取代基獨(dú)立地是鹵素、-(CH 2) Q_2R ·、-(鹵基 R ·)、- (CH2) Q_20H、- (CH2) Q_20R ·、- (CH2) Q_2C H (OR ·) 2、-0 (鹵基 R ·)、-CN、-N3、- (CH2) 〇_2C (0) R ·、- (CH2) 〇_2C (0) OH、- (CH2) 〇_2C (0) OR ·、- (CH 2) 0_2 SR ·、- (CH2) 0_2SH、- (CH2) 0_2NH2、- (CH2) 0_2NHR ·、- (CH2) 0_2NR · 2、-NO2、-S i R · 3、-OS i R · 3、-C (0) R β、- ((V4直鏈或支鏈亞烷基）C (0) OR #或-SSR e，其中每個(gè)R #未被取代或在前面是"鹵基" 時(shí)僅被一或多個(gè)鹵素取代，并且獨(dú)立地選自Cp4脂族基、-CH 2PK -0 (CH2) P1Ph或具有0-4個(gè) 獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)。Rc3的飽和碳原子上的 適合二價(jià)取代基包括=〇和=S。
[0061] "任選地被取代的"基團(tuán)的飽和碳原子上的適合二價(jià)取代基包括以下：=0、= S、 =NNR*2、= NNHC (0) R* = NNHC (0) OR*、= NNHS (0) 2R*、= NR*、= N0R*、-0 (C (R*2)) 2_30-或-S (C (R#2))2_3S-，其中每個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的If選自氫、可以如下文所定義被取代的CV 6脂族基或具有 0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的未被取代的5-6元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)。結(jié) 合到"任選地被取代的"基團(tuán)的鄰位可取代碳的適合二價(jià)取代基包括：-o(cr#2)2_3o-，其中每 個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的選自氫、可以如下文所定義被取代的C^6脂族基或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自 氮、氧或硫的雜原子的未被取代的5-6元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)。
[0062] #的脂族基團(tuán)上的適合取代基包括鹵素、-1?#、-(鹵基〇、-0!1、-(? #、-0(鹵基 R β)、-CN、-C (0) OH、-C (0) OR β、-NH2、-NHR β、-NR β2 或-NO2，其中每個(gè) R #未被取代或在前 面是"鹵基"時(shí)僅被一或多個(gè)鹵素取代，并且獨(dú)立地是Ch脂族基、-CH2PK-O (CH2) ^1Ph或具 有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)。
[0063] "任選地被取代的"基團(tuán)的可取代氮上的適合取代基包括-W、-NR'2、-C(O)R' -CX0)0R\-C(0)CXp)R^-CX0)C^2CX.0)R：\-S(0)：R'\-S(O)2NR12,-C(S)NR'^-C(NH)NR 12 或-N(Rt)S(O)Rt;其中每個(gè)Rt獨(dú)立地是氫、可以如下文所定義被取代的Cl_6脂族基、未被取 代的-OPh或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的未被取代的5-6元飽和、部分不 飽和或芳基環(huán)，或不管以上定義，兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的R i與其介于其間的原子結(jié)合在一起形成 具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的未被取代的3-12元飽和、部分不飽和或芳基 單環(huán)或雙環(huán)。
[0064] W的脂族基團(tuán)上的適合取代基獨(dú)立地是鹵素、-RV -(鹵基 R·)、-OH、-0R·、-0(鹵基 R·)、-CN、-C(0)0H、-C(0)0R·、-NH2、-NHR·、-NRe2 或-NO2，其 中每個(gè)Re未被取代或在前面是"鹵基"時(shí)僅被一或多個(gè)鹵素取代，并且獨(dú)立地是Cg脂族 基、-CH 2PK -O(CH2)crtPh或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和、部分 不飽和或芳基環(huán)。
[0065] "藥學(xué)上或化妝品可接受的載劑"意指適用于制備藥物組合物的載劑，其具有以下 性質(zhì)中的至少一者：大體上與組合物的其它成分相容、對(duì)受體無(wú)害和生物學(xué)上和在其它方 面都合乎需要。"藥學(xué)上可接受的載劑"包括一種和一種以上載劑。實(shí)施例包括用于局部、 眼部、非經(jīng)腸、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、舌下、經(jīng)鼻和經(jīng)口投藥的載劑。"藥學(xué)上或化妝品可 接受的載劑"還包括用于制備水性分散液和注射或分散用無(wú)菌散劑的試劑。
[0066] "賦形劑"包括可用于制備藥物組合物的生理學(xué)上相容的添加劑。藥學(xué)上或化妝品 可接受的載劑和賦形劑的實(shí)例可以例如見(jiàn)于雷明頓藥物科學(xué)（Remington Pharmaceutical Science)，第 16 版中。
[0067] 如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適用于與 人類和低等動(dòng)物的組織接觸使用而無(wú)不當(dāng)毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等并且與合理效益/風(fēng)險(xiǎn) 比相稱的那些鹽。藥學(xué)上可接受的鹽為本領(lǐng)域中所熟知。舉例來(lái)說(shuō)，S. M.伯奇（S. M. Berge) 等人在以引用的方式并入本文中的藥物科學(xué)雜志（J. Pharmaceutical Sciences) ,1977， 66,1-19中詳細(xì)地描述藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自 適合無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿的鹽。藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸加成鹽的實(shí)例是氨基與無(wú)機(jī)酸（例如 鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和過(guò)氯酸）或與有機(jī)酸（例如乙酸、草酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、 琥珀酸或丙二酸）形成的鹽，或通過(guò)使用本領(lǐng)域中使用的其它方法（例如離子交換）形成 的鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸 鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、 二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡 糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月 桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸 鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、 磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸 鹽、i^一烷酸鹽、戊酸鹽等。
[0068]衍生自適當(dāng)堿的鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和N+((V4烷基） 4鹽。代表性堿 金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括（適當(dāng) 時(shí)）無(wú)毒銨、季銨和使用相對(duì)離子（例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、 低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根）而形成的胺陽(yáng)離子。
[0069]除非另外陳述，否則本文中所描繪的結(jié)構(gòu)還意在包括所述結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)（例如 對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)（或構(gòu)形異構(gòu)））形式；例如每個(gè)不對(duì)稱中心的R和S構(gòu) 型、Z和E雙鍵異構(gòu)體以及Z和E構(gòu)形異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體 以及對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)（或構(gòu)形異構(gòu)）混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另 外陳述，否則本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，除非另外陳 述，否則本文中所描繪的結(jié)構(gòu)還意在包括僅在一或多個(gè)同位素富集原子的存在方面不同的 化合物。舉例來(lái)說(shuō)，包括由氘或氚置換氫或由 13C或14C富集碳置換碳的具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的 化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此類化合物例如適用作分析工具、生物分析中的探針或本發(fā)明 的治療劑。
[0070] 如本文中所用，"治療有效量"是指有效影響、降低或抑制黑素細(xì)胞活性或防止活 化黑素細(xì)胞的化合物或組合物劑量。如本文中所用，此術(shù)語(yǔ)也可以指在動(dòng)物（例如人類） 中有效實(shí)現(xiàn)所要體內(nèi)作用（例如總體色素沉著減少或局部色素沉著減少）的量。
[0071] "投與"是指視需要投與化合物以獲得所要作用。
[0072] 術(shù)語(yǔ)"與黑色素形成相關(guān)的疾病或病況"用以指可通過(guò)抑制色素形成完全或部分 治療的疾病或病況。
[0073] 術(shù)語(yǔ)"控制疾病或病況"用以指改變一或多種酶的活性以影響疾病或病況。
[0074] 特別應(yīng)理解，本文中敘述的任何數(shù)值（例如范圍）包括從下限值到上限值的所有 值，即列舉的最低值與最高值之間的數(shù)值的所有可能組合應(yīng)視為明確陳述于本申請(qǐng)案中。 舉例來(lái)說(shuō)，如果濃度范圍被陳述為1 %到50%，那么希望例如2%到40%、10%到30%或 1%到3%等的值明確列舉于本說(shuō)明書中。這些僅是具體所預(yù)期的實(shí)例。關(guān)于組分的量，除 非另外明確指示，否則所有百分比都以重量計(jì)。
[0075] 化合物
[0076] 揭示可以美化和改進(jìn)哺乳動(dòng)物皮膚的外觀和狀況的化合物。實(shí)際上，本發(fā)明的所 揭示的化合物可以體外以及體內(nèi)改變由皮膚產(chǎn)生的色素的量并且因此給人類皮膚帶來(lái)眾 多美化益處同時(shí)阻止皮膚病癥的發(fā)作。在不受理論限制的情況下，據(jù)信本發(fā)明化合物阻止 皮膚色素沉著的能力至少部分是由于化合物抑制稱為酪氨酸酶/多巴氧化酶的酶的能力 以及其抵抗由那些相同酶氧化的能力。本發(fā)明化合物在過(guò)程最初抑制黑色素形成的能力幫 助確保其可以安全地向受試者投與。不論個(gè)別地還是以組合形式使用，本發(fā)明化合物都可 以在美化哺乳動(dòng)物皮膚方面展現(xiàn)增大的性能和協(xié)同作用。
[0077] 手性非外消旋化合物
[0078] 某些手性非外消旋化合物已經(jīng)得到鑒別和利用，并且可以適合于給上面涂覆有其 的哺乳動(dòng)物皮膚帶來(lái)實(shí)質(zhì)美化和改進(jìn)益處。本文中揭示的化合物適合于實(shí)際上改進(jìn)哺乳動(dòng) 物皮膚而非僅僅掩飾皮膚缺陷。先前，研究人員通常已經(jīng)設(shè)法經(jīng)由例如使用不透明化學(xué)品 來(lái)掩蔽而非改進(jìn)哺乳動(dòng)物皮膚狀況。本發(fā)明化合物和經(jīng)由其實(shí)踐獲得的協(xié)同作用進(jìn)一步提 供防止上面涂覆有其的哺乳動(dòng)物皮膚的身體小恙和刺激發(fā)作的基本目標(biāo)。
[0079] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供對(duì)映異構(gòu)性富集的如下文和本文中詳細(xì)描述的式I 或式Π化合物。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"對(duì)映異構(gòu)性富集"如本文中所用表示一種對(duì)映異構(gòu)體 構(gòu)成制劑的至少80 %或85 %。在某些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)對(duì)映異構(gòu)性富集表示制劑的至少90 % 是對(duì)映異構(gòu)體中的一者。在其它實(shí)施例中，所述術(shù)語(yǔ)表示制劑的至少95%是對(duì)映異構(gòu)體中 的一者。
[0080] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供對(duì)映體過(guò)量％ (%ee)是至少50%的式I化合物。在 某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供對(duì)映體過(guò)量％ ee)是至少60%的式I化合物。在某些實(shí)施 例中，本發(fā)明提供對(duì)映體過(guò)量％ ee)是至少70%的式I化合物。在某些實(shí)施例中，本發(fā) 明提供對(duì)映體過(guò)量％ (%ee)是至少80%的式I化合物。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供對(duì) 映體過(guò)量％ (% ee)是至少90%的式I化合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供％ ee是至少 95%的式I化合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供％ ee是至少98%的式I化合物。在一些 實(shí)施例中，本發(fā)明提供％ ee是至少99 %的式I化合物。
[0081] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供對(duì)映體過(guò)量％ ee)是至少50%的式II化合物。 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供對(duì)映體過(guò)量％ (%ee)是至少60%的式II化合物。在某些實(shí) 施例中，本發(fā)明提供對(duì)映體過(guò)量％ ee)是至少70%的式II化合物。在某些實(shí)施例中， 本發(fā)明提供對(duì)映體過(guò)量％ (%ee)是至少80%的式II化合物。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提 供對(duì)映體過(guò)量％ ee)是至少90%的式II化合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供％ ee 是至少95%的式II化合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供％ ee是至少98%的式II化合 物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供％ ee是至少99%的式II化合物。
[0082] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供實(shí)質(zhì)上不含式II化合物的如本文中定義和描述的 式I化合物。
[0083] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供實(shí)質(zhì)上不含式I化合物的如本文中定義和描述的式 II化合物。
[0084] 如本文中所用，"實(shí)質(zhì)上不含"意指化合物由顯著更大比例的一種對(duì)映異構(gòu)體組 成。在其它實(shí)施例中，存在至少約95重量％的所要對(duì)映異構(gòu)體。在本發(fā)明的其它實(shí)施例中， 存在至少約99重量％的所要對(duì)映異構(gòu)體。此類對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已 知的任何方法從外消旋混合物分離，所述方法包括高效液相色譜（HPLC)。
[0085] 因此，在一個(gè)方面，揭示由以下通式結(jié)構(gòu)式（I)和式（II)說(shuō)明的手性非外消旋化 合物。

【權(quán)利要求】
1. 一種式（I)的手性非外消旋化合物，
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中： Z 選自 NRi、S、0、S0 和 S〇2 ; Ri選自氨和C1-6脂族基； Xi和X2獨(dú)立地選自氨、團(tuán)素、氯基、硝基、任選地被取代的C1-6脂族 基、-0R2、-SR2、-N (R2) 2、-C00R2 和-CON (R2) 2 ; 每個(gè)R2獨(dú)立地是氨或任選地被取代的Cl-6脂族基；并且 A和B獨(dú)立地是任選地被取代的選自W下的基團(tuán)；Cl-IO脂族基、3-8元飽和或部分不 飽和碳環(huán)、具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-8元飽和或部分不飽和雜環(huán)、苯 基、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)或具 有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)； 或A和B可W與其所連接的原子結(jié)合在一起，W形成任選地被取代的具有4-12個(gè)成員 原子和0-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或部分不飽和單環(huán)或雙環(huán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-a ;
其中： n 是 1、2、3、4 或 5 ; 每個(gè)R獨(dú)立地選自氨和C1-6脂族基；并且 每個(gè)R'獨(dú)立地選自氨、C1-6脂族基和-ORa,其中每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氨和C1-6脂族基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-b :

4. 根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物具有式I-C ;
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-d ;
其中： Ra和Rb各自獨(dú)立地選自由W下組成的群組：氨、任選地被取代的C1-6脂族基和-OR2， 其中R2選自由W下組成的群組：氨和任選地被取代的C1-6脂族基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-e ;
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-f :


其中： Z 選自 NRi、S、0、S0 和 S〇2 ; Ri選自氨和Cl-6脂族基； Xi和X2獨(dú)立地選自氨、團(tuán)素、氯基、硝基、任選地被取代的C1-6脂族 基、-0R2、-SR2、-N 巧2) 2、-C00R2 和-CON (R2) 2 ; 每個(gè)R2獨(dú)立地是氨或任選地被取代的C1-6脂族基；并且 A和B獨(dú)立地是任選地被取代的選自由W下組成的群組的基團(tuán)；C1-6脂族基；3-8元飽 和碳環(huán)；和苯基。
8. -種式（II)的手性非外消旋化合物：
其中： Z 選自 NRi、S、0、S0 和 S〇2 ; Ri選自氨和C1-6脂族基； Xi和X2獨(dú)立地選自氨、團(tuán)素、氯基、硝基、任選地被取代的C1-6脂族 基、-0R2、-SR2、-N 巧2) 2、-C00R2 和-CON (R2) 2 ; 每個(gè)R2獨(dú)立地是氨或任選地被取代的C1-6脂族基；并且 A和B獨(dú)立地是任選地被取代的選自W下的基團(tuán)；Cl-IO脂族基、3-8元飽和或部分不 飽和碳環(huán)、具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-8元飽和或部分不飽和雜環(huán)、苯 基、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)或具 有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)； 或A和B可W與其所連接的原子結(jié)合在一起，W形成任選地被取代的具有4-12個(gè)成員 原子和0-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或部分不飽和單環(huán)或雙環(huán)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有式Il-a :

其中： n 是 1、2、3、4 或 5 ; 每個(gè)R獨(dú)立地選自氨和C1-6脂族基；并且 每個(gè)R'獨(dú)立地選自氨、C1-6脂族基和-ORa,其中每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氨和C1-6脂族基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有式Il-b :
11. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有式II-C :
12. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有式Il-d :
其中：


Ra和Rb各自獨(dú)立地選自由W下組成的群組：氨、任選地被取代的Cl-6脂族基和-OR2， 其中R2選自由W下組成的群組：氨和任選地被取代的C1-6脂族基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有式Il-e :
14. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有式Il-f :
其中： Z 選自 NRi、S、0、S0 和 S〇2 ; Ri選自氨和C1-6脂族基； Xi和X2獨(dú)立地選自氨、團(tuán)素、氯基、硝基、任選地被取代的C1-6脂族 基、-0R2、-SR2、-N 巧2) 2、-C00R2 和-CON (R2) 2 ; 每個(gè)R2獨(dú)立地是氨或任選地被取代的C1-6脂族基；并且 A和B獨(dú)立地是任選地被取代的選自由W下組成的群組的基團(tuán)；C1-6脂族基；3-8元飽 和碳環(huán)；和苯基。
15. -種組合物，其包含： (a)約0. 0001%到約99. 999%的根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)化合物； 化）約99. 999%到約0. OOOl%的根據(jù)權(quán)利要求8所述的式（II)化合物；和 (C)任選地，藥學(xué)上可接受的載劑， 其中根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)化合物中的所述取代基X2、A、B、Z和Ri中的至 少一者不同于根據(jù)權(quán)利要求8所述的式（II)化合物中的所述相應(yīng)取代基。
16. -種產(chǎn)品，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到15中任一權(quán)利要求所述的化合物或組合物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品是美化產(chǎn)品。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品是個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的產(chǎn)品，其中所述個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品選自由W下組成的群組：洗 手皂、洗手消毒劑、沐浴露、淋浴液、洗發(fā)精、潤(rùn)膚液、除莫?jiǎng)?、剎須膏、須后水、身體潤(rùn)膚霜、

唇膏、用于敏感部位的護(hù)理產(chǎn)品和其組合。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品是適用于個(gè)人護(hù)理的擦拭產(chǎn) 品。
21. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品是適用于個(gè)人護(hù)理的毛巾。
22. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品是擦面紙。
23. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品是護(hù)膚組合物。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的產(chǎn)品，其進(jìn)一步包含皮膚病學(xué)上可接受的載劑。
25. 根據(jù)權(quán)利要求16到24中任一權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其進(jìn)一步包含選自W下的化合 物；氨釀、莫諾苯宗（monobenzone)、n-己醜基葡糖胺和煙醜胺。
26. -種美化哺乳動(dòng)物皮膚的方法，所述方法包含將根據(jù)權(quán)利要求1到25中任一權(quán)利 要求所述的化合物、組合物或產(chǎn)品局部涂覆到需要處理的部位。
27. -種亮白哺乳動(dòng)物皮膚的方法，所述方法包含將根據(jù)權(quán)利要求1到25中任一權(quán)利 要求所述的化合物、組合物或產(chǎn)品局部涂覆到需要處理的部位。
28. -種減少哺乳動(dòng)物皮膚上的瑕疵外觀的方法，所述方法包含將根據(jù)權(quán)利要求1到 25中任一權(quán)利要求所述的化合物、組合物或產(chǎn)品局部涂覆到需要處理的部位。
29. -種減緩哺乳動(dòng)物皮膚劣化的方法，所述方法包含將根據(jù)權(quán)利要求1到25中任一 權(quán)利要求所述的化合物、組合物或產(chǎn)品局部涂覆到需要處理的部位。
30. -種減少哺乳動(dòng)物皮膚機(jī)能喪失的方法，所述方法包含將根據(jù)權(quán)利要求1到25中 任一權(quán)利要求所述的化合物、組合物或產(chǎn)品局部涂覆到需要處理的部位。
31. 根據(jù)權(quán)利要求26到30中任一權(quán)利要求所述的方法，其進(jìn)一步包含在涂覆所述化合 物、組合物或產(chǎn)品之后將其移除。
【文檔編號(hào)】A61K31/05GK104271124SQ201380010562
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2013年1月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月5日
【發(fā)明者】米切爾·A·德隆, 卡拉·林恩·科瓦爾內(nèi)斯, 雷蒙德·布瓦西 申請(qǐng)人:梅茲北美公司