抗病毒化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的式I化合物、組合物和方法。還公開了含所述化合物的藥物組合物和在HCV感染的治療中使用這些化合物的方法。
【專利說明】抗病毒化合物發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明提供了式I化合物及其某些衍生物，其可用作丙型肝炎病毒(HCV)復制抑制劑以及用于治療丙型肝炎感染。
[0002]丙型肝炎病毒(HCV)感染是在相當數(shù)量的感染個體中導致慢性肝病(例如肝硬化和肝細胞癌)的主要的健康問題。目前對于HCV感染的標準治療是聚乙二醇化干擾素-a (PEG-1FN α )與利巴韋林(RBV)的組合，其在~80 %的HCV基因型2和3感染患者中及40-50%的基因型I患者中導致持續(xù)病毒應答(SVR) (Ghany MG等.2009.Hepatology49(4):1335-1374)。IFN的全身施用伴有眾多副作用，現(xiàn)在正為開發(fā)無IFNa的療法而做出巨大努力，大多數(shù)是通過直接靶向涉及病毒復制的HCV蛋白(直接作用性抗病毒藥，DAA) 0然而已顯示當DAA、諸如NS3蛋白酶和NS5A抑制劑與PEG-1FN a 一起施用時增加SVR，這些類型的化合物在體內(nèi)誘導耐藥病毒的快速選擇(Soriano V等.2011.Antimicrob.Chemother.66:1673-1686)。因此，HCV治療的其它選擇是發(fā)展對耐藥性具有更高屏障的藥物、諸如病毒NS5B聚合酶的核苷類似物或靶向病毒復制所需的宿主因素的那些或二者的組合。宿主因素是非常保守的，因此，預期干擾這些因素的藥物對不同基因型具有活性，而且不太可能誘導耐藥病毒的出現(xiàn)(Biihler S&Bartenschlager R.2012.Liver Int.do1:10.1111/j.1478-3231)。
[0003]DAA的發(fā)展和成功是由于支持自主復制HCV RNA的強大的細胞培養(yǎng)系統(tǒng)。被稱為復制子的該系統(tǒng)包含病毒復制所需的HCV基因組部分。該復制子系統(tǒng)提供了用于篩選靶向HCV RNA復制的抗病毒劑和用于確認直接針對重組體病毒酶、諸如NS3蛋白酶的化合物的第一個基于細胞的功能性平臺。同樣地，復制子系統(tǒng)可以用于發(fā)現(xiàn)作用于HCV復制所需的宿主靶點的新的化合物。
[0004] 對于開發(fā)用于治療HCV感染的有效的治療法有明確的和長期以來的需要。特別是需要開發(fā)可用于治療HCV-感染患者的化合物和選擇性抑制HCV病毒復制的化合物。
[0005]發(fā)明概述
[0006]本申請?zhí)峁┝耸絀化合物
[0007]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物或其可藥用鹽% ;
其中: A是CH或N ; η是I或2 ; R1是低級烷基、環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)烷基； R2是_C( = 0)0R2’、-C( = O)N(R2’)2、單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其任選地被一個或多個R2’所取代； R2’各自獨立地是H、低級烷基或雜環(huán)烷基； R3是H或低級烷基； R4是羥基或氨基；且 X 是 CH2 或 C ( = O)。
2.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是H且X是CH2。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中η是2。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中η是I。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是-C(= 0)N(R2’)2，
6.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其任選地被一個或多個R2’所取代。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是-C(= O) OR2’。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R2’是低級烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R1是低級烷基或環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R1是環(huán)己基。
11.選自以下的化合物: (2S, 4S) -1-環(huán)己基甲基-4-[ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸叔丁酷； (2S, 4S)-1-(3，3- 二甲基-丁基)-4- [ (1-羥基-萘_2_羰基)_氨基]_吡咯烷_2_甲酸甲酯； (2S, 4R)-1-環(huán)己基甲基-4- [ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯；(2S, 4S)-1-環(huán)己基甲基-4-[(1-羥基-萘-2-羰基)_氨基]-吡咯烷-2-甲酸乙酯；1-羥基-萘-2-甲酸((3S，5S) -5-苯并P惡唑-2-基-1-環(huán)己基甲基-吡咯烷-3-基)_酰胺；(2S, 4R)-1-環(huán)己基甲基-4-[ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-哌啶-2-甲酸甲酯； 1-羥基-萘-2-甲酸[(3S，5S)-1-環(huán)己基甲基-5-(5-甲基-喝唑_2_基)-吡咯烷-3-基]-酰胺； 1-羥基-萘-2-甲酸[(3S，5S) -1-環(huán)己基甲基-5-(5-苯基-喁唑-2-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺； 1-羥基-萘-2-甲酸((3S，5S) -1-環(huán)己基甲基-5-喝唑-2-基-吡咯烷_3_基)-酰胺； (2S, 4S)-1-環(huán)己基甲基-4-[ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯； (2S, 4S)-1-芐基-4-[ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯； (2S, 4S)-1-環(huán)戊基甲基-4-[ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸乙酯； (2S, 4S)-1-環(huán)己基甲基-4- [ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸芐基酰胺； (2S, 4S) -1-環(huán)己烷羰基-4- [ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸乙酯；(2S, 4S)-1-環(huán)己基甲基-4- [ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸異丙基酰胺； (2S, 4S)-1-環(huán)己基甲基-4- [ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸丙基酰胺； (2S, 4S)-1-環(huán)丁基甲基-4- [ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸乙酯； (2S, 4S) -1-環(huán)己基甲基-4-[ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺； (2S, 4R)-1-環(huán)己基甲基-4- [ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-哌啶-2-甲酸乙基酰胺； (2R, 4S)-1-環(huán)己基甲基-4-[ (1-羥基-萘-2-羰基)_氨基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯；(2S, 4S) -1-環(huán)己基甲基-4- [ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯； (2S, 4S) -4-[ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-1-異丁基-吡咯烷-2-甲酸乙酯； (2S, 4S)-4-[ (1-氨基-萘-2-羰基)_氨基]-1-環(huán)己基甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯； (2S, 4S) -1-環(huán)己基甲基-4- [ (8-羥基-喹啉-7-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸乙酷； (2S, 4S)-1-環(huán)己基甲基-4- [ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸酰胺；1-羥基-萘-2-甲酸[(3S，5S)-1-環(huán)己基甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)_吡咯燒-3-基]-酰胺； (2S, 4R)-1-芐基-4-[ (1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸乙酯； (2S, 4R)-1-環(huán)己基甲基-4-[ (1-羥基-萘-2-羰基)_氨基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯；和 1-羥基-萘-2-甲酸[(3S，5S) -5-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-1-環(huán)己基甲基-吡咯燒-3-基]-酰胺。
12.用作治療活性物質(zhì)依據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項的化合物。
13.依據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項的化合物在治療或預防丙型肝炎病毒(HCV)感染中的應用。
14.依據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療或預防丙型肝炎病毒(HCV)感染。
15.用于治療或預防丙型肝炎病毒(HCV)感染的依據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項的化合物。
16.治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的依據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項的化合物。
17.藥物組合物，其包含依據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項的化合物和可藥用賦形劑。
18.上文所述 的本發(fā)明。
【文檔編號】A61P31/12GK104185624SQ201380010537
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年2月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月24日
【發(fā)明者】A·W-H·張, R·C·舍恩菲爾德, W·云, S-H·趙 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司