肽治療劑軛合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及肽治療劑軛合物及其應(yīng)用。本發(fā)明的特征在于具有式A-X-B的化合物，其中A是能夠增強(qiáng)化合物穿過血腦屏障或進(jìn)入特定細(xì)胞類型中的轉(zhuǎn)運(yùn)的肽載體，X是接頭，以及B是肽治療劑。本發(fā)明的化合物可以用來治療肽治療劑對其有用的任何疾病。
【專利說明】肽治療劑軛合物及其應(yīng)用
[0001]本申請是申請日為2009年12月7日，申請?zhí)枮?00980156247.X，發(fā)明名稱為“肽治療劑軛合物及其應(yīng)用”的發(fā)明專利申請的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及包括結(jié)合于肽載體的肽治療劑的化合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003]已發(fā)現(xiàn)，肽，如肽激素，具有各種各樣的治療用途。在利用肽來治療患者時的挑戰(zhàn)之一是確保將肽遞送到所期望的組織。尤其是，血腦屏障(BBB)經(jīng)常會減少或阻止到腦組織的遞送。
[0004]在開發(fā)用于腦疾病的新的治療劑中，認(rèn)為血腦屏障(BBB)是用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的藥物的潛在用途的主要障礙。在2006年，CNS藥物的全球市場是$680億，其大約是心血管藥物的全球市場的一半，即使在美國，患有CNS疾病的人幾乎是患有心血管病的人的兩倍多。這種不平衡的原因部分地是由于高于98%的所有潛在的CNS藥物并不穿過BBB。此外，高于99%的世界各地的CNS藥物開發(fā)僅致力于CNS藥物發(fā)現(xiàn)，而低于1%的開發(fā)涉及CNS藥物遞送。這可以解釋對于主要的神經(jīng)病缺少有用的治療選擇。
[0005]通過以下兩種屏障系統(tǒng):BBB和血腦脊液屏障(BCSFB)的存在，可以屏蔽腦以防止?jié)撛诘挠卸疚镔|(zhì)。認(rèn)為BBB是攝取血清配體的主要途徑，因為它的表面積比BCSFB的表面積大約高5000倍。構(gòu)成BBB的腦內(nèi)皮，是針對CNS的許多疾病的潛在藥物應(yīng)用的主要障礙。一般說來，僅較小的親脂性分子可以穿過BBB，即，從全身循環(huán)血液到腦。具有較大尺寸或更高疏水性的許多藥物在CNS靶中顯示高效率，但在動物中并不是有效的，因為這些藥物不能有效地穿過BBB。因此，從血液到腦的轉(zhuǎn)運(yùn)通常排除肽和蛋白質(zhì)治療劑，這是由于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮壁對這些藥物的微不足道的滲透性。與其它器官的毛細(xì)血管相比，通過緊密連接，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(BCEC)被緊密密封，并具有很少窗孔和很少胞吞泡。BCEC被細(xì)胞外基質(zhì)、星形細(xì)胞、周細(xì)胞、以及小膠質(zhì)細(xì)胞包圍。內(nèi)皮細(xì)胞與星形細(xì)胞足突和毛細(xì)血管的基底膜的密切聯(lián)系對于BBB性能的開發(fā)和維護(hù)是重要的，其中上述性能允許嚴(yán)格控制血腦交換。
[0006]因此，需要肽治療劑到組織的改善的遞送，包括受到BBB保護(hù)的組織。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]我們已開發(fā)了這樣的化合物，所述化合物包括(a)肽如肽治療劑(例如，本文描述的任何肽治療劑)和(b)肽載體。這些化合物可用于治療任何疾病，其中期望肽治療劑穿過BBB或進(jìn)入特定細(xì)胞類型中的轉(zhuǎn)運(yùn)增加。在一個特定的實例中，化合物包括GLP-1激動劑作為肽治療劑，其可以用來治療代謝病如糖尿病和肥胖癥。肽載體能夠轉(zhuǎn)運(yùn)肽治療劑穿過血腦屏障(BBB)或進(jìn)入特定細(xì)胞類型(例如，肝、肺、腎、脾、以及肌肉)。令人驚訝地，我們已表明，低劑量的示例性的肽治療劑，艾塞那肽-4類似物(exendin-4analog),當(dāng)結(jié)合于如本文描述的肽載體時，可有效治療糖血癥。由于軛合物(綴合物，結(jié)合物)靶向穿過BBB或靶向特定細(xì)胞類型，所以與非結(jié)合肽治療劑相比可以利用低劑量或更少的用藥次數(shù)來達(dá)到治療功效，從而降低副作用的嚴(yán)重性或發(fā)生率和/或提高療效。與非結(jié)合肽治療劑相比，化合物還可以呈現(xiàn)增加的穩(wěn)定性、改善的藥物動力學(xué)、或在體內(nèi)減少的降解。
[0008]因此，在第一個方面，本發(fā)明的特征在于具有以下式的化合物:
[0009]A-X-B
[0010]其中A是能夠被轉(zhuǎn)運(yùn)穿過血腦屏障(BBB)或進(jìn)入特定細(xì)胞類型(例如，肝、肺、腎、脾、以及肌肉)中的肽載體，X是接頭，以及B是肽治療劑(例如，本文描述的肽治療劑)。轉(zhuǎn)運(yùn)穿過BBB或進(jìn)入細(xì)胞可以增加至少10%、25%、50%、75%、100%、200%、500%、750%、1000%、1500%、2000%、5000%、或10，000%。化合物可以基本上是純的。可以用藥用載體(例如，本文描述的任何藥用載體)來配制化合物。
[0011]在另一個方面，本發(fā)明的特征在于制備化合物A-X-B的方法。在一個實施方式中，上述方法包括將肽載體(A)結(jié)合(綴合)于接頭(X)，以及將肽載體-接頭(A-X)結(jié)合(綴合)于肽治療劑(B)，從而形成化合物A-X-B。在另一個實施方式中，上述方法包括將肽治療劑(B)結(jié)合于接頭(X)，以及將肽治療劑/接頭(X-B)結(jié)合于肽載體(A)，從而形成化合物A-X-B。在另一個實施方式中，上述方法包括將肽載體(A)結(jié)合于肽治療劑(B)，其中A或B可選地包括接頭(X)，以形成化合物A-X-B。
[0012]在另一個方面，本發(fā)明的特征在于編碼化合物A-X-B的核酸分子，其中化合物是多肽。核酸分子可以可操作地連接于啟動子并且可以是核酸載體的一部分。載體可以在細(xì)胞中，如原核細(xì)胞(例如，細(xì)菌細(xì)胞)或真核細(xì)胞(例如，酵母菌或哺乳動物細(xì)胞，如人細(xì)胞)中。
[0013]在另一個方面，本發(fā)明的特征在于制備式A-X-B的化合物的方法，其中A-X-B是多肽。在一個實施方式中，上述方法包括在細(xì)胞中表達(dá)先前方面的核酸載體以產(chǎn)生多肽；以及純化多肽。
[0014]在另一個方面，本發(fā)明的特征在于治療(例如，預(yù)防性地治療)具有代謝病的受治療者的方法。該方法包括以足以治療疾病的量給予第一方面的化合物(例如，其中肽治療劑適合用于治療代謝病)。在一些實施方式中，代謝病是糖尿病(例如，I型或II型)、肥胖癥、作為肥胖癥的結(jié)果的糖尿病、高血糖癥、異常脂肪血癥(血脂異常)、高甘油三酯血癥、X綜合征、胰島素抗藥性、糖耐量減低(IGT)、糖尿病性異常脂肪血癥、高脂血癥、心血管病、或聞血壓。
[0015]在另一個方面，本發(fā)明的特征在于減少受治療者食物攝取、或減輕受治療者體重的方法。該方法包括以足以減少食物攝取或減輕體重的量將本發(fā)明的第一方面的化合物(例如，其中降低食物攝取的肽治療劑)給予受治療者。受治療者可以是超重、肥胖、或貪食的。
[0016]在另一個方面，本發(fā)明的特征在于治療(例如，預(yù)防性地治療)疾病的方法，上述疾病選自由焦慮、運(yùn)動障礙、攻擊、精神病、癲癇發(fā)作、驚恐發(fā)作、癔病、睡眠障礙、阿爾茨海默病、以及帕金森病組成的組。該方法包括以足以治療或預(yù)防疾病的量將本發(fā)明的第一方面的化合物給予受治療者。
·[0017]本發(fā)明的特征還在于在受治療者中增加神經(jīng)發(fā)生的方法。該方法包括將第一方面的化合物給予受治療者。該受治療者可以期望、或可以需要神經(jīng)發(fā)生。在一些實施方式中，受治療者可以患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或障礙如帕金森病、阿爾次海默病、予廷頓病、ALS、中風(fēng)、ADD、以及神經(jīng)精神綜合征。在其它實施方式中，神經(jīng)發(fā)生的增加可以改善學(xué)習(xí)或增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)。
[0018]在另一個方面，本發(fā)明的特征在于通過給予有效量的第一方面的化合物而在受治療者中用于下述的方法:將肝干細(xì)胞/祖細(xì)胞轉(zhuǎn)化成功能胰腺細(xì)胞；防止β -細(xì)胞惡化和β-細(xì)胞增殖的刺激；治療肥胖癥；抑制食欲和誘導(dǎo)飽感；治療腸易激綜合征；降低與心肌梗死和中風(fēng)有關(guān)的發(fā)病率和/或死亡率；治療特征在于不存在Q波的心肌梗死的急性冠狀動脈綜合征；減弱術(shù)后分解代謝變化；治療冬眠心肌或糖尿病性心肌??；抑制去甲腎上腺素的血漿水平；增加尿鈉排泄，降低尿鉀濃度；治療與毒性血容量過多有關(guān)的病癥或疾病，例如，腎衰竭、充血性心力衰竭、腎病綜合征、肝硬化、肺水腫、以及高血壓；誘導(dǎo)變力反應(yīng)和增加心肌收縮性；治療多囊性卵巢綜合征；治療呼吸窘迫；改善經(jīng)由非消化途徑，即經(jīng)由靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、腹膜、或其它注射或輸注的營養(yǎng)補(bǔ)給；治療腎?。恢委熥笮氖沂湛s功能障礙(例如，具有異常左心室射血分?jǐn)?shù))；抑制胃竇十二指腸能動性(例如，用于治療或預(yù)防腸胃疾病如腹瀉、術(shù)后傾倒綜合征和腸易激綜合征，以及在內(nèi)視鏡手術(shù)中作為術(shù)前給藥；治療臨界病性多發(fā)性神經(jīng)病(CIPN)和全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS);調(diào)節(jié)甘油三酯水平和治療異常脂肪血癥；治療在缺血以后由血流的再灌注所引起的器官組織損傷；或治療冠心病危險因子(CHDRF)綜合征。
[0019]在另一個方面，本發(fā)明的特征在于治療(例如，預(yù)防性治療)癌癥、神經(jīng)變性疾病、或溶酶體貯積癥(例如，本文描述的任何疾病)的方法。該方法包括以足以治療疾病或障礙的量將第一方面的化合物(例如，其中肽治療劑可以用來治療疾病或障礙)給予受治療者。
[0020]在涉及將化合物給予受治療者的任何方法中，足夠的量可以小于90%、75%、50%、40%、30%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、或0.1%的當(dāng)未結(jié)合于肽載體時為等效劑量的肽治療劑(例如，本文描述的任何肽治療劑)所需要的量。與當(dāng)未結(jié)合于肽載體時給予有效量的肽治療劑相比，上述足夠的量可以降低副作用(例如，嘔吐、惡心、或腹瀉)。受治療者可以是哺乳動物如人。
[0021]在任何上述方面，肽載體可以是多肽，其基本上與表1中列出的任何序列、或其片段相同。在一些實施方式中，肽載體具有以下序列:血管肽素(Angiop印)-1 (SEQ IDNO: 67)、血管肽素-2 (SEQ ID NO: 97)、血管肽素-3 (SEQ ID NO: 107)、血管肽素 _4a (SEQ IDNO: 108)、血管肽素-4b (SEQ ID NO: 109)、血管肽素-5 (SEQ ID NO: 110)、血管肽素-6 (SEQID NO: 111)、或血管肽素-7 (SEQ ID NO: 112))。肽載體或軛合物可以有效地被轉(zhuǎn)運(yùn)到特定細(xì)胞類型(例如，肝、肺、腎、脾、以及肌肉中的任何一種、兩種、三種、四種、或五種)中或可以有效地穿過哺乳動物BBB (例如，血管肽素-1、-2、-3、-4a、_4b、-5、以及-6)。在另一個實施方式中，肽載體或軛合物能夠進(jìn)入特定細(xì)胞類型(例如，肝、肺、腎、脾、以及肌肉中的任何一種、兩種、三種、四種、或五種)中但并不有效地穿過BBB (例如，包括血管肽素-7的軛合物)。肽載體可以具有任何長度，例如，至少6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、25、35、50、75、100、200、或500個氨基酸，或在這些數(shù)目之間的任何范圍。在一些實施方式中，肽載體的長度為10至50個氨基酸?？梢酝ㄟ^重組基因技術(shù)或化學(xué)合成來產(chǎn)
【權(quán)利要求】
1.一種具有下式的化合物:
A-X-B 其中， A是包含氨基酸序列的肽載體，所述氨基酸序列至少70%同一于選自由SEQ IDNO: 1-105和107-114組成的組中的序列、或其片段； X是接頭；以及 B是肽治療劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述肽治療劑選自由抗微生物肽或抗菌肽、胃腸肽、胰肽、肽激素、下丘腦激素、垂體激素、以及神經(jīng)肽組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，A是具有氨基酸序列的多肽，所述氨基酸序列至少70%同一于選自由血管肽素-1 (SEQ ID NO: 67)、血管肽素-2 (SEQ ID NO:97)、cys_血管肽素-2 (SEQ ID NO:113)、以及血管肽素-2-cys(SEQ ID NO: 114)組成的組中的序列。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，所述序列同一性是至少90%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，所述多肽包含選自由血管肽素-1(SEQ IDNO:67)、血管肽素-2(SEQ ID NO:97)、cys-血管肽素-2 (SEQ ID NO: 113)、以及血管肽素-2-cys(SEQ ID NO: 114)組成的組中的氨基酸序列。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，所述多肽由氨基酸序列構(gòu)成，所述氨基酸序列選自由血管肽素-1 (SEQ ID NO: 67)、血管肽素-2 (SEQ ID NO: 97)、cys-血管肽素-2 (SEQID NO:113)、以及血管肽素-2-cys(SEQ ID NO: 114)組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物，其中，X具有下式:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中，η是3、6、或11。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，X是肽鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，X是至少一種氨基酸；以及A和B通過肽鍵各自共價鍵合于X。
11.一種核酸分子，編碼根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的化合物。
12.—種載體，包含根據(jù)權(quán)利要求11所述的核酸分子，其中，所述核酸可操作地連接于啟動子。
13.一種制備根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的化合物的方法，所述方法包括在細(xì)胞中表達(dá)由根據(jù)權(quán)利要求12所述的載體編碼的多肽、以及純化所述多肽。
14.一種制備根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的化合物的方法，所述方法包括在固體載體上合成所述化合物。
15.足以治療代謝病的量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物在制備用于治療患有代謝病的受治療者的藥物中的應(yīng)用。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中，所述足夠量小于對當(dāng)未結(jié)合于所述肽載體時等效劑量的所述肽治療劑所需要的量的50%。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中，所述量小于15%。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中，所述代謝病是糖尿病、肥胖癥、作為肥胖癥結(jié)果的糖尿病、高血糖癥、異常脂肪血癥、高甘油三酯血癥、X綜合征、胰島素抗藥性、糖耐量減低(IGT)、糖尿病性異常脂肪血癥、高脂血癥、心血管病、或高血壓。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中，所述疾病是糖尿病。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中，所述疾病是II型糖尿病。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中，所述疾病是肥胖癥。
22.足以減少食物攝取或減輕體重的量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物在制備用于減少受治療者的食物攝取、或減輕受治療者的體重的藥物中的應(yīng)用。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中，所述受治療者超重或肥胖。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中，所述受治療者是貪食的。
25.足以治療或預(yù)防疾病的量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物在制備用于在受治療者中治療或預(yù)防所述疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病選自由焦慮、運(yùn)動障礙、攻擊、精神病、癲癇發(fā)作、驚恐發(fā)作、癔病、睡眠障礙、阿爾茨海默病、以及帕金森病組成的組。`
26.有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物在制備用于在受治療者中增加神經(jīng)發(fā)生的藥物中的應(yīng)用。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中，所述受治療者患有帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病、ALS、中風(fēng)、ADD、或神經(jīng)精神綜合征。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中，所述神經(jīng)發(fā)生的增加在所述受治療者中改善了學(xué)習(xí)或增強(qiáng)了神經(jīng)保護(hù)。
29.有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物在用于制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在受治療者中將肝干細(xì)胞/祖細(xì)胞轉(zhuǎn)化成功能胰腺細(xì)胞；預(yù)防β-細(xì)胞惡化和β -細(xì)胞增殖的刺激；治療肥胖癥；抑制食欲和誘導(dǎo)飽感；治療腸易激綜合征；降低與心肌梗死和中風(fēng)有關(guān)的發(fā)病率和/或死亡率；治療特點在于不存在Q波心肌梗死的急性冠狀動脈綜合征；減弱術(shù)后分解代謝變化；治療冬眠心肌或糖尿病性心肌?。灰种迫ゼ啄I上腺素的血漿水平；增加尿鈉排泄，降低尿鉀濃度；治療與毒性血容量過多、腎衰竭、充血性心力衰竭、腎病綜合征、肝硬化、肺水腫、以及高血壓有關(guān)的病癥或疾病；誘導(dǎo)變力反應(yīng)和增加心肌收縮性；治療多囊性卵巢綜合征；治療呼吸窘迫；經(jīng)由非消化途徑，即經(jīng)由靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、腹膜、或其它注射或輸注，來改善營養(yǎng)補(bǔ)給；治療腎病；治療左心室收縮功能障礙，可選地連同異常左心室射血分?jǐn)?shù)；抑制胃竇十二指腸能動性，可選地用于治療或預(yù)防腸胃疾病如腹瀉、術(shù)后傾倒綜合征、以及腸易激綜合征，以及在內(nèi)視鏡手術(shù)中作為術(shù)前給藥；治療臨界病性多發(fā)性神經(jīng)病(CIPN)和全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS);調(diào)節(jié)甘油三酯水平和治療異常脂肪血癥；治療在缺血以后由血流的再灌注所引起的器官組織損傷；或治療冠心病危險因子(CHDRF)綜合征。
30.足以治療癌癥、神經(jīng)病、或溶酶體貯積癥的量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物在制備用于在受治療者中治療癌癥、神經(jīng)病、或溶酶體貯積癥的藥物中的應(yīng)用。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的應(yīng)用，其中，所述癌癥是由血腦屏障(BBB)保護(hù)的腦癌或其它癌癥，以及所述肽載體被有效地轉(zhuǎn)運(yùn)穿過所述BBB。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其中，所述癌癥選自由星形細(xì)胞瘤、纖維狀細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、混合性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、少星形細(xì)胞瘤、成髓細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞瘤、以及畸胎瘤組成的組。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的應(yīng)用，其中，所述癌癥選自由肝細(xì)胞癌，乳腺癌，頭部和頸部癌癥，包括各種淋巴瘤如套細(xì)胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，腺瘤，鱗狀細(xì)胞癌，喉癌，視網(wǎng)膜癌癥，食道癌癥，多發(fā)性骨髓瘤，卵巢癌，子宮癌，黑素瘤，結(jié)腸直腸癌，膀胱癌，前列腺癌，肺癌(包括非小細(xì)胞肺癌)，胰腺癌，K頸癌，頭頸癌，皮膚癌，鼻咽癌，脂肉瘤，上皮癌，腎細(xì)胞癌，膽囊腺癌，腮腺腺癌，子宮內(nèi)膜肉瘤，以及多藥抗性癌組成的組。
34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的應(yīng)用，其中，所述神經(jīng)病選自由亞歷山大病、阿耳珀病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、運(yùn)動失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、巴藤病(施-福-舍-巴藤病)、牛海綿狀腦病(BSE)、卡納萬病、柯克凱內(nèi)綜合征、皮質(zhì)基底節(jié)變性、克-雅病、亨廷頓病、人類免疫缺陷病毒伴發(fā)的癡呆、肯尼迪病、克臘比病、路易體癡呆、馬-約病(脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型)、多發(fā)性硬化、多系統(tǒng)萎縮癥、發(fā)作性睡病、神經(jīng)疏螺旋體病、帕金森病、佩-梅病、皮克病、原發(fā)性側(cè)索硬化、朊病毒病、雷夫敘姆病、謝耳德病(即，腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良)、精神分裂癥 、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓性肌萎縮、斯-里-奧病、以及脊髓癆組成的組。
【文檔編號】A61P25/08GK103665170SQ201310616186
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2009年12月7日 優(yōu)先權(quán)日:2008年12月5日
【發(fā)明者】讓-保羅·卡斯泰恩, 邁克爾·德默勒, 凱瑟琳·加諾恩, 貝蒂·勞倫斯 申請人:安吉奧開米公司