喹啉類化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一類喹啉類酪氨酸激酶抑制劑、其制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，該類化合物具有結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)：本發(fā)明公開(kāi)的化合物具有良好的酪氨酸激酶抑制活性，特別是VEGFR2和VEGFR3抑制活性，部分優(yōu)選化合物還進(jìn)行了肝微粒體代謝速率研究、Caco-2模型中的吸收特性研究以及藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究。
【專利說(shuō)明】喹啉類化合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一類喹啉類酪氨酸激酶抑制劑、其制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是嚴(yán)重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一，世界衛(wèi)生組織和各國(guó)政府衛(wèi)生部門都把攻克癌癥列為一項(xiàng)首要任務(wù)。目前，臨床上常用的抗癌藥物主要是細(xì)胞毒類藥物，這類藥物因其細(xì)胞毒的固有性質(zhì)而具有難以避免的選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。因此，尋找特異性高、毒性小、病人耐受性好的新靶標(biāo)就成為抗癌藥物研究的迫切需要。近年來(lái)，隨著生命科學(xué)研究的飛速發(fā)展，眾多基于癌細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的特異性靶點(diǎn)被鑒定出來(lái)，如:抑制腫瘤血管生成的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3)等。血管生成(angiogenesis)是指從已存在的血管上發(fā)育出新的血管系統(tǒng)。正常的血管生成只在某些短期、特定的生理過(guò)程中存在，如生殖、傷口愈合等。而異常的血管生成則是腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等惡性疾病的病理表現(xiàn)之一。自從Folkman提出血管生成與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的假說(shuō)以來(lái)，大量的臨床實(shí)踐與實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了抑制腫瘤介導(dǎo)的血管生成可以有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
[0003]VEGF受體是抗血管生成的重要靶標(biāo)。近年來(lái)，靶向VEGF受體的小分子抑制劑的研究非?；钴S，大量結(jié)構(gòu)各異的抑制劑被報(bào)道，但目前這些抑制劑仍存在一些問(wèn)題，例如它們都是ATP的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，而細(xì)胞內(nèi)尤其是癌細(xì)胞內(nèi)的ATP濃度能達(dá)到5mmol / L以上，因此抑制劑活性應(yīng)至少達(dá)到納摩爾級(jí)水平才能表現(xiàn)出有效的抑制作用。另外，VEGF受體屬于酪氨酸激酶超家族，該家族成員廣泛參與體內(nèi)生物信號(hào)的傳導(dǎo)。由于序列的同源性，它們的ATP結(jié)合位點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)是高度保守的，因此如何提高抑制劑在這些家族成員中的選擇性極其重要。本發(fā)明設(shè)計(jì)、合成了新型的VEGFRl，VEGFR2，VEGFR3受體抑制劑系列化合物，發(fā)現(xiàn)了高效、低毒的VEGFR2、VEGFR3受體抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一類結(jié)構(gòu)新穎的酪氨酸激酶抑制劑，特別是VEGFR抑制劑；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該類化合物的制備方法；本發(fā)明的再一目的是提供該類化合物在制備預(yù)防或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0005]本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下:
[0006]在本發(fā)明的第一方面，發(fā)明人在抗腫瘤藥物研究的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了一類如式I所示的化合物，或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其中結(jié)構(gòu)式I為:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I )所示的化合物，或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽、水合物、溶劑合物或前藥:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R選自HX1,烷基、C^6烷氧基，或選自下列結(jié)構(gòu)單元:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所 述的化合物，其特征在于，所述化合物選自以下化合物: N- (2，4，4-三甲基戊烷-2-基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉_4_氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-(2-乙基苯基)-6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (2，4- 二甲基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺；N- (2-異丙基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺；N- (4-正丁基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺；N- (4-甲氧基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (3-甲氧基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (2-甲氧基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-(6, 7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-(4-乙?；交?-6-(6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (4-氟苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (3-氟苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (2-氟苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (2，4- 二氟苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-(4-氯苯基)-6-(6, 7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (3-氯苯基)-6- (6，`7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (2-氯苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (4-氯-2-甲基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)_3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (4-(三氟甲基)苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (3-(三氟甲基)苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (4-氰基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺；N- (2-氯-4-硝基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)_3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N- (4-氯-3-硝基苯基)-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)_3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-(2-甲基-4-硝基苯基)-6-(6, 7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-環(huán)戊基-6- (6，7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-環(huán)己基-6-(6, 7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺； N-(苯并[d] [I, 3] 二氧戊環(huán)-5-基)-6-(6, 7- 二甲氧基喹啉-4-氧基)-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-甲酰胺。
4.一種制備如權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于，含有如下步驟:
5.一種藥物組合物，其特征在于，其含有藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，以及權(quán)利要求1所述的化合物或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
6.一種權(quán)利要求1所述的化合物或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽、水合物、溶劑合物或前藥的用途，其特征在于，用于制備酪氨酸激酶抑制劑。
7.—種權(quán)利要求1所述的化合物或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽、水合物、溶劑合物或前藥的用途，其特征在于，用于制備抑制酪氨酸激酶活性的藥物或用于制備治療、預(yù)防以及緩解與酪氨酸激酶活性過(guò)高相關(guān)疾病的藥物。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述與酪氨酸激酶活性過(guò)高相關(guān)疾病選自腫瘤。
9.一種權(quán)利要求1所述的化合物或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽、水合物、溶劑合物或前藥的用途，其特征在于，用于制備血管生成抑制劑。
10.一種權(quán)利要求1所述的化合物或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽、水合物、溶劑合物或前藥的用途，其特征在于，用于制備預(yù)防或治療腫瘤的藥物。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103524409SQ201310446924
【公開(kāi)日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月26日
【發(fā)明者】不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:上海仁力醫(yī)藥科技有限公司