含有烷氧亞氨基取代的萘啶酮羧酸衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式（I）所示萘啶酮羧酸類化合物，其制備方法和醫(yī)藥用途以及以其為有效成分的抗腫瘤藥物組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及一類萘啶酮羧酸衍生物，其在萘啶酮核的1-位取代基是2-噻唑基，7-位取代基是含有烷氧亞胺基的吡咯烷基，其中，式（I）中R1是氫、甲基；R2是甲基、乙基、芐基；n是0、1。
【專利說明】含有烷氧亞氨基取代的萘啶酮羧酸衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及具有抗腫瘤活性的萘啶酮羧酸衍生物及其制備方法，以及含有它們的抗腫瘤藥物組合物。具體地說，涉及1-(噻唑-2-基)-7-[3-氨基/氨甲基-(3-甲基)-4_烷氧亞胺基吡咯烷-1-基)]萘啶酮羧酸類化合物及其制備方法。
[0002]自1962年萘啶酸(J Med Chem, 1962,5:1063)問世以來，喹諾酮(包括萘啶酮)類藥物已發(fā)展成為目前僅次于頭孢菌素的一類廣譜、高效、低毒性的抗感染化療藥物(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，42:840)。近年來，科學(xué)家通過對喹諾酮的結(jié)構(gòu)改造，成功地將其經(jīng)典的抗菌作用轉(zhuǎn)化為對哺乳動物的細胞毒性，并篩選出若干具有明確抗腫瘤活性的化合物， 其中某些候選化合物目前已處于臨床研究或臨床前評價階段(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010， 41:456)。
[0003]在喹諾酮抗腫瘤研究領(lǐng)域取得成就最大者當(dāng)屬對1-(噻唑-2-基)萘啶酮羧酸的結(jié)構(gòu)改造。2002年日本學(xué)者Tomita等公開了 7-位具有不同氮雜環(huán)胺片段的6-氟_1_(噻唑-2-基)萘啶酮羧酸類化合物的合成及其抗腫瘤活性(J.Med.Chem.2002, 45，5564)，其中優(yōu)秀代表物AT-3639 (化合物A)對小鼠P388白血病細胞顯示出良好的體內(nèi)外抗腫瘤活性。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示化合物及其藥用鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)所示化合物及其藥用鹽，其特征在于，其化合物為: 7-[3_氨甲基-3-甲基-4-(甲氧亞胺基)_吡咯烷-1-基)]-1_ (噻唑-2-基)-1,4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸.7-[3-氨甲基-3-甲基-4-(乙氧亞胺基)_吡咯烷-1-基)]-1-(噻唑-2-基)-1,4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-.3-羧酸.7-[3-氨甲基-3-甲基-4-(芐氧亞胺基)_吡咯烷-1-基)]-1-(噻唑-2-基)-1,4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-.3-羧酸.7- [3-氨甲基-4-(甲氧亞胺基)_吡咯烷-1-基)]-1-(噻唑-2-基)-1，4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸.7- [3-氨甲基-4-(乙氧亞胺基)_吡咯烷-1-基)]-1-(噻唑-2-基)-1，4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸.7- [3-氨甲基-4-(芐氧亞胺基)_吡咯烷-1-基)]-1-(噻唑-2-基)-1，4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸.7-[3-氨基-3-甲基-4-(甲氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-1_ (噻唑-2-基)-1, 4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸.7-[3-氨基-3-甲基-4-(乙氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-1_ (噻唑-2-基)-1, 4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸.7-[3-氨基-3-甲基-4-(芐氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-1_ (噻唑-2-基)-1, 4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸.7-[3-氨基-4-(甲氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-1_ (噻唑-2-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸.7-[3-氨基-4-(乙氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-1_ (噻唑-2-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸.7-[3-氨基-4-(芐氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-1_ (噻唑-2-基)-1, 4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸。
3.一種制備權(quán)利要求1或2所述式(I)化合物及其藥用鹽的方法，其特征在于，其包括如下步驟:.I)在質(zhì)子溶劑中加入縛酸劑，于室溫~80°C，式(II)化合物和式(III)化合物進行縮合反應(yīng)3.5~30小時，得式(IV)化合物。其中:
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述式(I)化合物及其藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述的質(zhì)子溶劑選自水、醇或醇-水混合溶劑；所述的縛酸劑選自三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀； 所述的堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀。
5.含有權(quán)利要求1或2所述式(I)所示化合物及其藥用鹽在制備治療實體瘤和非實體瘤的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用，其特征在于，所述實體瘤包括肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、 卵巢癌、子宮癌、鼻咽癌、頭頸癌、食道癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、前列腺癌、骨癌和腦癌；所述非實體瘤指白血病。
7.含有權(quán)利要求1或2所述式(I)所示化合物及其藥用鹽的用于胃腸道或非胃腸道給藥的抗腫瘤藥物組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于，該組合物為片劑、膠囊劑、 顆粒劑、糖漿劑、粉針劑、注射劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于，所述片劑為糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑或緩釋片劑；所述膠囊劑為硬膠囊劑、軟膠囊劑、緩釋膠囊劑； 所述粉針劑為凍干粉針劑。
【文檔編號】A61P35/02GK103497186SQ201310438031
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月24日
【發(fā)明者】劉明亮, 郭慧元, 賈雪冬, 黃舉, 魏增泉, 何紅偉, 邵榮光, 張婷婷, 夏桂民 申請人:浙江司太立制藥股份有限公司, 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所