優(yōu)選阿片樣物質(zhì)的多顆粒以及使用擠出的制造方法
【專利摘要】使用足夠起增塑劑還起潤(rùn)滑劑作用的增塑賦形劑，可以實(shí)現(xiàn)含有藥物活性劑的混合物的擠出，從而避免包含潤(rùn)滑劑的需要。本發(fā)明提供基本上不含潤(rùn)滑劑的具有控釋性能的多顆粒。本發(fā)明優(yōu)選涉及包含阿片樣物質(zhì)如羥考酮、甲基丙烯酸銨共聚物如增塑賦形劑如優(yōu)選硬脂醇和透水性改性劑如優(yōu)選的擠出的多顆粒。所獲得的多顆粒顯示出與pH值無(wú)關(guān)的釋放速度分布圖。
【專利說(shuō)明】?jī)?yōu)選阿片樣物質(zhì)的多顆粒以及使用擠出的制造方法
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00580037746.9的中國(guó)專利申請(qǐng)(國(guó)際申請(qǐng)日:2005年8月31日，國(guó)際申請(qǐng)?zhí)?PCT/GB2005/050140，發(fā)明名稱:優(yōu)選阿片樣物質(zhì)的多顆粒以及使用擠出的制造方法)的分案申請(qǐng)。
[0002]本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)擠出的藥物產(chǎn)品的方法，尤其是多顆粒，并且特別涉及擠出的產(chǎn)品，尤其是提供控釋藥物活性成分的多顆粒(multiparticulates)。
[0003]發(fā)明背景
[0004]發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)控釋藥物制劑的擠壓加工具有減少需要生產(chǎn)所述制劑的加工步驟以及能夠在連續(xù)或半連續(xù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。通常將這樣包括活性劑的軟化的混合物的擠出稱為熔體擠出。熔體擠出技術(shù)的基礎(chǔ)是熱塑性材料的應(yīng)用，所述熱塑性材料起粘合劑作用用于包埋在溶液或基質(zhì)內(nèi)分散體形式中的藥物。具有低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)的熱塑性聚合物優(yōu)選通過(guò)熔體擠出來(lái)加工?？紤]到熱敏性藥物以及其它必需的賦形劑的穩(wěn)定性，優(yōu)選較低的加工溫度?？梢越档途酆衔锊ＡЩD(zhuǎn)變溫度以便于在較低的溫度下通過(guò)任選加入增塑劑進(jìn)行加工。
[0005]通過(guò)選擇合適的聚合物和添加劑，熔體擠出技術(shù)可被用于提高水溶性差的藥物的溶解度，和隨后的生物利用度，以及延遲用于控釋產(chǎn)品的中度至高度水溶性藥物的藥物釋放。
[0006]通過(guò)這樣的熔體擠出技術(shù)可以容易地生產(chǎn)具有改進(jìn)藥物釋放性能的均勻大小的
多顆粒。
[0007]例如W09614058描 述了制備適于口服給藥的緩釋藥物擠出物的熔體擠出法。所述方法包括:
[0008]將治療活性劑與(I)選自烷基纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及共聚物、紫膠、玉米蛋白、氫化蓖麻油、氫化植物油及其混合物的物質(zhì)，和(2)選自天然或合成的石蠟、脂肪酸、脂肪醇，及其混合物的易熔載體混合；所述緩釋材料具有30-200°C之間的熔點(diǎn)并且要包含足夠的量以進(jìn)一步地減緩治療活性劑的釋放；
[0009]將所述混合物加熱至足以軟化混合物而足以擠壓的溫度；
[0010]將所述加熱的混合物擠壓成直徑0.l-3mm的條形物；冷卻所述的條形物；并將所述條形物分割以形成長(zhǎng)0.l-5mm的所述擠出物的非球狀多顆粒；并將所述非球狀多顆粒分成包含有效量的所述治療活性劑的單位劑量，所述單位劑量提供所述治療活性劑從大約8至大約24小時(shí)的持續(xù)釋放。
[0011]在用于描述本方法的操作實(shí)施例中，將硬脂酸用作擠壓制劑的潤(rùn)滑劑。例如在實(shí)施例I至6中，所述制劑包含以重量計(jì)為20%的硬脂酸，控釋材料是不同地乙基纖維素和Eudragit RS PO。擠壓溫度在85°C至105°C范圍內(nèi)。
[0012]然而，熱塑材料的缺點(diǎn)是Tg可能會(huì)過(guò)高以至不能在低至足以避免所述活性成分和/或賦形劑降解的溫度下進(jìn)行加工。
[0013]減輕此問(wèn)題的解決辦法是加入賦形劑材料，其具有增塑作用并由此降低熱塑性聚合物的Tg。通過(guò)提供所述聚合物的內(nèi)部潤(rùn)滑來(lái)減少內(nèi)聚。[0014]在我們的共同待審批的PCT專利申請(qǐng)W02005/000310(2004年6月27日申請(qǐng)，名稱為多顆粒)中，我們描述了制劑的實(shí)施例，其中將相對(duì)高濃度的增塑劑(尤其是硬脂醇)和潤(rùn)滑劑(即硬脂酸)與丙烯酸共聚物和作為活性成分的鹽酸羥考酮一起使用。擠壓這些制劑所需的溫度通常在75°C至95°C范圍內(nèi)。在這樣的溫度下，發(fā)現(xiàn)所述擠出物在加速的貯存條件(40°C /相對(duì)濕度75%)下貯存之后具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，但是在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)所述活性劑從制劑中釋放的速度隨時(shí)間變化。最初，發(fā)現(xiàn)硬脂酸對(duì)在不同PH的緩沖液中的釋放速度有影響，由此要尋找供替代的潤(rùn)滑劑。發(fā)現(xiàn)二十二烷酸甘油酯是有效的。
[0015]需要保持新方法和制劑的可用性并且讓控釋制劑的擠壓在相對(duì)低至中度的溫度下進(jìn)行，此溫度不引起制劑中的熱敏性或不耐熱的活性成分或其它組分降解的危險(xiǎn)，例如在75°C至95°C的范圍內(nèi)，并且使制劑擠壓，可以排除制劑中的導(dǎo)致釋放速度不穩(wěn)定的常規(guī)組分。
[0016]發(fā)明簡(jiǎn)述
[0017]我們已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)顯示出增塑作用的賦形劑也可具有有用的潤(rùn)滑性能。潤(rùn)滑作用降低了基質(zhì)材料在擠壓機(jī)到擠壓室(chamber)壁、孔壁和螺桿(screw)表面以及擠壓機(jī)中的其它元件的粘連。這種降低的結(jié)果是使擠壓所需的轉(zhuǎn)矩和必需提供給發(fā)動(dòng)機(jī)的動(dòng)力降低。
[0018]更具體地，結(jié)合W02005/000310的調(diào)查研究結(jié)果，我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)通過(guò)完全消除潤(rùn)滑劑組分和增加增塑劑濃度，可獲得具有增加的PH溶出(dissolution)穩(wěn)定性的擠壓制劑。但是發(fā)現(xiàn)了一些熱溶出不穩(wěn)定性。減少增塑劑的濃度降低了熱溶出不穩(wěn)定性，但導(dǎo)致需要較高加工溫度和增加轉(zhuǎn)矩。我們令人驚訝地發(fā)現(xiàn)通過(guò)適當(dāng)調(diào)節(jié)增塑劑的濃度，可在低至中等的溫度下進(jìn)行加工以生產(chǎn)具有良好熱溶出穩(wěn)定性和良好PH溶出穩(wěn)定性的擠壓
女口`
廣叩ο
[0019]根據(jù)本發(fā)明，我們提供大量顆粒(plurality of particles),稱為多顆粒,其包含藥物活性劑。此藥物活性劑通常為藥學(xué)上可接受的鹽的形式。在不需要包含增塑劑以外的潤(rùn)滑劑的情況下通過(guò)擠壓制備多顆粒。
[0020]一方面，本發(fā)明提供一種制備擠出的藥物組合物的方法，所述方法包括選擇提供增塑和潤(rùn)滑性能的增塑賦形劑，和擠壓包括藥物活性劑和所述增塑賦形劑的混合物，所述增塑賦形劑以其起所述混合物的增塑劑作用和起所述混合物的潤(rùn)滑劑作用的有效量使用。優(yōu)選地，混合物基本上不含另外的起潤(rùn)滑混合物作用的賦形劑。
[0021]由此，通過(guò)本發(fā)明，可以制備包含藥物活性劑和具有潤(rùn)滑性能的增塑賦形劑的多顆粒，其基本上不含另外的潤(rùn)滑劑。
[0022]本發(fā)明的多顆粒使用的增塑劑輔助起潤(rùn)滑劑作用。因此，例如，此多顆粒包含藥物活性劑、甲基丙烯酸銨共聚物、非支配性(non-dominating)增塑劑和透水性改性劑。我們所說(shuō)的非支配性增塑劑是指，當(dāng)加入一定量時(shí)顯著影響玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)和熱塑性熔體粘度，從而能夠在低至中度溫度經(jīng)過(guò)模具頭口(die-head orifice)擠壓，同時(shí)具有足夠的潤(rùn)滑性能以避免在擠壓機(jī)上產(chǎn)生由增加的轉(zhuǎn)矩和提供發(fā)動(dòng)機(jī)的動(dòng)力所引起的不必要的應(yīng)力。
[0023]在具體方面，本發(fā)明的多顆粒包含藥物活性劑、甲基丙烯酸銨共聚物、透水性改性劑和非支配性增塑劑或基本上由這些組分組成，其中藥物活性劑優(yōu)選是羥考酮并且其通常為藥學(xué)上可接受的鹽的形式。
[0024]透水性改性劑優(yōu)選是與pH值無(wú)關(guān)的透水性改性劑。更具體地，我們優(yōu)選的是透水性改性劑的溶解度在胃和腸環(huán)境中是基本上相同的。
[0025]本發(fā)明的多顆粒不含支配或非支配性的潤(rùn)滑劑，一定數(shù)量的潤(rùn)滑劑在加工期間至少提供顯著的潤(rùn)滑作用。我們所說(shuō)的支配性潤(rùn)滑劑是指顯著降低了熱塑性聚合物對(duì)擠壓機(jī)表面的粘連而沒(méi)有顯著降低熱塑性聚合物的Tg的材料。非支配性潤(rùn)滑劑將明顯降低所述粘連，但也會(huì)在某種程度上降低Tg。
[0026]本發(fā)明的多顆粒可被用作膠囊填充物。因此，本發(fā)明提供適于一天給藥一次或兩次的膠囊?？梢蕴峁┛蒯屩苿┑钠渌鼊┬?。
[0027]在本發(fā)明的另一方面，在此提供一種用本發(fā)明的控釋制劑治療患者的方法。所述方法包括向需要適當(dāng)治療，尤其是羥考酮止痛治療的患者給予本發(fā)明的劑型，優(yōu)選是包含羥考酮或其鹽的劑型。在相關(guān)方面，本發(fā)明提供一種向患者提供止痛的方法，所述方法包括給予有效量的包含本發(fā)明的多顆粒的控釋制劑，其中藥物活性劑是止痛劑。本發(fā)明進(jìn)一步延伸至止痛藥物活性劑在制備用于向患者提供止痛的方法的單位劑量中的用途，所述方法包括給予有效量的包含本發(fā)明的多顆粒的控釋制劑，其中藥物活性劑是止痛劑。
[0028]所述多顆粒優(yōu)選通過(guò)擠出可擠出的混合物來(lái)獲得。這樣的擠出可以是W09614058中公開(kāi)的種類并被稱為熔體擠出。實(shí)際上，聚合物軟化但實(shí)際上可以不熔化。
[0029]在相關(guān)方面，我們提供一種用于制備包含活性劑，優(yōu)選羥考酮或其鹽的多顆粒的方法，所述方法包括可擠出混合物的擠出，所述混合物包含通常為藥學(xué)上可接受的鹽的形式的活性劑、甲基丙烯酸銨共聚物、非支配性增塑劑和透水性改性劑。
[0030]本發(fā)明的優(yōu)選方法包括使用一種或多種也起潤(rùn)滑劑作用的增塑劑，擠出可擠出的混合物以形成多顆粒。
[0031]本發(fā)明進(jìn)一步屬于一種在可擠出的混合物的擠出時(shí)避免熱降解的方法，所述可擠出的混合物包含熱敏性藥物活性劑、甲基丙烯酸銨共聚物、增塑劑、潤(rùn)滑劑和透水性改性劑，所述方法包括選擇足夠量的也起潤(rùn)滑劑作用的增塑劑。在相關(guān)方面，本發(fā)明提供一種擠出包含熱敏性藥物活性劑的可擠出的混合物的方法，包括使用足夠量的也起潤(rùn)滑劑作用的增塑劑并且通過(guò)充分降低內(nèi)聚力和粘著力來(lái)避免在高溫下擠出的需要。
[0032]發(fā)明詳述
[0033]本發(fā)明優(yōu)選的多顆粒包含(a)活性劑，(b)水不溶性的甲基丙烯酸銨共聚物，(C)非支配性的增塑劑，和(d)透水性改性劑。
[0034]可用于本發(fā)明的制劑和方法的活性劑優(yōu)選是那些在95-100°C溫度以上熱敏的活性劑。這樣的活性劑包括如阿片樣物質(zhì)、HMGCoA還原酶抑制劑(抑制素)和抗生素。
[0035]候選的阿片樣物質(zhì)或阿片制劑包括阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地素嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、二乙酰嗎啡、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替唳、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替唆、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、麥羅啡、納布啡、罌粟堿(narceine)、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、去甲輕嗎啡酮(noroxymorphone)、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、三甲利定、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲馬多，以及藥學(xué)上可接受的鹽。
[0036]優(yōu)選的阿片樣物質(zhì)/阿片制劑是:丁丙諾啡、可待因、雙氫可待因、雙氫嗎啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮和曲馬多，以及藥學(xué)上可接受的鹽。
[0037]候選的輕甲基戍二酰輔酶A還原酶抑制劑包括阿伐他汀(atorvastatin)、
6-[4，4_ 雙(氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1，3_ 丁二烯基]-3，4，5，6-四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮、3-(12-羧基-12-甲基十三烷基)_3_羥基戊二酸、西立伐他汀、達(dá)伐他汀、3, 5- 二羥基-9,9- 二苯基-6,8-壬二烯酸甲酯、f luindostatin、氟伐他汀、6-[2-(4’ -氟-3，3’，5-三甲基-2-聯(lián)苯基)乙烯基]_4_羥基-2-氧代四氫吡喃、
6-[2-[4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-苯基-3-吡啶基]乙烯基]-3，4，5，6-四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮、洛伐他汀、美伐他汀、洛伐他汀酸(mevinolinic acid)、洛伐他汀J、洛伐他汀L、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀,和藥學(xué)上可接受的鹽。
[0038]候選的抗生素包括氨基葡糖苷類，例如阿米卡星、慶大霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素；碳青霉烯類，例如亞胺培南、美羅培南；頭孢菌素，例如頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢匹羅、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢氨節(jié)、頭孢唑林、頭孢霉定(cephradine);頭霉素類,例如頭孢西丁 ；葉酸抑制劑，例如甲氧芐啶；林可酰胺類抗生素，例如克林霉素；大環(huán)內(nèi)酯類，例如阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、泰利霉素；單酰胺菌素，例如氨曲南；硝基咪唑類，例如雙唑泰栓、替硝唑；青霉素類，例如阿莫西林、氨芐西林、哌拉西林、青霉素G、氟氯西林、替卡西林；喹諾酮類，例如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、萘唳酸、氧氟沙星`；鏈霉殺陽(yáng)菌素(streptogramin),例如奎奴普丁 /達(dá)福普?。换前奉愃?，例如磺胺林；和四環(huán)素類，例如地美環(huán)素、多西環(huán)素、賴甲環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、四環(huán)素、金霉素，和藥學(xué)上可接受的鹽。
[0039]優(yōu)選的活性劑是羥考酮，其為游離堿或它的藥學(xué)上可接受的鹽，尤其是鹽酸鹽。對(duì)羥考酮的更加詳盡的資料，我們參見(jiàn)我們的共同待審批的名稱為多顆粒的PCT專利申請(qǐng)W02005/000310，在此引用作為參考。另一種優(yōu)選的活性劑是羥嗎啡酮，其為游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽，尤其是鹽酸鹽。
[0040]水不溶性的甲基丙烯酸銨共聚物(也稱為水不溶性的銨基甲基丙烯酸鹽共聚物)，適宜地是磨成細(xì)粉的Eudragit RS PO或Eudragit RSlOOo它具有以下性能:
[0041].不溶性至水溶性差，
[0042].低水滲透性，
[0043].已證明與各種藥物以及其它添加劑具有相容性，
[0044].在沒(méi)有分解的中度溫度下或較低溫度下在合適的增塑劑存在下可擠出，
[0045].對(duì)于預(yù)定的存貯時(shí)間和條件穩(wěn)定，
[0046].熱穩(wěn)定性。
[0047]特別地，Eudragit RS PO是低水滲透性的熱塑性共聚物，其可以顯著地延遲在它的基質(zhì)中所包埋的羥考酮的釋放。將其描述為對(duì)于基質(zhì)制劑的低滲透性、與PH值無(wú)關(guān)的聚合物粉末。它是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，具有低含量的季銨基以控制滲透性，并且平均分子量大約為150,000。
[0048]非支配性的增塑劑用來(lái)軟化不溶性甲基丙烯酸銨共聚物以使其更易于擠出共聚物。為此，通常的增塑劑易于與不溶性甲基丙烯酸銨共聚物混合以產(chǎn)生降低的拉伸強(qiáng)度、較低的軟化溫度，并且降低聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg。通過(guò)提供聚合物的內(nèi)部潤(rùn)滑來(lái)減少內(nèi)聚。增塑劑通常選自水不溶性的固體，如鯨蠟醇、硬脂醇和十六醇十八醇混合物；水溶性的固體，如山梨醇和蔗糖以及高分子量的聚乙二醇；水不溶性的液體，如癸二酸二丁酯和檸檬酸三丁酯以及水溶性的液體，如檸檬酸三乙酯、丙二醇和低分子量的聚乙二醇。優(yōu)選在室溫下為固體的增塑劑。硬脂醇是優(yōu)選的增塑劑。另外優(yōu)選的增塑劑是高分子量的聚乙二醇，優(yōu)選具有4000-10000范圍內(nèi)的分子量的聚乙二醇，如PEG6000。
[0049]更普遍地，根據(jù)本發(fā)明可使用的其它增塑劑包括可以模仿所指出的典型增塑劑之一的增塑劑。因此這類其它增塑劑具有與那些選自如下的材料相接近的增塑和潤(rùn)滑性能，這些材料選自鯨蠟醇、硬脂醇、十六醇十八醇混合物、山梨醇、蔗糖、高分子量的聚乙二醇(優(yōu)選分子量范圍為4000-10000，例如PEG6000)、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、丙二醇和低分子量的聚乙二醇。例如，合適的其它增塑劑具有與鯨蠟醇或硬脂醇、或十六醇十八醇混合物、或山梨醇、或蔗糖、或高分子量的聚乙二醇(優(yōu)選具有4000-10000范圍內(nèi)的分子量，例如PEG6000)、或癸二酸二丁酯、或檸檬酸三丁酯、或檸檬酸三乙酯、或丙二醇、或低分子量的聚乙二醇相接近的增塑和潤(rùn)滑性能。優(yōu)選具有與硬脂醇或PEG6000相接近的增塑和潤(rùn)滑性能。
[0050]具有與此類典型增塑劑接近的增塑和潤(rùn)滑性能的增塑劑可以通過(guò)以下標(biāo)準(zhǔn)確定:
[0051](a)在給定濃度的Eudragit RS PO下通過(guò)差示掃描量熱法對(duì)增塑作用測(cè)試時(shí)，會(huì)在由相同濃度的典型增塑劑所提供的降低作用的±50%內(nèi)降低Eudragit聚合物的Tg(以。C測(cè)量)；
[0052](b)在給定濃度的Eudragit RS PO下在MKDO, 6-H60高性能測(cè)量捏和機(jī)中對(duì)潤(rùn)滑作用測(cè)試時(shí)，會(huì)在由相同濃度的典型增塑劑所提供的減少作用的±50%內(nèi)減少轉(zhuǎn)矩(以Nm測(cè)量)；
[0053]其中Tg和轉(zhuǎn)矩的數(shù)值是三次測(cè)試結(jié)果的平均值。
[0054]優(yōu)選地，在(a)中的降低在由典型的增塑劑所達(dá)到的降低作用的±25%范圍內(nèi)。
[0055]優(yōu)選地，在(b)中的減少在由典型的增塑劑所達(dá)到的減少作用的±25%范圍內(nèi)。
[0056]因此，可以使用合適的其它增塑劑來(lái)獲得試驗(yàn)(a)的增塑作用和試驗(yàn)(b)的潤(rùn)滑作用。
[0057]透水性改性劑調(diào)節(jié)藥物從劑型中的分泌。通常，透水性改性劑用來(lái)增加藥物釋放，特別是在溶出的后期，雖然我們還想讓透水性改性劑在有些情況下起緩釋作用。用于改進(jìn)擠出的多顆粒的透水性的試劑的例子包括不溶性的親水性芯吸劑、水合以形成凝膠來(lái)控制水移動(dòng)的膠凝劑、高分子量的聚乙二醇(如PEG6000)，或水可滲透性的甲基丙烯酸銨共聚物，也稱為銨基甲基丙烯酸鹽共聚物，如磨成細(xì)粉的Eudragit RL PO或Eudragit RLlOO0Eudragit RL PO被描述為對(duì)于基質(zhì)制劑的高可滲透的、與pH值無(wú)關(guān)的聚合物粉末。它是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，具有達(dá)到滲透性的季銨基的含量，并且平均分子量大約為 150，000。[0058]例如，微晶纖維素、高分子量的水凝膠如高粘度羥丙基甲基纖維素和高粘度聚(環(huán)氧乙烷)，和水可滲透的甲基丙烯酸銨共聚物可以用來(lái)提高活性劑的總釋放量。在最后的方面，用作試劑(d)以改進(jìn)透水性的甲基丙烯酸銨共聚物不同于用作成分(b)的水不溶性的甲基丙烯酸銨共聚物，后者由于被季銨基取代的程度不同因而透水性更高。
[0059]微晶纖維素改善水的擴(kuò)散和交換并由此提高藥物釋放。微晶纖維素起不溶性但親水性的芯吸劑的作用。微晶纖維素的替代物是交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮或淀粉乙醇酸鈉。
[0060]最初將高分子量級(jí)別(高粘度)的羥丙基甲基纖維素(HPMC)水合以形成控制水移動(dòng)的濃凝膠。然后將水合凝膠隨時(shí)間逐漸溶解和/或侵蝕，留下多孔和高滲透性的結(jié)構(gòu)。依據(jù)這種假設(shè)，據(jù)信高粘度的HPMC不能顯著地增加藥物在早期的釋放，但增加了在后面時(shí)間點(diǎn)的釋放。候選的其它膠凝劑包括聚環(huán)氧乙烷、果膠、刺槐豆膠或黃原膠。
[0061]Eudragit RL PO是高度透水性的類似物并可以顯著地提高釋放速度和總的藥物釋放。
[0062]下表給出成分(a)至(d)的合適的百分含量，所述百分含量基于四種成分的總重量。
[0063]

I通常的范圍I優(yōu)選的范圍I最優(yōu)選的范圍
活性齊 IJ3-50F30
不溶性甲基丙烯酸銨共聚物 25-8535-7555-70
非支配性增塑劑!"30^2510-20
透水性改性劑1~30^2510-20
[0064]還可使用其它的添加劑以在一組預(yù)定規(guī)格內(nèi)生產(chǎn)多顆粒。填充劑(例如乳糖和磷酸鈣)廣泛地用作藥物賦形劑并可以用于本發(fā)明以改變釋放速度和/或總釋放量。也可認(rèn)為其它的釋放調(diào)節(jié)劑能調(diào)節(jié)釋放速度和/或提高總釋放量?？寡趸瘎?例如丁基羥基甲苯(butylated hydroxytoluene))可通過(guò)防止或減少熱敏的或不耐熱的活性成分或賦形劑在較高的生產(chǎn)溫度下的化學(xué)降解，來(lái)用于穩(wěn)定本發(fā)明的制劑。
[0065]本發(fā)明的多顆粒不包括在加工期間足以提供顯著的或有效量的潤(rùn)滑作用的一定量的支配或非支配性的潤(rùn)滑劑。典型的支配性和非支配性的潤(rùn)滑劑是固體，如硬脂酸、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸鎂，硬脂酸鈣、 滑石粉或二氧化硅(熔凝二氧化硅)。
[0066]特別優(yōu)選的制劑包含7.5_9%w/w，優(yōu)選大約8.3%w/w的鹽酸羥考酮；55_70%w/w，優(yōu)選約 61.7%w/w 的 Eudragit RS PO ; 10_20%w/w,優(yōu)選大約 15%w/w 的 Eugragit RL PO ;和10-20%w/w,優(yōu)選大約15%w/w的硬脂醇。
[0067]此外，對(duì)于使用I號(hào)膠囊以40毫克和80毫克濃度提供一日兩次的膠囊的需要導(dǎo)致對(duì)藥物裝載量的進(jìn)一步地重新評(píng)價(jià)，在這方面我們已確定了下列成分(a)至(d)的合適的百分含量列于下表中，所述百分含量基于四種成分的總重量。
[0068]
【權(quán)利要求】
1.一種制備擠出的藥物組合物的方法，所述方法包括選擇提供增塑和潤(rùn)滑性能的增塑賦形劑，和擠壓包括藥物活性劑和所述增塑賦形劑的混合物，所述增塑賦形劑以其起所述混合物的增塑劑作用和起所述混合物的潤(rùn)滑劑作用的有效量使用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述混合物基本上不含另外的對(duì)混合物起潤(rùn)滑作用的賦形劑。
3.多顆粒，其含有藥物活性劑和具有潤(rùn)滑性能的增塑賦形劑，基本上不含另外的潤(rùn)滑劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的多顆粒，其含有藥物活性劑、甲基丙烯酸銨共聚物、具有潤(rùn)滑性能的增塑賦形劑和透水性改性劑。
5.多顆粒，其基本上由藥物活性劑、甲基丙烯酸銨共聚物、具有潤(rùn)滑性能的增塑賦形劑和透水性改性劑組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)的多顆粒，其中藥物活性劑是阿片樣物質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的多顆粒，其中所述藥物活性劑是羥考酮游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求4至7中任一項(xiàng)的多顆粒，其中所述甲基丙烯酸銨共聚物是EudragitRS PO。
9.根據(jù)權(quán)利要求3至8中任一項(xiàng)的多顆粒，其中所述增塑賦形劑選自水不溶性的固體，如鯨蠟醇、硬脂醇和十六醇十八醇混合物；水溶性的固體,如山梨醇和蔗糖和高分子量的聚乙二醇；水不溶性的液體，如癸二酸二丁酯和檸檬酸三丁酯以及水溶性的液體，如檸檬酸三乙酯、丙二醇和低分子量的聚乙二醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求4至9中任一項(xiàng)的多顆粒，其中所述透水性改性劑選自不溶性親水芯吸劑如微晶纖維素、水合以形成凝膠來(lái)控制水移動(dòng)的膠凝劑、高分子量的聚乙二醇，如PEG6000，或可滲透水的甲基丙烯酸銨共聚物，也稱為銨基甲基丙烯酸鹽共聚物，如Eudragit RL PO 或Eudragit RLlOOo
11.根據(jù)權(quán)利要求4至10中任一項(xiàng)的多顆粒，其含有以w/w計(jì)為3-50%的藥物活性劑、25-85%的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物、1-30%的非支配性增塑劑和1-30%的透水性改性劑。
12.由根據(jù)權(quán)利要求3至12中任一項(xiàng)的多顆粒所形成的單位劑量。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的單位劑量，其含有5-400毫克的鹽酸羥考酮。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的單位劑量，其適于每日給藥一次。
15.根據(jù)權(quán)利要求12或13的單位劑量，其適于每日給藥兩次。
16.根據(jù)權(quán)利要求12至15中任一項(xiàng)的單位劑量，其包括填充多顆粒的膠囊。
17.根據(jù)權(quán)利要求12至16中任一項(xiàng)的單位劑量，其中所述藥物活性劑是羥考酮且所述單位劑量還包含羥考酮拮抗劑。
18.一種用于制備含有藥物活性劑的多顆粒的方法，所述方法包括活性劑、甲基丙烯酸銨共聚物、還作為潤(rùn)滑劑的增塑劑、以及透水性改性劑的可擠壓混合物的擠壓。
19.止痛的藥物活性劑在制備用于向患者提供止痛的方法的單位劑量中的用途，所述方法包括給藥有效量的包含權(quán)利要求12至17中任一項(xiàng)的多顆粒的控釋制劑，其中藥物活性劑是止痛劑。
20.一種向患者提供止痛的方法，所述方法包括給藥有效量的包含權(quán)利要求12至17中任一項(xiàng)的多顆粒的控釋制劑，其中藥物活性劑是止痛劑。
【文檔編號(hào)】A61K9/14GK103462904SQ201310436551
【公開(kāi)日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2005年8月31日 優(yōu)先權(quán)日:2004年8月31日
【發(fā)明者】杰弗里.G.海斯, 文森佐.馬蒂內(nèi)利, 哈森.穆罕麥德, 哈吉特.坦伯, 馬爾科姆.沃爾登, 史蒂夫.懷特洛克 申請(qǐng)人:歐洲凱爾蒂克公司