一種丹參類注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種丹參類注射液及其制備方法，本發(fā)明的丹參類注射液含有丹參活性成分和緩沖對試劑組合，所述的丹參活性成分包括丹參素鈉、原兒茶醛、迷迭香酸、以及丹酚酸B中的一種或多種；所述的緩沖對試劑包括藥學上可接受的抗氧劑、有機弱酸和有機弱酸共軛堿的一種或多種，所述的抗氧劑選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉中的一種或多種。本發(fā)明還公開了所述丹參類注射液的制備方法。本發(fā)明的丹參類注射液具有優(yōu)異的質量穩(wěn)定性，制備方法操作簡便、無需特殊設備，易應用于工業(yè)化生產。
【專利說明】一種丹參類注射液及其制備方法
[0001]【技術領域】:本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種含有丹參有效成分的注射液及其制備方法。
【背景技術】:
[0002]中藥丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參(Salvia miltiorrhiza Bunge)的干燥根及根莖，具有活血通絡、祛瘀止痛、養(yǎng)血安神、清心除煩的功效?，F代藥理和臨床研究表明:丹參對缺血心肌和再灌注心臟具有明顯保護作用，可改善組織細胞缺血、缺氧所致的代謝障礙；并且具有抗體外血栓形成、抗血小板聚集、減少血小板、促進纖維蛋白原降解等作用。此外，丹參可改善腎內微循環(huán)增加腎血流，對缺血腎有一定的保護和修復作用，以及抗?jié)儭⒖咕?、抗炎、調節(jié)組織的修復與再生等作用。中藥丹參的活性成分主要有脂溶性和水溶性兩類，脂溶性成分主要是丹參酮、隱丹參酮、丹參酮II等；水溶性成分主要是丹參素、原兒茶醛、迷迭香酸、紫草酸、咖啡酸、丹酚酸(A，B，C，D，E，F，G)等，丹參藥材中含量最高的成分是丹酚酸B。丹酚酸B在溶液中容易降解，主要降解途徑是酯水解和苯并呋喃開環(huán)，丹參素、原兒茶醛、咖啡酸、紫草酸和丹酚酸E是丹酚酸B的主要降解產物，其中丹參素、紫草酸是水解產物、原兒茶醛是氧化產物、丹酚酸E是苯并呋喃開環(huán)產物。由于丹酚酸類成分在水溶液中不穩(wěn)定，上市的丹酚酸B類制劑都制成凍干粉針，也正在開發(fā)丹酚酸A的凍干粉針。而丹參類注射液如丹參注射液、丹香冠心注射液、香丹注射液和丹參素鈉注射液中的主要成分是丹參素。
[0003]丹參類注射劑是以丹參為原料之一，經提取、分離、精制等步驟制成的滅菌制劑。丹參中有效成分的提取方法有煎煮法、水提酒沉法、浸潰法、滲漉法、回流法等。在工業(yè)生產中，多先將提取的丹參水溶性成分制成“丹參水提取濃縮液”，丹參水溶性成分主要是丹參素和原兒茶醛，再進一步配制成藥物制劑規(guī)格的丹參注射液或與其他中藥提取液復配成復方的丹參注射液。研究表明，在從丹參水提取濃縮液配制成丹參類注射液的生產過程中，以及丹參類注射液的貯存過程中，注射液中的丹參活性成分的含量也均會發(fā)生不同程度的變化，還會使注射液發(fā)生渾濁等，直接影響注射液的產品質量。
[0004]除了用“丹參水提取濃縮液”配制丹參素類注射液，也可用較高純度的一種或多種丹參活性成分配制丹參素類注射液，該丹參素類注射液同樣存在穩(wěn)定性問題。
[0005]優(yōu)化丹參類注射液的制備方法，提高丹參類注射液穩(wěn)定性和質量水平，保證患者的用藥安全和產品的療效，是制藥業(yè)亟待尋求解決的難題。
[0006]CN101897754A公開了一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的丹參藥物注射劑，在獲得最大溶解度的同時提高注射液澄明度，解決丹參注射液在貯存和高溫滅菌過程中易出現沉淀、渾濁等問題。
[0007]CN101884667公開了一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射劑，提高香丹藥物注射制劑的 澄明度，解決了香丹藥物注射制劑采用現有助溶劑在貯存和高溫滅菌過程中出現的容易酸敗，導致雜質含量高，容易與藥物成分發(fā)生化學變化，貯存過程中出現溶液渾濁等問題。[0008]CN102342909A公開了一種丹參素鈉注射液的制備方法，其特征在于用抗氧劑保護注射液內丹參素納的穩(wěn)定性。該注射液丹參素鈉的含量為5%~200%,抗氧劑含量為5%~10%。

【發(fā)明內容】
:
[0009]本發(fā)明所要解決的技術問題是為了提高丹參類注射液的性能，以更佳的發(fā)揮其藥效，而提供一種具有更優(yōu)異穩(wěn)定性的丹參類注射液及其制備方法。
[0010]“丹參水提取濃縮液”和其他復方成分濃縮液的一些制法敘述如下:
[0011]丹參注射液的“丹參水提取濃縮液”制法:取丹參1500g，加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.15~1.28(60°C測)的清膏，加乙醇使含醇量為75%，冷藏，濾液濃縮至相對密度為1.16~1.26 (60°C測)的清膏，加乙醇使含醇量為85%，醇沉液用氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至8~9，冷藏，濾液必要時回調pH至中性，并回收乙醇至無醇味，加注射用水至相對密度為1.01~1.05(600C測)的清膏。用鹽酸溶液調節(jié)pH值至2~3，冷藏，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至
5.5~6.5，濃縮至相對密度為1.02~1.06 (60°C測)的清膏，冷藏；或冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.02~1.06 (60°C測)的清膏，用鹽酸溶液調節(jié)pH值至2~3，冷藏。濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節(jié)PH值至6.8~7.0，加適量注射用水，煮沸半小時，冷至80°C，加適量活性炭，濾過，放冷后冷藏，濾過，用鹽酸溶液調節(jié)PH值至約6.5~7.2，即制得“丹參水提取濃縮液”。繼而可制成1000ml的丹參注射液。
[0012]丹香冠心注射液的“丹參水提取濃縮液”制法:取丹參1000g和降香100g。降香加水浸潤2小時，進行水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液約700ml，冷藏24小時，分去油層，濾過，水溶液另器收集，即制得降香水溶液。丹參加水煎煮三次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至500ml，加入乙醇使含醇量達75%，冷藏48小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至約200ml，再加入乙醇使含醇量達85%，冷藏48小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至120ml，加入注射用水至1000ml，冷藏16小時，濾過，濾液濃縮至約250ml。冷藏72小時，用10%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.0~6.8，按藥材量的0.1%~0.4%加入活性炭，煮沸30分鐘，濾過，濾液再用稀鹽酸調節(jié)pH值至4，按藥材量的0.1%~0.4%加入藥用炭，煮沸30分鐘，冷藏24小時以上，濾過，濾液再用10%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.5~7.0，即制得“丹參水提取濃縮液”。繼而可制成1000ml的丹香冠心注射液。
[0013]香丹注射液的“丹參水提取濃縮液”制法:取丹參1000g和降香1000g。降香加水浸潤，進行水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液約500ml，冷藏24小時，分去油層，水溶液另器收集，即制得降香水溶液。丹參加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小時；第二、三次各加6倍、5倍量水,每次煎煮1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至670~760ml，加入乙醇使含醇量達75%，靜置40小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至約330ml，再加入乙醇使含醇量達85 %，靜置40小時，于溶液中按體積加入I %活性炭，攪拌I小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至200~300ml ，加入注射用水1000~1650ml，靜置16小時，濾過，濾液濃縮至約330ml，加乙醇使含醇量達80%，靜置24小時，濾過，濾液濃縮至約330ml，加注射用水至約500ml，用10%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.8~7.0，煮沸I小時，于溶液中按體積加入I %活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液再用10%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至約6.8，加注射用水至約500ml。即制得“丹參水提取濃縮液”。繼而可制成1000ml的香丹注射液。
[0014]丹參水提取濃縮液的制法不限于上述的三個常用丹參類注射液的提取工藝，改變提取工藝或改變工藝參數，可以獲得含有各種比例和不同濃度丹參活性成分的水提取濃縮液。也可以以化學合成或從丹參中提取純化的活性成分用于制備丹參素類注射液，如丹參素鈉注射液。
[0015]本發(fā)明人經過深入研究，發(fā)現在一些不穩(wěn)定的藥物注射劑或口服液中加入少量特定的緩沖對試劑，能獲得意想不到的提高穩(wěn)定性的效果。在提高丹參類注射液穩(wěn)定性的研究中同樣獲得了突破，加入少量特定的緩沖對試劑，可以顯著提高丹參類注射液的穩(wěn)定性，大大降低丹參注射液在配制、灌裝、滅菌和貯存過程中各因素對產品穩(wěn)定性的不利影響。一方面，將注射液的PH值控制在一個適宜的范圍內，使注射液中的主要活性成分保持穩(wěn)定，防止因PH值波動所致的注射液中各類成分發(fā)生變化；另一方面，提高注射液的抗氧化能力，防止注射液中的主要活性成分發(fā)生氧化，阻斷注射液中的一些物質對活性成分的影響。
[0016]本發(fā)明通過下述技術方案解決上述技術問題:
[0017]本發(fā)明涉及一種丹參類注射液，其含有丹參活性成分和藥學上可接受的緩沖對試劑組合。所述的丹參活性成分包括丹參素鈉、原兒茶醛、迷迭香酸、以及丹酚酸B中的一種或多種；所述的緩沖對試劑包括藥學上可接受的抗氧劑、有機弱酸和有機弱酸共軛堿的一種或多種，所述的抗氧劑選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉中的一種或多種。
[0018]更進一步的，所述丹參活性成分為丹參素鈉，或者主要包括丹參素鈉和原兒茶醛。所述丹參活性成分還可以進一步包括迷迭香酸和丹酚酸B，如包括丹參素鈉、原兒茶醛迷迭香酸和丹酚酸B。
[0019]當所述丹參類注射液中，所述的丹參活性成分僅為丹參素鈉時，所述的抗氧劑可選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、二丁基羥基甲苯(BHT)或沒食子酸丙酯中的一種或多種。
[0020]所述丹參活性成分的含量為每Iml丹參類注射液中含有0.5~40mg,較佳的為每Iml丹參類注射液中含有1.0~20mg。
[0021]進一步的，所述丹參活性成分中，丹參素鈉、原兒茶醛、迷迭香酸和丹酚酸B的質量比為(2.3 ~15.1):(0.18 ~5.8):(0.08 ~5.5):(0.4 ~4.2)。
[0022]所述丹參活性成分可以通過化學合成的方法得到；或者也可以通過中藥提取純化制得；或者，所述丹參活性成分包含于丹參的水提取濃縮液中。所述丹參的水提取濃縮液可采用常規(guī)的水提醇沉法制備，也可以采用含醇水溶液或含堿溶液進行提取。
[0023]所述的緩沖對試劑組合由藥學上可接受的抗氧劑與有機弱酸組成，或由藥學上可接受的抗氧劑與有機弱酸和有機弱酸共軛堿組成，或由藥學上可接受的有機弱酸和有機弱酸共軛堿組成。有機弱酸選自枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸和乳酸中的一種或多種。有機弱酸共軛堿選自枸櫞酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉和乳酸鈉中的一種或多種。
[0024]所述丹參類注射液中，所述焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉的質量之和占注射液體積的百分比(g/100ml)為0.03%~0.5%，較佳的為0.03% - 0.25%，更優(yōu)選0.05%~0.2%。
[0025]緩沖對試劑組合優(yōu)選 亞硫酸氫鈉與枸櫞酸的組合、或亞硫酸鈉與枸櫞酸的組合；亞硫酸氫鈉與枸櫞酸一水合物的質量比為1:5~1:0.5，優(yōu)選1:4~1:0.5，更優(yōu)選為1:3~1:1 ;亞硫酸鈉與枸櫞酸一水合物的質量比為1:8~1:0.5，優(yōu)選為1:4~1:1。
[0026]當所述丹參類注射液中，所述的丹參活性成分為丹參素鈉時，緩沖對試劑組合優(yōu)選亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、枸櫞酸鈉中的一種或多種與枸櫞酸的組合。例如亞硫酸氫鈉與枸櫞酸的組合、或亞硫酸鈉與枸櫞酸的組合、或二丁基羥基甲苯與枸櫞酸的組合、或沒食子酸丙酯與枸櫞酸和枸櫞酸鈉的組合、或枸櫞酸和枸櫞酸鈉的組合。緩沖對試劑組合中，亞硫酸氫鈉與枸櫞酸一水合物的質量比可為1:5~1:0.5，優(yōu)選1:4~1:0.5，更優(yōu)選為1:3~1:1 ;亞硫酸鈉與枸櫞酸一水合物的質量比可為1:8~1:0.5，優(yōu)選為1:4~1:1，更優(yōu)選1:3~1:1 ;枸櫞酸一水合物與枸櫞酸鈉二水合物的質量比可為1:9~1:0.1，優(yōu)選為1:5~1:0.3 ;二丁基羥基甲苯與枸櫞酸一水物的質量比可為
1:5~1:0.5，優(yōu)選1:4~1:1.6 ;沒食子酸丙酯與枸櫞酸一水物的質量比可為1:5~1:0.5，優(yōu)選1:4~1:1.9 ;上述比例可根據緩沖對試劑的選擇進行組合。
[0027]緩沖對試劑的質量占注射液體積的百分比(g/100ml)為0.03%~1.0%，較佳的為0.1%-0.8%，更佳的為0.1%~0.5%。緩沖對試劑組合使丹參類注射液的pH為3.0~6.0，較佳的為3.5~5.0。
[0028]丹參類注射液中還可加入其他抗氧劑，所述的其他抗氧劑選自硫脲、硫代硫酸鈉、L -半胱氨酸、維生素C鈉、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、特丁基對苯二酚、抗壞血酸棕櫚酸酯和沒食子酸丙酯中的一種或多種。所述其他抗氧劑的質量占注射液體積的百分比(g/100ml)為 0.03% ~0.5%，較佳的為 0.05% ~0.2%。
[0029]顯然的，除上述列舉的緩沖對試劑，根據需要，本發(fā)明的丹參類注射液還可選擇地含有其他種類的藥學領域可接受的輔料，如增溶劑、穩(wěn)定劑和賦形劑。同樣，根據需要，除丹參注射液外，本發(fā)明的丹參類`注射液還可含有其他活性成分，如降香提取物、紅花提取物、黃芪提取物、當歸提取物等中藥提取物，如鹽酸川芎嗪等藥物成分，以制得復方制劑。如實施例具體列舉的，可含有降香的蒸餾液，所述降香的蒸餾液可采用常規(guī)的水蒸氣蒸餾法制備。所述水蒸汽蒸餾法可以將降香加水浸潤后進行水蒸汽蒸餾，冷藏后分去油層獲得。水蒸汽蒸餾時，每100g降香制備49-700ml降香蒸餾液。較佳的，每1000ml丹參類注射液原料可含有所述降香的蒸餾液480-700ml。
[0030]將“丹參水提取濃縮液”和其他復方成分濃縮液，或丹參的活性成分制成丹參類注射液包括如下步驟:
[0031]( I)將所選的緩沖對試劑組合溶解；溶解所用溶劑為注射用水。
[0032](2)將丹參活性成分與注射用水攪拌混合均勻。如采用化學合成或從丹參中提取純化的活性成分配制，則可將適量注射用水加入配料容器中，再加入處方量的化學合成或從丹參中提取純化的活性成分，攪拌混合均勻；如采用丹參水提取濃縮液配制，則可將丹參水提取濃縮液加入到配料容器中，加入適量的注射用水，攪拌混合均勻。如注射液中還含有其他活性成分，可在此步驟一并加入。
[0033](3)將(I)、(2)制備的溶液混合均勻，用注射用水補充至全量，繼續(xù)混合至均勻；
[0034](4)過濾:用適宜孔徑的過濾器，或除菌用微孔過濾器過濾；
[0035](5)灌封:濾液灌裝到包裝容器中，或經充氮后灌裝到包裝容器中，再封口 ；
[0036](6)滅菌:除菌過濾，或濕熱滅菌，或經除菌過濾后的流通蒸汽補充滅菌；
[0037](7)檢驗、包裝。[0038]用本發(fā)明所述的方法、條件，并結合本領域公知的制備技術，可以制得穩(wěn)定性優(yōu)異的各種丹參類注射液。
[0039]本發(fā)明中，上述各優(yōu)選條件可在符合本領域常識的基礎上任意組合，即可得本發(fā)明各較佳實例。
[0040]本發(fā)明所用原料可以自行制備或市售得到，輔料市售可得。
[0041 ] 本發(fā)明的積極進步效果在于:
[0042](I)本發(fā)明的丹參類注射液具有優(yōu)異的質量穩(wěn)定性。(2)本發(fā)明的丹參類注射液能夠明顯降低丹參類注射液的酸堿度波動。(3)本發(fā)明的制備方法操作簡便、成本低，無需特殊設備，易應用于工業(yè)化生產。
【具體實施方式】:
[0043]下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。
[0044]對比實施例1和實施例1丹參注射液(相當于丹參藥材1.5g/ml)
[0045]
【權利要求】
1.一種丹參類注射液，其特征在于含有丹參活性成分和緩沖對試劑組合，所述的丹參活性成分包括丹參素鈉、原兒茶醛、迷迭香酸、以及丹酚酸B中的一種或多種；所述的緩沖對試劑包括藥學上可接受的抗氧劑、有機弱酸和有機弱酸共軛堿的一種或多種，所述的抗氧劑選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉中的一種或多種。
2.如權利要求1所述的丹參類注射液，其特征在于所述丹參活性成分的含量為每Iml丹參類注射液中含有0.5~40mg，較佳的為每Iml丹參類注射液中含有1.0~20mg。
3.如權利要求1所述的丹參類注射液，其特征在于所述的丹參活性成分包括由化學合成或中藥提取純化制得的丹參活性成分，也可由中藥提取后含于丹參水提取濃縮液中的丹參活性成分。
4.如權利要求1-3任一所述的丹參類注射液，其特征在于所述丹參活性成分為丹參素鈉或者包括丹參素鈉和原兒茶醛。
5.如權利要求1所述的丹參類注射液，其特征在于所述緩沖對試劑由藥學上可接受的抗氧劑與有機弱酸組成，或由藥學上可接受的抗氧劑與有機弱酸和有機弱酸共軛堿組成。
6.如權利要求1所述的丹參類注射液，其特征在于所述的有機弱酸選自枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸和乳酸中的一種或多種。
7.如權利要求1所述的丹參類注射液，其特征在于所述的有機弱酸共軛堿選自枸櫞酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉和乳酸鈉中的一種或多種。
8.如權利要求1所述的丹參類注射液，其特征在于所述焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉的質量之和占注射 液體積的百分比(g/100ml)為0.03%~0.5%，較佳的為0.05%~0.2%。
9.如權利要求1所述的丹參類注射液，其特征在于所述的緩沖對試劑組合優(yōu)選亞硫酸氫鈉與枸櫞酸的組合、或亞硫酸鈉與枸櫞酸的組合；亞硫酸氫鈉與枸櫞酸一水合物的質量比為1:5~1:0.5，優(yōu)選為1:3~1:1，亞硫酸鈉與枸櫞酸一水合物的質量比為1:8~1:0.5，優(yōu)選為1:4~1:1。
10.如權利要求1所述的丹參類注射液，其特征在于所述的緩沖對試劑組合使丹參類注射液的pH為3.0~6.0，較佳的為3.5~5.0。
11.如權利要求1、9或10所述的丹參類注射液，其特征在于所述緩沖對試劑的質量占注射液體積的百分比(g/100ml)為0.03%~1.0%，較佳的為0.1%~0.5%。
12.如權利要求1- 11任一所述的丹參類注射液，其特征在于所述的抗氧劑還包括硫脲、硫代硫酸鈉、L -半胱氨酸、維生素C鈉、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、特丁基對苯二酚、抗壞血酸棕櫚酸酯和沒食子酸丙酯中的一種或多種。
13.如權利要求12所述的丹參類注射液，其特征在于，所述抗氧劑中，焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉以外的成分的總質量占注射液體積的百分比(g/100ml)為0.03%~0.5%,較佳的為0.05%~0.2%ο
14.如權利要求1- 13任一權利要求所述丹參類注射液的制備方法，其特征在于，包括下列步驟:將所述的緩沖對試劑組合溶解，加入溶解的丹參活性成分，混合均勻，補加注射用水至全量，繼續(xù)混合均勻；用適宜孔徑的板框過濾器，或除菌用微孔過濾器過濾；濾液灌裝到容器中，或經充氮后灌裝到容器中；滅菌，或經除菌過濾后補充滅菌；檢驗、包裝。
【文檔編號】A61K47/12GK103816113SQ201310436409
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2013年9月23日 優(yōu)先權日:2012年11月19日
【發(fā)明者】張胤杰, 鄭斯驥, 丁云暉, 張英, 李德祥 申請人:上海中西制藥有限公司