嘧啶并雜環(huán)類化合物及其藥用組合物和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有式（Ⅰ）結(jié)構(gòu)的嘧啶并雜環(huán)類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子。該化合物可以有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長，并對EGFR蛋白酶產(chǎn)生抑制作用，可用于制備抗腫瘤藥物，并可以克服現(xiàn)有藥物吉非替尼，厄洛替尼等誘發(fā)的耐藥，對野生型非小細(xì)胞肺癌具有選擇性，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
【專利說明】嘧啶并雜環(huán)類化合物及其藥用組合物和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及嘧啶并雜環(huán)類化合物及其藥用組合物和應(yīng) 用。

【背景技術(shù)】
[0002] 無論在世界范圍內(nèi)還是在中國，以惡性腫瘤(癌癥)、心血管疾病以及糖尿病等為 代表的慢性病（或者說非傳染性疾病)，都正在成為更主要的長期威脅。2008年5月19日， 世界衛(wèi)生組織在其最新公布的報(bào)告中就明確指出，非傳染性疾病正在成為人類最為致命的 "殺手"。其中，癌癥位列首位。2004年，全球有740萬人死于癌癥，其中，中國的情況則更為 嚴(yán)峻。2008年4月底公布的第三次全國死因回顧調(diào)查表明，中國城鄉(xiāng)居民的癌癥死亡率在 過去30年中增長了八成以上；其中每四到五個(gè)死亡的中國人中就有一個(gè)人死于癌癥。中國 每年死于癌癥的總?cè)丝?，接?00萬人。近年來，雖然各種各樣的治療途徑以及藥物的發(fā)現(xiàn) 對癌癥患者帶來了希望，但是常規(guī)治療的弊端，副作用大，治療效果不佳，腫瘤預(yù)后復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn) 移等現(xiàn)象迫切需要新的治療技術(shù)來解決這類瓶頸作用。國際醫(yī)學(xué)界將分子分型基礎(chǔ)上的個(gè) 體化化療和靶向治療看作是突破目前肺癌治療瓶頸的希望所在。
[0003] 腫瘤分子靶向治療是基于對腫瘤生長密切相關(guān)的關(guān)鍵分子通過化學(xué)或生物學(xué)手 段選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞的一種治療方法。靶向治療的特點(diǎn)為：特異性高，選擇性強(qiáng)，毒副 作用較輕；聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，它可加強(qiáng)傳統(tǒng)化療、放療的療效，減少術(shù)后復(fù)發(fā)。以伊馬替尼甲 磺酸鹽（STI571) (Novartis, 2001)，吉非替尼（ZD1839) (AstraZeneca, 2003)，厄羅替尼 (0SI774) (Genentech and 0SIP, 2004)，索拉菲尼對甲苯橫酸鹽（Bay43_9006) (Bayer and Onyx, 2005)，舒尼替尼蘋果酸鹽（SU11248) (Pfizer, 2006)以及達(dá)沙替尼（BMS-354825) (Bristol-Myers Squibb, 2006)為代表的祀向藥物為腫瘤化療開創(chuàng)了一個(gè)新時(shí)代。腫瘤革巴 向治療在短短幾年內(nèi)得到了迅速發(fā)展。腫瘤靶向治療的出現(xiàn)已對傳統(tǒng)給藥觀念和模式構(gòu)成 沖擊，例如，因毒副作用小靶向藥物在I期臨床試驗(yàn)中往往無法達(dá)到劑量限制性毒性和最 大耐受劑量；用靶向治療藥物時(shí)無需用最大耐受劑量即可達(dá)到滿意療效。腫瘤靶向治療是 腫瘤治療的熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢。
[0004] 蛋白酪氨酸激酶（PTKs)是一類能夠催化多種重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上的酚羥 基發(fā)生磷酸化，進(jìn)而激活功能蛋白的功能的蛋白質(zhì)酶系。人體內(nèi)的520多種蛋白激酶中大 約有一半是酪氨酸激酶（PTKs)。它們在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路中占據(jù)了十分重要的地位， 調(diào)節(jié)著細(xì)胞體內(nèi)生長、分化、死亡等一系列生理化過程。蛋白酪氨酸激酶功能失調(diào)會(huì)引發(fā)生 物體內(nèi)的一系列疾病。研究表明，半數(shù)以上的原癌基因和癌基因的激活都與蛋白酪氨酸激 酶相關(guān)。蛋白酪氨酸激酶的異常表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。 此外，酪氨酸激酶的異常表達(dá)還與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗 藥性密切相關(guān)。以酪氨酸激酶為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤藥物研發(fā)成為國際上的一個(gè)熱點(diǎn)，也是各 國藥物開發(fā)機(jī)構(gòu)研究投入的重點(diǎn)。
[0005] 表皮生長因子受體（EGFR)，一種受體酪氨酸蛋白激酶，調(diào)控了細(xì)胞的增殖，存活， 粘連，遷移與分化。EGFR在多種腫瘤細(xì)胞中過度活化或持續(xù)活化，比如肺癌，乳腺癌，前列 腺癌等。EGFR是一種跨膜蛋白，其家族有四種亞型：EGFR-1 (后來被稱為EGFR，Erb-Bl或 Her-l)，HER-2 (Erb-B2 或 neu)，HER-3 (Erb-B3)和 HER-4 (Erb-B4)。其中 EGFR 和 Erb-B2 的異?；罨谀[瘤的轉(zhuǎn)化與增長中起著關(guān)鍵性的作用。阻斷EGFR和Erb-B2的活化已被臨 床驗(yàn)證為主導(dǎo)的方法來靶向治療腫瘤細(xì)胞。以肺癌為例，EGFR在50%的NSCLC(非小型性細(xì) 胞肺癌）病例中有表達(dá)，而且其表達(dá)與預(yù)后不佳相關(guān)。這兩個(gè)因素使得EGFR及其家族成員 成為開展靶向治療的主要候選者。兩種靶向EGFR的小分子抑制劑，吉非替尼和厄洛替尼， 得到了美國FDA的快速批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC患者，這些患者對常規(guī)化療已經(jīng)失去了反 應(yīng)。
[0006] 早期的臨床數(shù)據(jù)表明，10%的NSCLC患者對吉非替尼和厄洛替尼有反應(yīng)。這種顯 著的臨床療效可見于特定的患者群體，包括非吸煙的東亞地區(qū)女性和表現(xiàn)為支氣管肺泡性 病理類型的腺癌患者。分子水平的分析表明，在多數(shù)情況下，對藥物有反應(yīng)的患者在編碼 EGFR基因上帶有特定的突變。第19外顯子的第747?750位氨基酸的缺失占突變的45%， 還有10%的突變在第18和第20外顯子。EGFR激酶結(jié)構(gòu)域的突變高度激活激酶，使得腫瘤 細(xì)胞的生存對突變激酶具有依賴性。已有多項(xiàng)前瞻性臨床研究證實(shí)，EGFR活化突變陽性的 NSCLC患者對EGFR-TKI (EGFR-酪氨酸激酶抑制劑）的反應(yīng)率顯著高于EGFR野生型NSCLC 患者，無進(jìn)展生存（PFS)期和總生存（OS)期也顯著延長。但盡管如此，大部分EGFR突變陽 性患者的PFS不超過12?14個(gè)月，即對TKI發(fā)生了耐藥。獲得性耐藥的機(jī)制及其臨床應(yīng) 對策略成為祀向治療領(lǐng)域的又一研究熱點(diǎn)。
[0007] 靶向EGFR抑制劑耐藥機(jī)制可分為兩類：耐藥突變和旁路激活途徑。耐藥機(jī)制1 : T790M突變是EGFR20外顯子中的一個(gè)點(diǎn)突變，是目前較為認(rèn)可的耐藥機(jī)制之一。T790M導(dǎo) 致TKI耐藥的機(jī)制尚不完全清楚。最初的研究顯示，T790M可能改變了激酶區(qū)腺苷三磷酸 (ATP)結(jié)合口袋的晶體結(jié)構(gòu)，封閉了 TKI與激酶區(qū)的結(jié)合。最新研究顯示，L858R合并T790M 突變對ATP的親和力比單純L858R強(qiáng)，而TKI是ATP競爭性激酶抑制劑，故導(dǎo)致TKI與激酶 區(qū)結(jié)合率降低。關(guān)于T790M的爭議之一是，該突變是在TKI治療后產(chǎn)生還是原本就存在、經(jīng) TKI治療選擇后才被發(fā)現(xiàn)。最初，T790M只在TKI治療失敗的NSCLC患者標(biāo)本中被發(fā)現(xiàn)，但 隨后在未經(jīng)任何治療的標(biāo)本中也被發(fā)現(xiàn)，故目前認(rèn)為，該突變也存在于未經(jīng)TKI治療的腫 瘤組織中，但僅見于少數(shù)細(xì)胞克隆，由于這些細(xì)胞克隆對TKI的抵抗性而在治療后被選擇 出來。與T790M相似的耐藥突變還有D761Y、L747S和T854A等，這些突變統(tǒng)稱為"非T790M 繼發(fā)突變"，其總發(fā)生率低于5%。耐藥機(jī)制2 :MET擴(kuò)增是2007年發(fā)現(xiàn)的又一 EGFR-TKI獲 得性耐藥機(jī)制。MET是一種跨膜酪氨酸激酶受體。在對TKI獲得性耐藥的EGFR突變陽性 NSCLC患者中，約20%有野生型MET基因擴(kuò)增，且大部分在治療前無 MET擴(kuò)增。MET聯(lián)合ErbB 家族成員，繞過EGFR活化下游AKT介導(dǎo)的信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，抑制其凋亡。在體 外實(shí)驗(yàn)中，通過RNA干擾技術(shù)抑制MET信號(hào)通路，可恢復(fù)耐藥者對吉非替尼的敏感性。同時(shí) 抑制EGFR和MET，可克服MET擴(kuò)增介導(dǎo)的TKI耐藥。其他還有些受體與MET作用類似。最 近的體外TKI耐藥模型顯示，胰島素樣生長因子1受體（IGF-IR)也可繞過EGFR，激活其下 游信號(hào)通路，但由于技術(shù)原因，很難在患者標(biāo)本中進(jìn)行IGF-IR活化檢測。這些繞過EGFR、 激活其下游信號(hào)通路的耐藥機(jī)制統(tǒng)稱為"旁路激活途徑"。對TKI耐藥的EGFR突變陽性患 者，約30%?40%既無繼發(fā)突變，也無 MET擴(kuò)增，這些患者的耐藥機(jī)制還在探索中。
[0008] 針對耐藥性，臨床上采用的策略是：策略I--繼續(xù)使用EGFR-TKI，吉非替尼和厄 洛替尼的交叉使用?？傊琓KI進(jìn)展后繼續(xù)使用TKI有一定益處，但獲益程度非常有限。策 略2--開發(fā)新型EGFR-TKI。臨床前研究顯示，EGFR不可逆抑制劑可在體外抑制T790M， 此后，很多EGFR不可逆抑制劑被研制出來，稱為"二代EGFR-TKI "，目前已從臨床前研究逐 漸走向臨床，研究較多的有 neratinib、XL647、BIBW2992 和 PF-00299804。Neratinib 是泛 ErbB (EGFR、ErbB2和ErbB3)不可逆TKI。基于I期研究結(jié)果，目前正在開展臨床研究，探 討在吉非替尼或厄洛替尼治療后進(jìn)展的NSCLC患者中，neratinib (240mg/d)是否能克服 T790M突變或MET擴(kuò)增導(dǎo)致的TKI耐藥。但一些臨床前研究顯示了不利結(jié)果，一種EGFR19 外顯子缺失的細(xì)胞株P(guān)C-9在暴露于neratinib時(shí)，產(chǎn)生了 T790M突變；在鼠 L858R-T790M 腫瘤模型中，單用neratinib未使腫瘤緩解。故neratinib對T790M突變者是否有效尚不 得知。XL647能不可逆抑制EGFR、HER2、血管內(nèi)皮生長因子受體2 (VEGFR-2)和EphB4,在 L858R-T790M突變模型中，可抑制腫瘤生長。2008年，一項(xiàng)關(guān)于XL647的II期臨床研究初 步顯示，在34例吉非替尼或厄洛替尼治療緩解超過3個(gè)月后發(fā)生疾病進(jìn)展或伴有T790M 突變的NSCLC患者中，用XL647 (300mg/d)治療后，僅1例部分緩解，該患者不吸煙，19外 顯子缺失，血漿中無 T790M突變；而T790M突變陽性的患者無一緩解，大部分在2個(gè)月內(nèi)進(jìn) 展。BIBW2992是EGFR和ErbB2的不可逆TKI。在II期臨床研究中，BIBW2992使有19外顯 子缺失，L858R、L861Q及G719S/S768I突變患者出現(xiàn)緩解。一項(xiàng)BIBW2992三線治療化療 失敗、吉非替尼或厄洛替尼獲益后進(jìn)展NSCLC的臨床研究正在開展。BIBW2992對比安慰 齊U，三線治療吉非替尼或厄洛替尼治療失敗NSCLC的隨機(jī)II b/ III期臨床研究也在進(jìn)行中。 這些研究將有助于確定BIBW2992能否給吉非替尼或厄洛替尼耐藥患者帶來益處。目前， BIBW2992被美國FDA批準(zhǔn)上市用于治療NSCLC，但僅作用于激活突變肺癌，例如L858R突 變。PF-00299804是泛ErbBTKI抑制劑。在I期臨床研究中，1例T790M突變陽性者出現(xiàn)疾 病緩解。PF-00299804 (45mg/d)治療KRAS野生型、化療和厄洛替尼治療失敗NSCLC患者的 Π 期臨床研究正在開展。策略3--針對其他靶點(diǎn)治療。由于"旁路激活途徑"在EGFR-TKI 耐藥中發(fā)揮重要作用，針對這些旁路的靶向藥物不斷涌現(xiàn)。MET-TKI可能在伴有MET擴(kuò)增 的患者中發(fā)揮作用。臨床前研究顯示，EGFR-TKI與MET-TKI聯(lián)合，對EGFR突變陽性且伴有 MET擴(kuò)增的細(xì)胞株有效，但兩者單獨(dú)使用均無效。一個(gè)重要的問題是，約一半具有MET擴(kuò)增 的患者同時(shí)具有T790M突變，故MET-TKI可能需要與T790M抑制劑聯(lián)合。XL184是一種新型 TKI，對 MET、VEGFR-2 和 RET 有抑制作用。其他 MET 抑制劑，如 ARQ197、PF-2341066、SGX523 等，也有相關(guān)臨床研究在進(jìn)行。PF-2341066是一種選擇性c-MET和ALK受體酪氨酸激酶抑 制劑，在I期臨床研究中展示了較好的腫瘤控制效果，尤其是對ALK-EML4融合基因陽性患 者。關(guān)于PF-2341066的II /III期臨床研究正在開展，其已然成為靶向治療領(lǐng)域的一個(gè)新熱 點(diǎn)。針對其他可能的旁路激活途徑，一些藥物，如IGF-IR抑制劑、熱休克蛋白90抑制劑等 的相關(guān)研究也在進(jìn)行之中。
[0009] 總之，目前的EGFR-TKI仍不能解決藥物耐藥性所引起的臨床壓力，而且現(xiàn)有的藥 物多是以喹唑啉或者喹啉胺類為基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制劑，其對野生型細(xì)胞 的選擇性差帶來的毒副作用也是不可避免的。因此，迫切需要新類型的，尤其是新穎骨架的 化合物來解決耐藥性，選擇性差，藥代性質(zhì)差等問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是提供一種新的嘧啶并雜環(huán)類化合物。
[0011] 具體的技術(shù)方案如下：
[0012] 具有式（I)結(jié)構(gòu)的嘧啶并雜環(huán)類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體 或其前藥分子：
[0013]

【權(quán)利要求】
1.具有式（I)結(jié)構(gòu)的嚼巧并雜環(huán)類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或 其前藥分子：
其中，X任選自N或C原子； Y任選自H，邸3, CFs ; Ri任選自： 1) 。?C3焼基； 2) 〔3?Ce環(huán)焼基； 3)
癢中，m任選自0, 1，2 A，A2，A3，A4，As任選自： a) H； b) F，Cl,化； c) Ci?Cs焼基 d) Ci?Cs焼氧基； 6)苯氧基； 4)
其中，Ae，A,，As, Ag，Ai。任選自化 F，C1 ; Rs任選自： 1)
其中，Bi，B2，B3，B4，Bs 任選自： a) H； b) F,Cl ； c) Ci?C2焼基； d) 含氣甲基； e) Ci?C4焼氧基； f) N，N-二甲基氨基； g) 5?6元飽和雜環(huán)；


h) 被Be取代的4-7元飽和雜環(huán)，其中，Be任選自：甲基，二甲基氨基，4-甲基脈嗦基， 2-氣己基； i) Ci?C2-4-甲基脈嗦基； 。。?C4-NBA，其中，B,，Bs任選自甲基，己基； 上述雜環(huán)中的雜原子選自N，0, S ; Rs任選自：
W任選自： 1) - (CH2)nNH-，其中 n 任選自 1，2,3; 2) 含N原子的5-6元飽和環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嚼巧并雜環(huán)類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥分 子，其具有式（I)結(jié)構(gòu)：
其中， 當(dāng)X為N原子時(shí)，Y選自H，虛線所在位置的化學(xué)鍵為單鍵； 當(dāng)X為C原子時(shí)，Y任選自H，邸3, CFs，虛線所在位置的化學(xué)鍵為雙鍵； 所述Ri選自： 1) 甲基，己基，正丙基，異丙基； 2) 環(huán)戊基，環(huán)己基； 3) 苯基，予基，苯己基； 4) 團(tuán)代苯基，其中，團(tuán)素任選自F，C1; 5) 團(tuán)代苯氧基，其中，團(tuán)素任選自F，Cl ; 6) 甲基取代苯基，甲氧基取代苯基，苯氧基取代苯基； 所述R2選自： 1)
其中，Bi，B2，B3，B4，Bs 任選自： a) H； b) F,Cl ；

c) 甲基，H氣甲基； d) 甲氧基，己氧基，異丙氧基； e) 化咯基，脈巧基，嗎啡晰基，硫啡晰基，N，N-二甲基氨基； f) 4-甲基脈嗦基，4-甲基脈巧基，2- (4-甲基脈嗦）己基，4- (4-甲基脈嗦）脈巧基， 4-(N，N-二甲基)脈巧基，4-甲基高脈嗦基，1-(2-氣己基)氮雜環(huán)下焼-3-氨基，4-(N，N-二 己基）了基； 所述Rs選自：
所述W選自：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的嚼巧并雜環(huán)類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥分 子，其具有式（II)結(jié)構(gòu)：
其中，X，Y，R3如權(quán)利要求2所述； 所述Ri選自： 1) 甲基，異丙基； 2) 環(huán)戊基，環(huán)己基； 3) 苯基，予基，苯己基； 4) 3-氯-4-氣苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-氣苯基，3, 5-二氯苯基； 5) 苯氧基，2-氯苯氧基，2-氣苯氧基，2, 4-二氣苯氧基； 6) 2-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-苯氧基苯基； 所述R2選自：


4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的嚼巧并雜環(huán)類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥分 子，其具有式(III)結(jié)構(gòu)：
其中，R2如權(quán)利要求3所述； 所述Ri選自： 1) 甲基，異丙基； 2) 環(huán)戊基，環(huán)己基； 3) 苯基，予基，苯己基； 4) 3-氯-4-氣苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-氣苯基，3, 5-二氯苯基； 5) 2-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-苯氧基苯基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嚼巧并雜環(huán)類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu) 體或其前藥分子，其特征是，所述化合物選自： 1-(1-丙帰醜基脈巧-4-基）-3-予基-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯氨 基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1氨）-麗； 1-(1-丙帰醜基脈巧-4-基）-3-予基-7-(苯氨基）-3,4-二氨嚼巧并[4,5-d]嚼 巧-2(1H)-麗； 1- (1-丙帰醜基脈巧-4-基）-3-予基-7- (4-氣苯胺基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼 巧-2(1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7- (2-甲氧基-4- (4-甲基脈嗦-1-基） 苯氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗；

(R) -1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7- (2-甲氧基-4- (4-甲基脈嗦-1-基） 苯氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (時(shí)-1- (1-丙帰醜基脈巧-3-基）-3-予基-7- (2-甲氧基-4- (4-甲基脈嗦-1-基）苯 氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基脈巧-3-基）-3-予基-7- (2-甲氧基-4- (4-甲基脈嗦-1-基）苯 氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做-1-(1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯氨 基）-3-甲基-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-異丙基-7- (2-甲氧基-4- (4-甲基脈嗦-1-基） 苯氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做-1-(1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯氨 基）-3-苯基-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做-1-(1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯氨 基）-3- (4-苯氧基苯基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做丙帰醜基化咯焼-3-基）-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯氨 基）-3-苯己基-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7- (4- (1-甲基脈巧-4-基）苯氨 基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7-苯氨基-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼 巧-2(1H)-麗； 做-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7- (4- (2- (4-甲基脈嗦-1-基）己基） 苯氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7- (4-(二己氨基）下氨基）-3, 4-二氨 嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做丙帰醜基化咯焼-3-基）-7-(4-(1-甲基脈巧-4-基）苯氨基）-3-苯 基-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-苯基-7-苯氨基-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼 巧-2(1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-7- (4- (2- (4-甲基脈嗦-1-基）己基）苯氨 基）-3-苯基-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-7- (4-(二己基氨基）下基氨基）-3-苯基-3, 4-二 氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-7- (4- (4-甲基脈嗦-1-基）苯氨基）-3-苯 基-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； N- (4- (3-予基-7- (2-甲氧基-4- (4-甲基脈嗦-1-基）苯氨基）-2-氧代-3, 4-二氨 嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-1 (2H)-基）環(huán)己基）丙帰醜胺； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3- (3-氯-4-氣苯基）-7- (2-甲氧基-4- (4-甲基 脈嗦-1-基）苯氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-環(huán)戊基-7- (2-甲氧基-4- (4-甲基脈嗦-1-基） 苯氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (IH)-麗； N- (2- (3-予基-7- (2-甲氧基-4- (4-甲基脈嗦-1-基）苯氨基）-2-氧代-3, 4-二氨 嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-1 (2H)-基）己基）丙帰醜胺； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-環(huán)己基-7- (2-甲氧基-4- (4-甲基脈嗦-1-基） 苯氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3- (4-氯苯）-7- (2-甲氧基-4- (4-甲基脈 嗦-1-基）苯氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3- (3-氯苯）-7- (2-甲氧基-4- (4-甲基脈 嗦-1-基）苯氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3- (2-氯苯）-7- (2-甲氧基-4- (4-甲基脈 嗦-1-基）苯氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3- (4-氣苯）-7- (2-甲氧基-4- (4-甲基脈 嗦-1-基）苯氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做丙帰醜基化咯焼-3-基）-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯氨 基）-3- (4-甲氧基苯基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做丙帰醜基化咯焼-3-基）-7-(3-甲氧基-4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯氨 基）-3-苯基-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧丙帰醜基化咯焼-3-基）-7-(3-氣-4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯氨基）-3-苯 基-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-7- (3- (4-甲基脈嗦-1-基）苯氨基）-3-苯 基-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-7- (4- (4-甲基脈請-1-基）-3- ( H氣甲基）苯氨 基）-3-苯基-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-7- (3-氯-4- (4-甲基脈嗦-1-基）苯氨基）-3-苯 基-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做丙帰醜基化咯焼-3-基）-7-(3-甲基-4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯氨 基）-3-苯基-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3- (3-氯-4-氣苯）-7- (3-甲氧基-4- (4-甲基脈 嗦-1-基）苯氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3- (3-氯-4-氣苯）-7- (3-氣-4- (4-甲基脈 嗦-1-基）苯氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-(3-氯-4-氣苯）-7-(3-甲基-4-(4-甲基脈 嗦-1-基）苯氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做丙帰醜基化咯焼-3-基）-7-(3-氯-4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯氨 基）-3- (3-氯-4-氣苯）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做丙帰醜基化咯焼-3-基）-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯氨 基）-3-鄰甲苯-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1-(1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-化5-二氯苯基）-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基脈 嗦-1-基）苯氨基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7-(4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯 胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做-1-(1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7-(2-甲氧基-4-(脈巧-1-基）苯 胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7-(2-甲氧基-4-嗎啡晰基苯氨 基）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7- (2-甲氧基-4- (4- (4-甲基脈 嗦-1-基）脈巧-1-基）苯胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7- (4- (4-二甲氨基脈巧-1-基）-2-甲 氧基苯胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7- (2-甲基-4- (4-甲基脈嗦-1-基）苯 胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7- (2-己氧基-4- (4-甲基脈嗦-1-基） 苯胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7- (2-甲氧基-4-([]比咯焼-1-基）苯 胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (S) -1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7- (2-甲氧基-4-硫啡晰基苯 胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7- (3-甲氧基-4- (4-甲基脈嗦-1-基） 苯胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1-Q-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基-1, 4-局脈 嗦-1-基）苯胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (S) -1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7- (4-二甲氨基-2-甲氧基苯 胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1-Q-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基-1, 4-局脈 嗦-1-基）苯胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (S) -1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7- (4-二甲氨基-2-甲氧基苯 胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (S, E)-3-予基-1-Q- 了基-2-帰醜基化咯焼-3-基）-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基脈 嗦-1-基）苯胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (S，E)-3-予基甲基丙帰醜基化咯焼-3-基）-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基脈 嗦-1-基）苯胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (S) -3-予基-1- (1- (2-氯己醜）[]比咯焼-3-基）-7- (2-甲氧基-4- (4-甲基脈 嗦-1-基）苯胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (S, E) -3-予基-1- (1- (4-(二甲氨基）了基-2-帰醜基）[]比咯焼-3-基）-7- (2-甲氧 基-4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； (巧-1- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-3-予基-7- (2-異丙氧基-4- (4-甲基脈嗦-1-基） 苯胺）-3, 4-二氨嚼巧并[4, 5-d]嚼巧-2 (1H)-麗； 做-8-(l-丙帰醜基化咯焼-3-基）-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯 胺）-6-苯氧基化巧巧，3-d]嚼巧-7巧H)-麗； (巧-8- (1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-6- (2-氯苯氧基）-2- (2-甲氧基-4- (4-甲基脈 嗦-1-基）苯胺）化巧[2, 3-山嚼巧-7巧H)-麗； (巧-8-(1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-6-(2-氣苯氧基）-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基脈 嗦-1-基）苯胺）化巧[2, 3-山嚼巧-7巧H)-麗； (巧-8-(1-丙帰醜基化咯焼-3-基）-6-(2, 4-二氣苯氧基）-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基 脈嗦-1-基）苯胺）化巧[2, 3-山嚼巧-7巧H)-麗； 做-8-(l-丙帰醜基化咯焼-3-基）-6-(2-甲氧基-4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯 胺）-5-甲基化巧[2, 3-d]嚼巧-7巧H)-麗； 做-8-(l-丙帰醜基化咯焼-3-基）-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基脈嗦-1-基）苯 胺）-5-(H氣甲基）化巧[2, 3-d]嚼巧-7巧H)-麗。
6. -種治療腫瘤的藥用組合物，其活性成分包括權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的嚼巧并雜 環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子。
7. 權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述嚼巧并雜環(huán)類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu) 體或其前藥分子在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征是；所述腫瘤為非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肺 腺癌、肺鱗癌、膜腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細(xì)胞癌、胃腸間質(zhì)瘤、白血病、 組織細(xì)胞性淋己癌、鼻咽癌中的任一種。
【文檔編號(hào)】A61K31/519GK104418860SQ201310365460
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月20日
【發(fā)明者】丁克, 徐石林, 徐田鋒, 張連文, 丁芳, 涂正超, 陸小云, 丁健, 耿美玉 申請人:中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院