硼酸酯化合物及其醫(yī)藥組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】硼酸酯化合物及其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明提供適用作蛋白酶體抑制劑的新穎化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥組合物，及使用所述組合物治療各種疾病的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】硼酸酯化合物及其醫(yī)藥組合物
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年6月16日，申請(qǐng)?zhí)枮?00980123013.5，發(fā)明名稱(chēng)為“硼酸酯化合物及其醫(yī)藥組合物”的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
_2] 優(yōu)先權(quán)
[0003]本申請(qǐng)案主張2008年6月17日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)案第61/132，244號(hào)及2009年3月31日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)案第61/211，499號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其全文均以引用的方式并入本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明涉及適用作蛋白酶體抑制劑的硼酸酯(boronate ester)化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥組合物，及使用組合物治療各種疾病的方法。
【背景技術(shù)】
[0005]硼酸(Boronic acid)及硼酸酯(boronate ester)化合物呈現(xiàn)醫(yī)藥學(xué)上適用的多種生物學(xué)活性。神威(Shenvi)等人的美國(guó)專(zhuān)利第4，499，082號(hào)(1985)揭示肽硼酸為某些蛋白水解酶的抑制劑?？颂丶{(Kettner)及神威的美國(guó)專(zhuān)利第5，187，157號(hào)(1993)、美國(guó)專(zhuān)利第5，242，904號(hào)(1993)及美國(guó)專(zhuān)利第5，250，720號(hào)(1993)描述一類(lèi)抑制類(lèi)似胰蛋白酶的蛋白酶的肽硼酸?？死?Kleeman)等人的美國(guó)專(zhuān)利第5，169,841號(hào)(1992)揭示抑制腎素的作用的N-末端經(jīng)修飾的肽硼酸。金德(Kinder)等人的美國(guó)專(zhuān)利第5，106，948號(hào)(1992)揭示某些硼酸化 合物抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。曼迪(Magde)等人的W004/022070揭示抑制凝血酶的肽硼酸化合物。布歇爾(Boucher)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)案第2006/0084592號(hào)揭示肽硼酸化合物的各種堿加成鹽。巴徹維金(Bachovchin)等人的W007/005991揭示抑制成纖維細(xì)胞活化蛋白的肽硼酸化合物。
[0006]硼酸及硼酸酯化合物特別具有作為蛋白酶體的抑制劑的希望，所述蛋白酶體為負(fù)責(zé)大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換的多催化性蛋白酶。阿達(dá)母斯(Adams)等人的美國(guó)專(zhuān)利第5，780，454號(hào)(1998)描述適用作蛋白酶體抑制劑的肽硼酸酯及硼酸化合物。所述參照案還描述硼酸酯及硼酸化合物用于降低肌肉蛋白降解速率、降低細(xì)胞中的NF-κ B的活性、降低細(xì)胞中的P 5 3蛋白的降解速率、抑制細(xì)胞中的細(xì)胞周期蛋白降解、抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及抑制NF-κ B依賴(lài)性細(xì)胞粘附的用途。傅瑞(Furet)等人的W002/096933、查特杰(Chatterjee)等人的 W005/016859 及貝爾納迪尼(Bernadini)等人的 W005/02l558 及W006/08660揭示據(jù)報(bào)導(dǎo)具有蛋白酶體抑制活性的其它硼酸酯及硼酸化合物。
[0007]西查諾瓦(Ciechanover),細(xì)胞(Cell), 79:13-21 (1994)揭示蛋白酶體為泛素-蛋白酶體路徑的蛋白水解組分，在所述路徑中蛋白質(zhì)通過(guò)與多個(gè)泛素分子結(jié)合而被靶向降解。西查諾瓦還揭示泛素-蛋白酶體路徑在多種重要生理學(xué)過(guò)程中起關(guān)鍵作用。里韋特(Rivett)等人，生物化學(xué)雜志(Biochem.J.)291:1(1993)揭示蛋白酶體呈現(xiàn)胰蛋白酶肽酶、胰凝乳蛋白酶肽酶及肽基谷氨?；拿富钚?。構(gòu)成26S蛋白酶體的催化核心者為20S蛋白酶體。麥考馬克(McCormack)等人，生物化學(xué)(Biochemistry) 37:7792 (1998)教7]\ 20S 蛋白酶體裂解多種妝底物，包括 Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC、Z-Leu-Leu-Arg-AMC 及Z-Leu-Leu-Glu-2NA,其中Suc為N-琥珀?；珹MC為7-氨基-4-甲基香豆素且2NA為2-萘胺。
[0008]蛋白酶體抑制代表癌癥治療的重要新策略。金(King)等人，科學(xué)(Science) 274:1652-1659(1996)描述泛素-蛋白酶體路徑在調(diào)控細(xì)胞周期、贅生性生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移中的基本作用。著者教示多種關(guān)鍵調(diào)控蛋白(包括細(xì)胞周期蛋白及細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶P21及p27KIP1)在細(xì)胞周期期間通過(guò)泛素-蛋白酶體路徑暫時(shí)降解。這些蛋白質(zhì)的有序降解為細(xì)胞在整個(gè)細(xì)胞周期中行進(jìn)且經(jīng)歷有絲分裂所必需。
[0009]此外，泛素-蛋白酶體路徑為轉(zhuǎn)錄調(diào)控所必需。帕洛姆貝拉(Palombella)等人，細(xì)胞(Cell)，78 =773(1994)教示轉(zhuǎn)錄因子NF-κ B的活化是通過(guò)抑制蛋白I κ B的經(jīng)蛋白酶體介導(dǎo)的降解來(lái)調(diào)控。而NF-κ B又在涉及免疫及發(fā)炎反應(yīng)的基因的調(diào)控中起著重要作用。里德(Read)等人，免疫(Immunity) 2:493-506(1995)教示泛素-蛋白酶體路徑為細(xì)胞粘附分子(例如E-選擇素、ICAM-1及VCAM-1)的表達(dá)所必需。賽特(Zetter)，癌生物學(xué)研究文輯(Seminars in Cancer Biology) 4:219-229 (1993)教示細(xì)胞粘附分子通過(guò)引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞粘附至維管結(jié)構(gòu)及自所述維管結(jié)構(gòu)外滲至體內(nèi)的遠(yuǎn)端組織部位而與體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移及血管生成有關(guān)。另外，伯格(Beg)及巴爾的摩(Baltimore)，科學(xué)(Science) 274 =782(1996)教示NF-K B為抗細(xì)胞凋亡控制因子且NF-K B活化的抑制使得細(xì)胞對(duì)環(huán)境應(yīng)力及細(xì)胞毒性劑更敏感。
[0010]蛋白酶體抑制劑Vb:LCA]..)l￡? (硼替佐米(bortezomib) ;N_2_卩比嗪羰基_L_苯基丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)為獲得管制機(jī)構(gòu)核準(zhǔn)的第一種蛋白酶體抑制劑。米茲特斯(Mitsiades)等人，藥?kù)胙芯孔钚逻M(jìn)展(Current Drug Targets), 7:1341 (2006)評(píng)述促使硼替佐米被核準(zhǔn)用于治療已接受至少一種先前療法的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床研究。費(fèi)希爾(Fisher)等人，臨床腫瘤學(xué)雜志(J`.Clin.0ncol.), 30 =4867(2006)描述證實(shí)硼替佐米在患有復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤的患者中的活性的國(guó)際多中心II期研究。艾希(Ishii)等人，醫(yī)藥化學(xué)中抗癌藥劑(Ant1-Cancer Agents in Medicinal Chemistry), 7:359 (2007)及羅卡羅(Roccaro)等人,藥物生物技術(shù)研究進(jìn)展(Curr.Pharm.Biotech.), 7:1341 (2006)論述可有助于硼替佐米的抗瘤活性的多種分子機(jī)制。
[0011]沃格斯(Voges)等人,生物化學(xué)年鑒(Annu.Rev.Biochem.), 68: 1015 (1999)所報(bào)導(dǎo)的結(jié)構(gòu)分析揭示20S蛋白酶體包含28個(gè)亞單位，其中催化亞單位β 1、β 2及β 5分別引起肽基谷氨?；拿?、胰蛋白酶肽酶及胰凝乳蛋白酶肽酶活性。里韋特(Rivett)等人，蛋白質(zhì)肽科學(xué)研究進(jìn)展(Curr.Protein Pept.Sc1.), 5:153 (2004)揭示當(dāng)?shù)鞍酌阁w暴露于某些細(xì)胞因子(包括IFN- Y及TNF- α)時(shí)，β1、β2及β5亞單位經(jīng)替代性催化亞單位β l1、β 2i及β 5i置換以形成稱(chēng)為免疫蛋白酶體的蛋白酶體的變體形式。
[0012]奧洛斯基(Orlowski),血液學(xué)(Hematology)(Am.Soc.Hematol.Educ.Program) 220 (2005)揭示免疫蛋白酶體還組成性表達(dá)于源自造血前體的一些細(xì)胞中。著者提示對(duì)于免疫蛋白酶體具有特異性的抑制劑可供用于靶向治療源自血液的癌癥，由此潛在地使正常組織(例如胃腸及神經(jīng)組織)免受副作用。
[0013]令人遺憾地，硼酸化合物相對(duì)地難以以分析純形式獲得。舉例來(lái)說(shuō)，斯奈德(Snyder)等人，美國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)80:3611 (1958)教示芳基硼酸化合物在脫水條件下易形成環(huán)狀三聚酸酐。另外，烷基硼酸及其環(huán)硼氧烷(boroxine)通常具有空氣敏感性。科賽克(Korcek)等人，化學(xué)會(huì)志:柏爾金匯刊(J.Chem.Soc., PerkinTrans.) 2242 (1972)教示丁基硼酸易被空氣氧化生成1-丁醇及硼酸(boric acid)。這些難題限制硼酸化合物的醫(yī)藥效用，使包含硼酸化合物的藥劑的表征復(fù)雜化且限制其使用壽命。
[0014]普拉蒙頓(Plamondon)等人,W002/059131揭示由硼酸化合物及糖制備的穩(wěn)定、醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物。仍需要硼酸化合物的其它穩(wěn)定調(diào)配物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]本發(fā)明提供新穎硼酸酯化合物及包含所述化合物的穩(wěn)定的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物。這些化合物及組合物適用于體外及體內(nèi)抑制蛋白酶體活性，并且尤其適用于治療各種細(xì)胞增生疾病。
[0016]在一方面中，本發(fā)明提供通式(I)化合物:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.一種式⑴化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于式(II):
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Rb3及Rb4的每一者獨(dú)立地為氫、C1^6脂肪族或-(CH2)p-CO2H; 且P為0、1或2。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中P為Re-C(0)-、Rc-O-C(O)-,Rc-N(R4c)-C(O)-,Rc-S (O) 2-或 Rc-N (R4c) -S (O) 2-; Re選自由CV6脂肪族、C1^6氟脂肪族、-Rd、-T1-Rd及-T1-R2e組成的群組； T1為經(jīng)0-2個(gè)經(jīng)獨(dú)立選擇的R3a或R3b取代的CV6亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選地雜有-C (R5) = C (R5) -、-C = C-或-O-; Rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)；
R2c 為鹵基、-0R5、-SR6、-S (O)R6, -SO2R6、-SO2N(R4)2' -N(R4)2' -NR4C (O) R’、-NR4C (O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -N(R4) SO2R6, _N(R4) SO2N(R4)2, -0_C(0)R5、-OC (O)N(R4)2, _C(0)R5、-CO2R5或-C (O)N (R4)2; 每一個(gè) R3a 獨(dú)立地選自由-F、-0H、-O (Ch 烷基)、_CN、-N(R4)2' -C(O) (C卜4 烷基)、-C02H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (O) NH2 及-C (O) -NH (C1^4 烷基)組成的群組; 每一個(gè)R3b獨(dú)立地為經(jīng)R3a或R7取代或未經(jīng)取代的Cm脂肪族；或同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b與其所連接的碳原子結(jié)合在一起形成3元至6元脂環(huán)族環(huán)； 每一個(gè)R7為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳香族基；且 儼為氧、CV4烷基、CV4氟烷基或C6,芳(CV4)烷基，其中芳基部分經(jīng)取代或未經(jīng)取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中A為O;
Ral 為氫、-(CH2) m-CH2-RB 或-(CH2) m-CH (R5a) -OR5b;且 m為O。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中P為Re-C(O)-或Re-S (O) 2-且Re為_(kāi)RD。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中Rd為選自由以下各基團(tuán)組成的群組的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng):苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基及二氫苯并噁嗪基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中Rd在可取代碳原子上經(jīng)0-1個(gè)Rd及0-2個(gè)R8d取代； 每一個(gè)Rd獨(dú)立地為C^6脂肪族、CV6氟脂肪族或鹵基；且每一個(gè)R8d獨(dú)立地為Cu脂肪族、C1-4氟脂肪族或鹵基。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中A為O;Ra 為 CV6 脂肪族或-(CH2) m-CH2-RB;Ral 為氫、-(CH2) m-CH2-RB 或-(CH2) m-CH (R5a) -OR5b;P 為 Re-C(O)-或 Re-S(O)2-;Rc-Rd;且m為O或I。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中Ra為C-6脂肪族。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中Ral為-CH2-Rb;Rb為苯基；且Rd為2-吡嗪基。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中Ral為-CH(R5a)-OR5b;R5a為C1-6脂肪族;R5b為氫；且Rd為6-苯基-2-吡啶基_。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中Ral為氫，且Rd為2，5-二氯苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中Z1與Z2—起形成自檸檬酸所衍生的部分。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其呈實(shí)質(zhì)結(jié)晶形式。`
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于式(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa):
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中Ra為C1-6脂肪族。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中A為0;Ral為氫、-(CH2)d1-CH2-Rb或-(CH2)m-CH (R5) -OR5b; P 為 Rc-C (O)-;且 Rc 為-Rd。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中Rd為選自由以下各基團(tuán)組成的群組的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng):苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基及二氫苯并噁嗪基。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中Ra為異丁基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中Ral為-CH2-Rb; Rb為苯基；且 Rd為2-吡嗪基。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中Ral為氫，且 Rd為2，5-二氯苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中Ral為-CH(R5a)-OR5b; R5a為C1-6脂肪族； R5b為氫;且 Rd為6-苯基-2-吡啶基。
24.—種醫(yī)藥組合物，其包含式(I)化合物:
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物任選地進(jìn)一步包含助流劑，且任選地進(jìn)一步包含緩沖劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述醫(yī)藥組合物包含約0.2%至約3%的式(I)化合物或其結(jié)晶形式、約86.5%至約99.8%的填充劑、任選使用的至多約1.5%的潤(rùn)滑劑、任選使用的至多約5%的助流劑及任選使用的至多約5%的緩沖劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述醫(yī)藥組合物包含約0.2%至約3%的式(I)化合物或其結(jié)晶形式、約97%至約99.8%的填充劑及任選使用的至多約1.5%的潤(rùn)滑劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述醫(yī)藥組合物包含約0.25%至約2%的式(I)化合物或其結(jié)晶形式及約98%至約99.75%的填充劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物為口服醫(yī)藥劑型。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的醫(yī)藥組合物，其中所述口服醫(yī)藥劑型為膠囊。
31.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述式(I)化合物或其結(jié)晶形式是以約0.2%至約3%的量存在。
32.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述式(I)化合物或其結(jié)晶形式是以約0.25%至約2%的量存在。
33.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述填充劑是以約97% 至約99.8%的量存在。
34.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述填充劑是以約98%至約99.75%的量存在。
35.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述填充劑是以約86.5%至約99.8%的量存在。
36.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述填充劑選自由粉末纖維素、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組。
37.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組。
38.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，是以至多約1.5%的量存在。
39.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，是以約1%的量存在。
40.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，是選自由硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯、氫化植物油、滑石、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、蔗糖硬脂酸酯、硬脂酰富馬酸鈉及其混合物組成的群組。
41.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
42.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述助流劑當(dāng)存在時(shí)，是以至多約5%的量存在。
43.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述助流劑當(dāng)存在時(shí)，是以約1%的量存在。
44.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述助流劑當(dāng)存在時(shí)，為滑石。
45.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述緩沖劑當(dāng)存在時(shí)，是以至多約5%的量存在。
46.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述緩沖劑當(dāng)存在時(shí)，是以約2%的量存在。
47.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述緩沖劑當(dāng)存在時(shí)，為檸檬酸鈉。
48.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中: 所述α-羥基羧酸或所述β-羥基羥酸為檸檬酸； A為O; Ra為異丁基； Ral 為氫、Ch 脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB 或-(CH2)m_CH(R5a) -OR5b;
P 為 Rc-C(O)-;
Rc 為-Rd;
m為O或I; 所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組；且 所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，為硬脂酸鎂。
49.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中 所述式(I)化合物由化合物(1-1)、(1-15)或(1-18)代表:


50.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中:所述α-羥基羧酸或所述β_羥基羧酸為檸檬酸； A為O; Ra為異丁基； Ral 為氫、Ch 脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB 或-(CH2)m_CH(R5a) -OR5b;
P 為 Rc-C(O)-;
Rc 為-Rd;
m為O或I; 所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組； 所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，為硬脂酸鎂； 所述助流劑當(dāng)存在時(shí)為滑石；且 所述緩沖劑當(dāng)存在時(shí)為檸檬酸鈉。
51.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中 所述式(I)化合物由化合物(1-1)、(1-15)或(1-18)代表:
52.一種醫(yī)藥組合物，其包含式(1-1)化合物:
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的醫(yī)藥組合物，其中: 所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組；且 所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，為硬脂酸鎂。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的醫(yī)藥組合物，其中所述結(jié)晶形式為形式2。
55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物任選地進(jìn)一步包含助流劑，且任選地進(jìn)一步包含緩沖劑。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的醫(yī)藥組合物，其中: 所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組； 所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，為硬脂酸鎂； 所述助流劑當(dāng)存在時(shí)，為滑石；且 所述緩沖劑當(dāng)存在時(shí)，為檸檬酸鈉。
57.一種單位劑量醫(yī)藥組合物，其包含式(1-1)化合物或其結(jié)晶形式，其中所述式(1-1)化合物是以約0.1mg至約3.0mg式(VII1-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。
58.一種單位劑量醫(yī)藥組合物，以重量比計(jì)，其按約0.1mg至約3.0mg的式(VII1-1)化合物測(cè)量，包含約0.143mg至約4.3mg的式(1-1)化合物或其結(jié)晶形式。
59.一種醫(yī)藥組合物，其包含式(I)化合物:
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的醫(yī)藥組合物，其中所述膨脹劑是以約l%w/v至約5%w/v的量存在。
61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的醫(yī)藥組合物，其中所述膨脹劑是以約3%w/v的量存在。
62.根據(jù)權(quán)利要求59所述的醫(yī)藥組合物，其中所述膨脹劑為甘氨酸。
63.根據(jù)權(quán)利要求59所述的醫(yī)藥組合物，其中所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。
64.根據(jù)權(quán)利要求59所述的醫(yī)藥組合物，其中 所述α-羥基羧酸或所述β-羥基羧酸為檸檬酸； A為O; Ra為異丁基；
Ral 為氫、Ch 脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB 或-(CH2)m_CH(R5a) -OR5b;
P 為 Rc-C(O)-;
Rc 為-Rd;
m為O或I; 所述膨脹劑為甘氨酸；且 所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。
65.根據(jù)權(quán)利要求59所述的醫(yī)藥組合物，其中 所述式(I)化合物由化合物(1-1)、(1-15)或(1-18)代表:
66.一種醫(yī)藥組合物，其包含式(I)化合物且呈凍干粉末形式:
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含膨脹劑及緩沖劑。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的醫(yī)藥組合物，其中所述膨脹劑為甘氨酸。
69.根據(jù)權(quán)利要求67所述的醫(yī)藥組合物，其中所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。
70.根據(jù)權(quán)利要求67所述的醫(yī)藥組合物，其中 所述α-羥基羧酸或所述β_羥基羧酸為檸檬酸； A為O; Ra為異丁基；
Ral 為氫、Ch 脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB 或-(CH2)m_CH(R5a) -OR5b;
P 為 Rc-C(O)-;
Rc 為-Rd;
m為O或I; 所述膨脹劑為甘氨酸；且 所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。
71.根據(jù)權(quán)利要求67所述的醫(yī)藥組合物，其中 所述式(I)化合物由化合物(1-1)、(1-15)或(1-18)代表
72.—種單位劑量醫(yī)藥組合物，其包含式(1-1)化合物且呈凍干粉末形式
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中所述式(1-1)化合物是以約3.5mg式(VII1-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。
74.根據(jù)權(quán)利要求72所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含甘氨酸、檸檬酸鈉及檸檬酸。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中甘氨酸存在的量為約0.0lg至約 0.50g。
76.根據(jù)權(quán)利要求74所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中所述檸檬酸鈉及檸檬酸是以等同約0，005g至約0.250g檸檬酸根離子的量存在。
77.—種單位劑量醫(yī)藥組合物，其包含式(1-15)化合物且呈凍干粉末形式:
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中所述式(1-15)化合物是以約3.5mg式(VII1-15)化合物的同等摩爾重量的量存在。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含甘氨酸、檸檬酸鈉及檸檬酸。
80.根據(jù)權(quán)利要求78所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中甘氨酸存在的量為約0.0lg至約 0.50g。
81.根據(jù)權(quán)利要求78所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中所述檸檬酸鈉及檸檬酸是以等同約0.005g至約0.250g檸檬酸根離子的量存在。
82.—種將化合物(1-1)的醫(yī)藥組合物制備為凍干粉末的方法，所述方法包含以下步驟: (f-Ι)合并以下各物以形成混合物: 1.水； i1.所述化合物(1-1)； ii1.甘氨酸； iv.檸檬酸鈉；及 V.檸檬酸；及 (f-2)凍干所述混合物。
83.一種將化合物(1-15)的醫(yī)藥組合物制備為凍干粉末的方法，所述方法包含以下步驟: (g-1)合并以下各物以形成混合物: 1.包含水及叔丁醇的水性溶劑混合物； i1.所述化合物(VII1-15); ii1.甘氨酸； iv.檸檬酸鈉；及 V.檸檬酸；及 (g-2)凍干所述混合物。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述水性溶劑混合物中的所述叔丁醇是以約3%v/V至約6%v/v叔丁醇的量存在。
85.一種將化合物(1-1)的醫(yī)藥組合物制備為液體醫(yī)藥劑型的方法，所述方法包含以注射用水將根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物(1-1)的凍干粉末復(fù)原的步驟。
86.一種將化合物(1-15)的醫(yī)藥組合物制備為液體醫(yī)藥劑型的方法，所述方法包含以注射用水將根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物(1-15)的凍干粉末復(fù)原的步驟。
87.—種液體醫(yī)藥組合物，其包含式(I)化合
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的液體醫(yī)藥組合物，其中所述張力調(diào)節(jié)劑當(dāng)存在時(shí)，為氯化鈉。
89.根據(jù)權(quán)利要求87所述的液體醫(yī)藥組合物，其中所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。
90.根據(jù)權(quán)利要求87所述的液體醫(yī)藥組合物，其中: 所述α-羥基羧酸或所述β_羥基羧酸為檸檬酸； A為O; Ra為異丁基；
Ral 為氫、Ch 脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB 或-(CH2)m_CH(R5a) -OR5b;
P 為 Rc-C(O)-;
Rc 為-Rd;
m為O或I; 所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸；且 所述張力調(diào)節(jié)劑當(dāng)存在時(shí)，為氯化鈉。
91.一種單位劑量液體醫(yī)藥組合物，其包含式(1-1)化合物:
92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的單位劑量液體醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含檸檬酸鈉、檸檬酸及氯化鈉。
93.一種治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求24、52、57、58、59、72、77及87中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物的用途，其用以制備用于治療癌癥的藥物。
【文檔編號(hào)】A61K9/19GK103450241SQ201310349247
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2009年6月16日 優(yōu)先權(quán)日:2008年6月17日
【發(fā)明者】埃里克·L·埃利奧特, 阿布·J·費(fèi)爾杜斯, 邁克爾·J·考夫曼, 索尼婭·A·科馬爾, 德布拉·L·馬扎科, 昆廷·J·麥卡賓, 豐·M·源, 維斯阿納桑·帕拉尼阿帕安, 雷蒙德·D·斯科爾奇恩斯基, 諾貝爾·T·特羅恩, 喬納德·M·瓦爾加, 彼得·N·扎瓦內(nèi) 申請(qǐng)人:米倫紐姆醫(yī)藥公司