瑞舒伐他汀鈣化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及瑞舒伐他汀鈣水合物及其制備方法，本發(fā)明得到的瑞舒伐他汀鈣水合物，含有一個半結(jié)晶水，具有的優(yōu)點：純度高，穩(wěn)定性好，本發(fā)明還涉及使用瑞舒伐他汀鈣水合物制造治療原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性脂血障礙藥物的應用。
【專利說明】瑞舒伐他汀鈣化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及瑞舒伐他汀鈣水合物及其制備方法，本發(fā)明 還涉及使用這種水合物的組合物，以及在制造治療原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性脂血障礙 藥物中的應用。
【背景技術(shù)】
[0002] AstraZeneca公司在除日本等東亞國家之外的世界范圍內(nèi)開發(fā)的新代3-羥 基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，于2003年2月首次在加拿大上市，通用 名為Rosuvastatin calcium,中文名為瑞舒伐他汀I丐，商品名為Crestor。本品具有降低 LDC-C、升高HDL-C的作用，優(yōu)于已上市的其他他汀類藥物，耐受性與安全性好，被譽為"超 級他汀"。近日，AstraZeneea公司的瑞舒伐他汀鈣獲FDA批準新的適應癥，可用于降低患 者腦卒中、心房纖顫（房顫）和動脈血管再生的風險。瑞舒伐他汀鈣2009年全球的銷售達 到了 62億美元，較上一年有32%的增長，已經(jīng)成為了國內(nèi)外爭相進行仿制的對象。
[0003] 瑞舒伐他汀鈣是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑是轉(zhuǎn) 變3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A為甲戊酸鹽一膽固醇的前體的限速酶。瑞舒伐他汀的主 要作用部位是肝一降低膽固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL細胞表面受體數(shù)目， 促進LDL的吸收和分解代謝，抑制了 VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的總數(shù)。
[0004] 瑞舒伐他汀鈣在口服后5小時達到最大血漿濃度，絕對生物利用度約20%。
[0005] 它被肝廣泛吸收，分布容積約為134L，約90%與血漿蛋白結(jié)合。它在體內(nèi)發(fā)生有限 的代謝(約為10%)，主要為N-去甲基代謝物和內(nèi)酯代謝物。約90%的瑞舒伐他汀以原形通 過糞便排泄，其余部分通過尿液排泄。血漿消除半衰期約為19小時。
[0006] 瑞舒伐他汀?丐（rosuvastatin calcium, 1)，化學名為[S_[ R，S-(E)]]-7-[4-(4- 氟苯基 ） -6- 異丙基 -2- (N- 甲基甲磺酰胺基 ） -5- 嘧啶基] -3, 5- 二羥基 -6- 庚酸 鈣（2 :1)。
[0007] 分子式：2 (C22H27FN306S) · Ca 分子量：1001. 15 其結(jié)構(gòu)式為：
【權(quán)利要求】
1. 式I所示瑞舒伐他汀鈣的水合物，
用卡爾費休法測定，所述水合物含有2. 51% - 2. 75%的水分； 所述瑞舒伐他汀鈣水合物，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜中相對強 度1/1〇大于6的峰，具有下列2 Θ衍射角、晶面間距：
所述瑞舒伐他汀鈣水合物，熔點為153. 3°C -154. 1°C。
2. 權(quán)利要求1所述瑞舒伐他汀鈣水合物的制備方法，通過將瑞舒伐他汀鈣在蒸餾 水-異丙醇-四氫呋喃溶液中加熱溶解，然后分階段降溫，得到本發(fā)明瑞舒伐他汀鈣水合 物。
3. 權(quán)利要求2的方法，其特征在于包括下列步驟：瑞舒伐他汀鈣加入10-11倍(重量一 體積比）水-異丙醇-四氫呋喃=9 :0. 5-1 :0. 5-1的混合液中，加熱至78°C -83°C，趁熱過 濾，降溫至50°C，47°C -50°C，保溫攪拌4-5小時；然后，降溫至25°C，23°C -25°C，保溫5-6 小時，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)室溫真空干燥，得到高純度上述瑞舒伐他汀鈣水合物。
4. 一種含有權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣水合物與一種或多種藥學上可接受的載 體組成的瑞舒伐他汀鈣水合物的組合物。
5. 權(quán)利要求4所述的瑞舒伐他汀鈣水合物的組合物，其特征在于該組合物用于制備口 服制劑。
6. 權(quán)利要求1所述瑞舒伐他汀鈣水合物在制造治療原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性脂 血障礙藥物中的應用。
【文檔編號】A61P3/06GK104370827SQ201310349194
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年8月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月13日
【發(fā)明者】嚴潔, 李軒 申請人:天津漢瑞藥業(yè)有限公司