瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，首先將瑞舒伐他汀鈣制劑置于溶出介質(zhì)中，然后進(jìn)行采樣、過(guò)濾，對(duì)于發(fā)生降解行為的樣品進(jìn)行堿中和前處理后，進(jìn)入液相色譜儀進(jìn)行分析，計(jì)算瑞舒伐他汀鈣降解產(chǎn)物相對(duì)于瑞舒伐他汀鈣的校正因子，根據(jù)校正因子計(jì)算瑞舒伐他汀鈣制劑在溶出介質(zhì)中瑞舒伐他汀的累積溶出百分比?？朔巳鹗娣ニ♀}在部分溶出介質(zhì)中發(fā)生降解導(dǎo)致計(jì)算偏差的缺點(diǎn)，可準(zhǔn)確檢測(cè)出瑞舒伐他汀鈣制劑在不同取樣點(diǎn)的精確溶出度。
【專利說(shuō)明】瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種用于治療高脂血癥藥物瑞舒伐他汀鈣制劑，尤其涉及瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]大多數(shù)口服固體制劑在給藥后必須經(jīng)吸收進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到一定血藥濃度后方能奏效。藥物在體內(nèi)吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經(jīng)過(guò)崩解和溶解然后轉(zhuǎn)為溶液的過(guò)程。因此藥物制劑溶出度測(cè)定的準(zhǔn)確與否直接影響藥物溶出及體內(nèi)吸收的預(yù)判。
[0003]瑞舒伐他汀鈣是第二代他汀類強(qiáng)效降脂藥物，在臨床上主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥及其他原因引起的脂質(zhì)紊亂等的治療。目前對(duì)瑞舒伐他汀鈣制劑的含量測(cè)定方法主要為高效液相色譜法，而其溶出度測(cè)定方法中，進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)JX20050198中通過(guò)分光光度法測(cè)定瑞舒伐他汀鈣片的溶出度。前期通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定得出瑞舒伐他汀鈣在部分PH值的溶出介質(zhì)中存在降解情況，而此情況并不能通過(guò)分光光度法檢測(cè)出來(lái)。
[0004]因此，目前關(guān)于瑞舒伐他汀鈣制劑的溶出度測(cè)定計(jì)算方法不能準(zhǔn)確揭示其真實(shí)的溶出速率，從而影響藥物制劑設(shè)計(jì)的正確性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種準(zhǔn)確測(cè)定瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的方法。
[0006]本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn):
[0007]瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，特點(diǎn)是:首先將瑞舒伐他汀鈣制劑置于溶出介質(zhì)中，然后進(jìn)行采樣、過(guò)濾，對(duì)于發(fā)生降解行為的樣品進(jìn)行堿中和前處理后，進(jìn)入液相色譜儀進(jìn)行分析，計(jì)算瑞舒伐他汀鈣降解產(chǎn)物相對(duì)于瑞舒伐他汀鈣的校正因子，根據(jù)校正因子計(jì)算瑞舒伐他汀鈣制劑在溶出介質(zhì)中瑞舒伐他汀的累積溶出百分比。
[0008]進(jìn)一步地，上述的瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，所述溶出介質(zhì)是pH值為1.0?8.0的溶液；所述溶出介質(zhì)為鹽酸溶液、乙酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、鹽酸/苯二甲酸氫鉀溶液、氫氧化鈉/鄰苯二甲酸氫鉀溶液、氫氧化鈉/磷酸二氫鉀溶液、氫氧化鈉/氯化鉀/硼酸溶液、水中的一種或多種的混合溶液。
[0009]更進(jìn)一步地，上述的瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，所述瑞舒伐他汀鈣制劑為片劑或膠囊劑。
[0010]更進(jìn)一步地，上述的瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，所述瑞舒伐他汀鈣制劑溶出過(guò)程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的個(gè)數(shù)為0?6個(gè)；所述降解產(chǎn)物為下列化合物中的一種或幾種:
[0011 ]①(3S, 5S, 6E)-1-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)~2~[methyl(methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3, 5-dihydroxy-6-heptenoic Acid Calcium Salt ；
[0012]②(3R，6E)-rJ-[4- (4-Fluorophenyl) -6- (1-methylethyl) ~2~[methyl (methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3-hydroxy-5-oxo-6-heptenoic Acid ；
[0013]③N-[4_(4-Fluorophenyl) -6-(1-methylethyl) _5_[ (IE) ~2~[ (2S，4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethenyl]-2-pyrimidinyl]-N-methyl-methanesulfonamide ；
[0014]④N-[4_(4-Fluorophenyl) -6-(1-methylethyl) _5_[ (IE) ~2~[ (2R，4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethenyl]-2-pyrimidinyl]-N-methyl-methanesulfonamide ；
[0015]⑤(3R，5S)-5-[(S)-8-Fluoro-4-1sopropyl_2-(N-methylmethylsulfonamido)_5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-6-yl]-3,5-dihydroxypentanoic Acid Sodium Salt ；
[0016]⑥(3R，5S)-5-[(R)-8-Fluoro-4-1sopropyl_2-(N-methylmethylsulfonamido)_5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-6-yl]-3, 5-dihydroxypentanoic Acid Sodium Salt ；
[0017]⑦N_[ (6S) -8-Fluoro-5, 6-dihydro-4- (1-methylethyl) _6_[ (2S，4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yIJbenzo[h]quinazolin-2-yl]-N~methylmethanesulfonamide ；
[0018]⑧N_[ (6R) -8-Fluoro-5, 6-dihydro-4- (1-methylethyl) _6_[ (2S，4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yIJbenzo[h]quinazolin-2-yl]-N~methylmethanesulfonamide。
[0019]更進(jìn)一步地，上述的瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，所述瑞舒伐他汀鈣降解產(chǎn)物相對(duì)于瑞舒伐他汀鈣的校正因子f范圍為0 < f < 2。樣品堿中和前處理中所用的堿為氫氧化鈉溶液、氫氧化鈉/磷酸二氫鈉溶液、氫氧化鈉/磷酸氫二鈉溶液中的一種或多種的混合溶液。瑞舒伐他汀鈣在各種溶出介質(zhì)中瑞舒伐他汀各時(shí)間點(diǎn)校正后的累積溶出量通過(guò)以下的計(jì)算方式得出:
[0020]公式1:
【權(quán)利要求】
1.瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，其特征在于:首先將瑞舒伐他汀鈣制劑置于溶出介質(zhì)中，然后進(jìn)行釆樣、過(guò)濾，對(duì)于發(fā)生降解行為的樣品進(jìn)行堿中和前處理后，進(jìn)入液相色譜儀進(jìn)行分析，計(jì)算瑞舒伐他汀鈣降解產(chǎn)物相對(duì)于瑞舒伐他汀鈣的校正因子，根據(jù)校正因子計(jì)算瑞舒伐他汀鈣制劑在溶出介質(zhì)中瑞舒伐他汀的累積溶出百分比。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，其特征在于:所述溶出介質(zhì)是PH值為1.0~8.0的溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，其特征在于:所述溶出介質(zhì)為鹽酸溶液、乙酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、鹽酸/苯二甲酸氫鉀溶液、氫氧化鈉/鄰苯二甲酸氫鉀溶液、氫氧化鈉/磷酸二氫鉀溶液、氫氧化鈉/氯化鉀/硼酸溶液、水中的一種或多種的混合溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，其特征在于:所述瑞舒伐他汀鈣制劑為片劑或膠囊劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，其特征在于:所述瑞舒伐他汀鈣制劑溶出過(guò)程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的個(gè)數(shù)為O~6個(gè)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，其特征在于:所述降解產(chǎn)物為下列化合物中的一種或幾種:
①(3S，5S，6E)-rJ-[4- (4-Fluorophenyl) -6- (1-methylethyl) ~2~[methyl (methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3, 5-dihydroxy-6-heptenoic Acid Calcium Salt ；
②(3R，6E)-1-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)~2~[methyl(methylsulfonyI)amino]-5-pyrimidinyl]-3-hydroxy-5-oxo-6-h`eptenoic Acid ；
③N-[4_(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)_5_[(IE)~2~[(2S，4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethenyl]-2-pyrimidinyl]-N-methyl-methanesulfonamide ；
④N-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl) _5_[(IE) ~2~[(2R，4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethenyl]-2-pyrimidinyl]-N-methyl-methanesulfonamide ；
⑤(3R，5S)-5-[(S) -8-Fluoro-4-1sopropyl-2-(N-methylmethylsulfonamido)-5,6_dihydrobenzo[h]quinazolin-6-yl]-3,5-dihydroxypentanoic Acid Sodium Salt ；
⑥(3R，5S)-5-[(R)-8-Fluoro-4-1sopropyl-2-(N-methylmethylsulfonamido)-5,6_dihydrobenzo[h]quinazolin-6-yl]-3, 5-dihydroxypentanoic Acid Sodium Salt ；
⑦N_[(6S)-8-Fluoro-5, 6-dihydro-4-(1-methylethyl)_6_[(2S，4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yIJbenzo[h]quinazolin-2-yl]-N-methylmethanesulfonamide ；
⑧N-[(6R)-8-Fluoro-5, 6-dihydro-4-(1-methylethyl) _6_[(2S，4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yIJbenzo[h]quinazolin-2-yI]-N-methylmethanesulfonamide。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，其特征在于:所述瑞舒伐他汀鈣降解產(chǎn)物相對(duì)于瑞舒伐他汀鈣的校正因子f范圍為0 < f < 2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，其特征在于:樣品堿中和前處理中所用的堿為氫氧化鈉溶液、氫氧化鈉/磷酸二氫鈉溶液、氫氧化鈉/磷酸氫二鈉溶液中的一種或多種的混合溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，其特征在于:瑞舒伐他汀鈣在各種溶出介質(zhì)中瑞舒伐他汀各時(shí)間點(diǎn)校正后的累積溶出量通過(guò)以下的計(jì)算方式得出:
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，其特征在于:液相色譜儀分析條件為:色譜柱:AgiLent Extend_C18 (4.6*250mm, 5 u m);以乙腈為流動(dòng)相A,以0.02%三氟乙酸水溶液為流動(dòng)相B，0~13min, A:37%，13~27min, A:37%~90% ;檢測(cè)波長(zhǎng):242nm ;流速:1.0mL/min ;柱溫:40°C ;進(jìn)樣量:10 u L0
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣制劑溶出度的測(cè)定方法，其特征在于:所述瑞舒伐他汀鈣制劑在溶出介質(zhì)中于藥典條件下溶出，按照《中國(guó)藥典》2010版二部附錄XC溶出度測(cè)定法項(xiàng)下第二法進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，對(duì)瑞舒伐他汀鈣制劑溶出樣品分析其中的降解產(chǎn)物，對(duì)發(fā)生降解行為的樣品進(jìn)行堿中和處理后，測(cè)定瑞舒伐他汀鈣制劑溶出樣品中主成分及降解產(chǎn)物含量，利用校正因子計(jì)算瑞舒伐他汀鈣制劑溶出速率。
【文檔編號(hào)】G01N30/02GK103776933SQ201410047258
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2014年2月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月11日
【發(fā)明者】蔡垠, 苗艷, 武利, 周志亮, 朱金蓮, 申曉鳳 申請(qǐng)人:潤(rùn)澤制藥(蘇州)有限公司