4-甲基-n-[3-（4-甲基-咪唑-1-基）-5-三氟甲基-苯基]-3-（4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的晶形或多晶形，以及制備它們的方法、包含它們的藥物組合物以及使用它們治療的方法。
【專利說明】4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯
基]-3- (4-吡D定-3-基—嘧D定-2-基氨基)—苯甲酰胺的晶
形
[0001]本申請是申請日為2006年7月18日、發(fā)明名稱為“4-甲基_N-[3-(4_甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3- (4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的晶形”的中國專利申請200680026434.2的分案申請。
[0002]本申請要求2005年7月20日提交的美國臨時專利申請N0.60/701，405的權(quán)益，其整體公開引用在此作為參考。
[0003]發(fā)明背景
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明涉及4-甲基-N-[3_(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-批啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺的晶形或多晶形，以及制備它們的方法、包含它們的藥物組合物以及使用它們治療的方法。
[0005]相關(guān)【背景技術(shù)】
[0006]多晶形現(xiàn)象表示物質(zhì)存在多于一種晶體結(jié)構(gòu)?；瘜W(xué)物質(zhì)以一種以上結(jié)晶變型結(jié)晶的能力對藥物的貯存期、溶解度、制劑性質(zhì)和加工性質(zhì)有深遠(yuǎn)影響。此外，藥物的作用可受到藥物分子的多晶形現(xiàn)象影響。不同的多晶形在體內(nèi)會有不同的吸收速率，導(dǎo)致較所需而言更低或更高的生物學(xué)活性。在極端情況下，非所需多晶形甚至?xí)@示毒性。制備期間產(chǎn)生未知多晶形會有巨大的影響。
[0007]因此，了解和控制多 晶形現(xiàn)象對于新藥上市具有決定性的益處。首先也是最重要的是，對藥物產(chǎn)品預(yù)測任何可能的多晶形可用于減少在藥物制備或貯藏期間被其它多晶形污染的可能性。在某些情況下，不能控制污染會有危及生命的后果。在制備期間結(jié)晶一種不需要的多晶形意味著數(shù)周甚至數(shù)月的生產(chǎn)停工期，期間科學(xué)家發(fā)現(xiàn)和改正新晶形的原因或者進(jìn)行另一輪試驗(yàn)以獲得對新晶形的批準(zhǔn)。
[0008]其次，在某些情況下，對可能的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的了解使得研究者能將化合物所需性質(zhì)最優(yōu)化，如溶解度、制劑性質(zhì)、加工性質(zhì)和貯存期。在新藥開發(fā)的早期了解這些因素意味著制備的藥物更有效、更穩(wěn)定或更便宜。
[0009]下式化合物4-甲基-N- [3- (4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]_3_ (4_吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
[0010]
【權(quán)利要求】
1.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶_3_基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺鹽酸鹽的基本上純的晶形A，其中晶形A是二水合物，且其中所述基本上純的晶形的特征在于:x-射線粉末衍射圖具有約為以下的2 0角最大值:8.5°、11.0° ,11.5° ,17.2° ,18.8° ,19.2° ,20.8° ,22.1° 和 26.0o。
2.權(quán)利要求1的基本上純的晶型，其中所述基本上純的晶形的特征在于:X-射線衍射圖如圖2所示。
3.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶_3_基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺鹽酸鹽的基本上純的晶形A’，其中晶形A’是一水合物，且其中所述基本上純的晶形的特征在于:x-射線粉末衍射圖具有約為以下的2 0角最大值:4.3°、8.6。,11.6° ,12.1° ,17.1° ,20.6° ,24.5° ,25.3° ,25.8° ,27.3° 和 31.6。。
4.權(quán)利要求3的基本上純的晶型，其中所述基本上純的晶形的特征在于:X-射線衍射圖如圖6所示。
5.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶_3_基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺鹽酸鹽的基本上純的晶形A’’，其中晶形A’’是無水物，且其中所述基本上純的晶形的特征在于:x-射線粉末衍射圖具有約為以下的2 0角最大值:4.5°、8.8°、11.5°、11.9°、13.0°、14.4°、14.8°、15.3°、16.9°、17.6°、19.2°、19.5°、19.9° ,21.3° ,24.6° ,25.4° ,26.4° ,27.9° 和 31.5。。
6.權(quán)利要求5的基本上純的晶型，其中所述基本上純的晶形的特征在于:X-射線衍射圖如圖7所示。
7.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶_3_基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺鹽 酸鹽的基本上純的晶形B’，其中晶形B’是無水物，且其中所述基本上純的晶形的特征在于:x-射線粉末衍射圖具有約為以下的2 0角最大值:7.2°、9.2°、11.5°、12.0°、13.9°、14.3°、15.4°、17.6°、18.6°、20.3°、21.7°、22.5°、23.2° ,24.7° ,24.9° ,25.2° ,26.0° ,26.6° ,27.5° ,28.2° ,29.2° 和 30.0。。
8.權(quán)利要求7的基本上純的晶型，其中所述基本上純的晶形的特征在于:X-射線衍射圖如圖12所示。
9.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶_3_基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺鹽酸鹽的基本上純的晶形Sb，其中晶形Sb是二甲醇溶劑合物，且其中所述基本上純的晶形的特征在于:x-射線粉末衍射圖具有約為以下的2 0角最大值:7.5°、9.3°、11.5°、14.8°、19.4°、21.9°、23.0°、23.8°、24.9°、25.6°、25.9°、26.3。和 26.7。。
10.權(quán)利要求9的基本上純的晶型，其中所述基本上純的晶形的特征在于:X-射線衍射圖如圖13所示。
11.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶_3_基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺鹽酸鹽的基本上純的晶形SB’，其中晶形SB’是一甲醇溶劑合物，且其中所述基本上純的晶形的特征在于:x-射線粉末衍射圖具有約為以下的2 0角最大值:7.5°、9.3°、11.6°、12.4°、13.4°、13.8°、14.9°、19.7°、20.2°、22.0°、23.0° ,23.9° ,24.2° ,25.1° ,26.0° ,26.8° ,29.3° 和 30.7。。
12.權(quán)利要求11的基本上純的晶型，其中所述基本上純的晶形的特征在于:X-射線衍射圖如圖14所示。
13. 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺鹽酸鹽的基本上純的晶形C，其中晶形C是一水合物，且其中所述基本上純的晶形的特征在于:x-射線粉末衍射圖具有約為以下的2 0角最大值:6.6°、
7.0°、 8.9°、11.2° 、11.8° 、13.3° 、14.0° 、17.3° 、
18.4° 、20.0°、22.1和23.0°。
14.權(quán)利要求13的基本上純的晶型，其中所述基本上純的晶形的特征在于:X-射線衍射圖如圖15所示。
15. 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺鹽酸鹽的基本上純的晶形C’，其中晶形C’是無水物，且其中所述基本上純的晶形的特征在于:x-射線粉末衍射圖具有約為以下的2 0角最大值:6.7°、
6.9°、
9.1°、11.4° 、12.0° 、13.8° 、14.2° 、24.8° 和 25.8°。
16.權(quán)利要求15的基本上純的晶型，其中所述基本上純的晶形的特征在于:X-射線衍射圖如圖18所示。
17. 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺鹽酸鹽的基本上純的晶形Sc，其中晶形Sc是甲醇溶劑合物，且其中所述基本上純的晶形的特征在于:x-射線粉末衍射圖具有約為以下的2 0角最大值: 6.5°、7.3°、9.1°、10.8°、12.1°、13.0°、14.5°、14.9°、18.9°、19.4°、24.2 ° 25.0°、25.4° ,26.2° ,27.4° 和 28.4°。
18.權(quán)利要求17的基本上純的晶型，其中所述基本上純的晶形的特征在于:X-射線衍射圖如圖19所示。
19. 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶_3_基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺鹽酸鹽的晶形D，其中所述晶形的特征在于:x-射線粉末衍射圖具有約為以下的2 0角最大值:5.7°、8.4°和9.8°。
20.權(quán)利要求19的基本上純的晶型，其中所述基本上純的晶形的特征在于:X-射線衍射圖如圖20所示。
21. 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶_3_基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺鹽酸鹽的基本上純的晶形Se，其中晶形Se是二甲基甲酰胺溶劑合物，且其中所述基本上純的晶形的特征在于:x-射線粉末衍射圖具有約為以下的2 0角最大值:3.4°、4.5°、5.1°、5.8°、7.2°、9.3°,10.1 ° ,12.9 ° ,13.3 ° ,13.8°、 14.8°、15.7°、17.4°、19.6°、20.8°、21.3°、22.5°、 24.4°、25.5°、26.0°、 27.4°和 27.9°。
22.權(quán)利要求21的基本上純的晶型，其中所述基本上純的晶形的特征在于:X-射線衍射圖如圖21所示。
23. 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶_3_基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺鹽酸鹽的基本上純的無定形。
24.藥物組合物，其包含: (a)治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至22任一項(xiàng)的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3- (4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺鹽酸鹽的基本上純的晶形；和(b)至少一種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、介質(zhì)或賦形劑。
【文檔編號】A61K31/506GK103804356SQ201310349258
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2006年7月18日 優(yōu)先權(quán)日:2005年7月20日
【發(fā)明者】P·W·曼雷, W-C·謝, P·A·薩頓, P·H·卡比恩斯基, R·吳, S·莫尼耶, J·布羅齊奧 申請人:諾瓦提斯公司