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一種藥物載體系統(tǒng)及其制備方法

文檔序號:827777閱讀:263來源:國知局
專利名稱:一種藥物載體系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及生物材料領(lǐng)域,特別涉及藥物載體系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術(shù)
目前,惡性腫瘤已經(jīng)成為人類生命的重大威脅。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道,2008年全世界約有760萬人死于癌癥,預(yù)計(jì)到2030年將超過1310萬(GL0B0CAN2008 (IARC) Sectionof Cancer Information (28/6/2012))。因此,抗腫瘤治療受到了研究者們的普遍關(guān)注?;瘜W(xué)療法是癌癥的傳統(tǒng)治療方法之一,但目前在臨床治療中藥物普遍缺乏選擇性,施藥后將分布到一些正常器官和組織中,不僅降低了藥物的利用度,還對正常組織和器官造成顯著的毒副作用。除此之外,長期使用化療藥物也會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性,反而增加了后期治療的困難。所以,如何提高藥物對腫瘤的選擇性,降低其在非病變部位的分布,提高藥物利用度等都是亟待解決的關(guān)鍵問題。納米載藥體系是將納米生物技術(shù)與藥物相結(jié)合,以納米生物材料作載體,藥物分子可以通過共價偶聯(lián)的化學(xué)手段或者包裹、吸附等物理手段與基質(zhì)材料整合在一起形成納米尺度的顆粒。與傳統(tǒng)藥物相比,納米藥物具有顆粒小、比表面積大等特點(diǎn),可以顯著提高藥物的溶解速率,促進(jìn)藥物的吸收,并提高生物利用度;還可以增強(qiáng)藥物對病變部位的導(dǎo)向性和對組織的滲透性,控制藥物的釋放,進(jìn)而提高療效,降低副作用。(ShiJj Votruba AR, Farokhzad OCj Langer R.Nanotechnology in Drug Delivery and TissueEngineering:From Discovery to Applications.Nano Lett., 10 (2010):3223 - 3230.)。藥物智能型可控釋放是納米載藥體系重要的特性之一。藥物智能型可控釋放體系按照來源可分為內(nèi)部刺激響應(yīng)型和外部`刺激響應(yīng)型(Lehner R, Wang X, Wolf M, HunzikerP.Designing switchable nanosystems for medical application.J.Control.Release.,161 (2012):307 - 316.)。前者包括pH值響應(yīng)型、氧化還原響應(yīng)型、酶響應(yīng)型等,后者包括光、超聲和電/磁響應(yīng)型等。理想的藥物釋放模式是:納米藥物在體液循環(huán)時不釋放或者少釋放活性藥物,而到達(dá)病灶部位時,能以一定速度釋放活性藥物。目前現(xiàn)有技術(shù)公開了多種能夠感應(yīng)特殊環(huán)境并伴隨藥物釋放的智能型藥物載體(FleigeE, Quadir MA, Haag R.Stimul1-responsive polymeric nanocarriers for the controlledtransport of active compounds: Concepts and applications.Adv.Drug Deliv.Rev., 64(2012) 866 - 884.)。但是要達(dá)到理想的藥物釋放模式,還需要進(jìn)一步的研究。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此,本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種藥物載體系統(tǒng),本發(fā)明提供的藥物載體系統(tǒng)具有PH值響應(yīng)性,能智能釋放藥物。本發(fā)明提供了一種藥物載體系統(tǒng),包括:pH敏感遮蔽體系、陽離子載體和負(fù)電性藥物;所述pH敏感遮蔽體系為超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物,或者超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量為2600 60000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量為2600 60000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物中,所述谷氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.5 50):1 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物中,所述天冬氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.5 50):1 ;所述pH敏感遮蔽體系與陽離子載體的質(zhì)量比為(0.5 100):1。優(yōu)選的,所述陽離子載體與藥物的質(zhì)量比為(0.05 50):1。優(yōu)選的,所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物中,所述賴氨酸與超支化的聚乙烯亞胺的摩爾比為(10 50):1 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物中,所述賴氨酸與超支化的聚乙烯亞胺的摩爾比為(10 50):1。優(yōu)選的,所述pH敏感遮蔽體系與陽離子載體的質(zhì)量比為(20 80):1。優(yōu)選的,所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物中,所述谷氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.7 10):1 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物中,所述天冬氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.7 10):1。優(yōu)選的,所述負(fù)電性藥物為負(fù)電性的抗癌類藥物。優(yōu)選的,所述陽離子載體為聚乙烯亞胺、樹枝狀的聚酰胺-胺或聚賴氨酸。

優(yōu)選的,所述陽離子載體中,聚乙烯亞胺的分子量為20000 40000。本發(fā)明提供了一種藥物載體系統(tǒng)的制備方法,包括以下步驟:A)將負(fù)電性藥物與陽離子載體混合孵育,得到二元復(fù)合物;B)將所述二元復(fù)合物與pH敏感遮蔽體系混合,得到藥物載體系統(tǒng);所述pH敏感遮蔽體系為超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物,或者超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量為2600 60000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量為2600 60000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物中,所述谷氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.5 50):1 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物中,所述天冬氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.5 50):1 ;所述pH敏感遮蔽體系與陽離子載體的質(zhì)量比為(0.5 100):1。優(yōu)選的,所述步驟A)中,所述孵育時間為10 30分鐘。本發(fā)明提供的藥物載體系統(tǒng),包括:pH敏感遮蔽體系、陽離子載體和負(fù)電性藥物;所述pH敏感遮蔽體系為超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物,或者超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量為2600 60000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量為2600 60000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物中,所述谷氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.5 50):1 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物中,所述天冬氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.5 50):1 ;所述pH敏感遮蔽體系與陽離子載體的質(zhì)量比為(0.5 100):1。與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明提供的藥物載體系統(tǒng)包括PH敏感遮蔽體系、陽離子載體和負(fù)電性藥物,因此藥物載體系統(tǒng)具有智能型可控釋放的特性,在中性或偏堿性的環(huán)境下即正常組織細(xì)胞周圍,可以有效的抑制藥物載體系統(tǒng)中負(fù)電性藥物的釋放,而當(dāng)在酸性的環(huán)境下即腫瘤細(xì)胞周圍,可以提高藥物載體系統(tǒng)與細(xì)胞的吸附及內(nèi)吞,增大藥物進(jìn)入細(xì)胞的程度,加速負(fù)電性藥物的釋放,提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,本發(fā)明提供的藥物載體系統(tǒng)對Hela細(xì)胞(人宮頸癌細(xì)胞)在不同pH條件下的細(xì)胞毒性具有明顯差異性,在酸性PH中的細(xì)胞毒性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于正常pH7.4中的細(xì)胞毒性,即對腫瘤部位的殺傷力較大(細(xì)胞存活率45 65%),而對正常組織細(xì)胞的毒性相對較低(細(xì)胞存活率80 95%),十分有利于應(yīng)用在抗腫瘤治療中。
具體實(shí)施例方式為了進(jìn)一步理解本發(fā)明,下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述,但是應(yīng)當(dāng)理解,這些描述只是為進(jìn)一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn),而不是對本發(fā)明權(quán)利要求的限制。本發(fā)明提供了一種藥物載體系統(tǒng),包括:pH敏感遮蔽體系、陽離子載體和負(fù)電性藥物;所述pH敏感遮蔽體系為超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物,或者超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量為2600 60000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量為2600 60000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物中,所述谷氨酸與賴氨酸的摩爾比 為(1.5 50):1 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物中,所述天冬氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.5 50):1 ;所述pH敏感遮蔽體系與陽離子載體的質(zhì)量比為(0.5 100):1。本發(fā)明所述藥物載體系統(tǒng)中,所述陽離子載體與藥物的質(zhì)量比優(yōu)選為(0.05 50):1,更優(yōu)選為(1.0 40):1 ;所述陽離子載體優(yōu)選為聚乙烯亞胺、樹枝狀的聚酰胺-胺或聚賴氨酸,更優(yōu)選為聚乙烯亞胺,其作用為擔(dān)載負(fù)電性藥物;所述聚乙烯亞胺的分子量優(yōu)選為20000 40000,更優(yōu)選為25000 30000。本發(fā)明對所述陽離子載體的來源沒有特殊限制,在市場上購買的即可。本發(fā)明所述藥物載體系統(tǒng)中,所述負(fù)電性藥物優(yōu)選為負(fù)電性的抗癌類藥物,更優(yōu)選為烏頭酸酐改性的阿霉素。本發(fā)明對負(fù)電性藥物沒有特別限制,在市場上購買的即可。本發(fā)明對烏頭酸酐改性的阿霉素沒有特別限制,可以在市場上購買也可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。本發(fā)明所有原料,對其來源沒有特別限制,在市場上購買的即可。本發(fā)明所述藥物載體系統(tǒng)中,所述pH敏感遮蔽體系為超支化的聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚谷氨酸的共聚物;或者超支化的聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚天冬氨酸的共聚物。所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量優(yōu)選為2600 60000,更優(yōu)選為5000 40000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物中,所述谷氨酸與賴氨酸的摩爾比優(yōu)選為(1.5 50):1,更優(yōu)選為(10 50):1,最優(yōu)選為(20 40):1 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量為2600 60000,更優(yōu)選為5000 40000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物中,所述賴氨酸與超支化的聚乙烯亞胺的摩爾比優(yōu)選為(1.5 50):1,更優(yōu)選為(10 50):1,最優(yōu)選為(20 40):lo本發(fā)明對所述pH敏感遮蔽體系的來源沒有特殊限制,可以由市場上購買,當(dāng)其為超支化的聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚谷氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物時,優(yōu)選按照以下方法制備:將聚乙烯亞胺與賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐反應(yīng),得到聚乙烯亞胺-聚賴氨酸共聚物;將所述聚乙烯亞胺-聚賴氨酸共聚物與谷氨酸-N-內(nèi)羧酸酐發(fā)生聚合反應(yīng),得到聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚谷氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物。在上述制備超支化的聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚谷氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物時,首先以聚酰亞胺為引發(fā)劑,與賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐反應(yīng),得到聚乙烯亞胺-聚賴氨酸共聚物;所述反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合物,二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的體積比優(yōu)選為1: (I 10),更優(yōu)選為1: (3 7);所述反應(yīng)時間優(yōu)選為60 80h,更優(yōu)選為62 78h。所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為20 40°C,更優(yōu)選為25 35°C。得到聚乙烯亞胺-聚賴氨酸共聚物后,將其與谷氨酸-N-內(nèi)羧酸酐發(fā)生聚合反應(yīng),得到聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚谷氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物。所述反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為二氯甲烷和N,N- 二甲基甲酰胺的混合物,二氯甲烷和N,N- 二甲基甲酰胺的體積比優(yōu)選為1: (I 10),更優(yōu)選為1:(3 7);所述反應(yīng)時間優(yōu)選為60 80h,更優(yōu)選為62 78h ;所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為20 40°C,更優(yōu)選為25 35°C。上述反應(yīng)結(jié)束后,聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚谷氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物如果帶有保護(hù)基,可以優(yōu)選對所述保護(hù)基進(jìn)行脫除。本發(fā)明對所述脫保護(hù)基的方法沒有特殊限制,可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式進(jìn)行。將上述反應(yīng)得到的聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚谷氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物,優(yōu)選經(jīng)過透析并凍干處理,所述透析所用的透析袋的截留量為3000 4000Da。本發(fā)明對所述透析和凍干的方法沒有特殊限制,可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式進(jìn)行。在本發(fā)明中當(dāng)所述pH敏感遮蔽體系為超支化的聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚谷氨酸的無規(guī)共聚物時,優(yōu)選按照以下方法制備:將聚乙烯亞胺與賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和谷氨酸-N-內(nèi)羧酸酐發(fā)生聚合反應(yīng),得到聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚谷氨酸的無規(guī)共聚物。在上述制備超支化的聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚谷氨酸的無規(guī)共聚物時,首先以聚乙烯亞胺為引發(fā)劑,將其與賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和谷氨酸-N-內(nèi)羧酸酐發(fā)生聚合反應(yīng),得到聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚谷氨酸的無規(guī)共聚物;所述反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為二氯甲烷和N, N- 二甲基甲酰胺的混合物,二氯甲烷和N,N- 二甲基甲酰胺的體積比優(yōu)選為1: (I 10),更優(yōu)選為1: (3 7);所述反應(yīng)時間優(yōu)選為60 80h,更優(yōu)選為62 78h ;所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為20 40°C,更優(yōu)選為25 35°C。上述反應(yīng)結(jié)束后,聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚谷氨酸的無規(guī)共聚物如果帶有保護(hù)基,可以對所述保護(hù)基進(jìn)行脫除。本發(fā)明對所述脫保護(hù)基的方法沒有特殊限制,可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式進(jìn)行。將上述反應(yīng)得到的聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚谷氨酸的無規(guī)共聚物,優(yōu)選經(jīng)過透析并凍干處理,所述透析所用的透析袋的截留量為3000 4000Da。本發(fā)明對所述透析和凍干的方法沒有特殊限制,可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式進(jìn)行。在本發(fā)明中當(dāng)所述pH敏感遮蔽體系為超支化的聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚天冬氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物時 ,優(yōu)選按照以下方法制備:
將聚乙烯亞胺與天冬氨酸-N-內(nèi)羧酸酐反應(yīng),得到聚乙烯亞胺-聚天冬氨酸共聚物;
將所述聚乙烯亞胺-聚天冬氨酸共聚物與賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐發(fā)生聚合反應(yīng),得到聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚天冬氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物。在上述制備超支化的聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚天冬氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物時,首先以聚酰亞胺為引發(fā)劑,與天冬氨酸-N-內(nèi)羧酸酐反應(yīng),得到聚乙烯亞胺-聚天冬氨酸共聚物;所述反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為二氯甲烷和N,N- 二甲基甲酰胺的混合物,二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的體積比優(yōu)選為1: (I 10),更優(yōu)選為1:(3 7);所述反應(yīng)時間優(yōu)選為60 80h,更優(yōu)選為62 78h ;所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為20 40°C,更優(yōu)選為25 35。。。得到聚乙烯亞胺-聚天冬氨酸共聚物后,將其與賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐發(fā)生聚合反應(yīng),得到聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚天冬氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物。所述反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為二氯甲烷和N,N- 二甲基甲酰胺的混合物,二氯甲烷和N,N- 二甲基甲酰胺的體積比優(yōu)選為1: (I 10),更優(yōu)選為1:(3 7);所述反應(yīng)時間優(yōu)選為60 80h,更優(yōu)選為62 78h ;所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為20 40°C,更優(yōu)選為25 35°C。上述反應(yīng)結(jié)束后,聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚天冬氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物如果帶有保護(hù)基,可以優(yōu)選對所述保護(hù)基進(jìn)行脫除。本發(fā)明對所述脫保護(hù)基的方法沒有特殊限制,可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式進(jìn)行。將上述反應(yīng)得到的聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚天冬氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物,優(yōu)選經(jīng)過透析并凍干處理,所述透析所用的透析袋的截留量為3000 4000Da。本發(fā)明對所述透析和凍干的方法沒有特殊限制,可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式進(jìn)行。在本發(fā)明中當(dāng)所述pH敏感遮蔽體系為超支化的聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚天冬氨酸的無規(guī)共聚物時,優(yōu)選按照以下方法制備:將聚乙烯亞胺與天冬氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐發(fā)生聚合反應(yīng),得到聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚天冬氨酸的無規(guī)共聚物。在上述制備超支化的聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚天冬氨酸的無規(guī)共聚物時,首先以聚乙烯亞胺為引發(fā)劑,將其與天冬氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐發(fā)生聚合反應(yīng),得到聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚天冬氨酸的無規(guī)共聚物;所述反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為二氯甲烷和N,N- 二甲基甲酰胺的混合物,二氯甲烷和N,N- 二甲基甲酰胺的體積比優(yōu)選為1: (I 10),更優(yōu)選為1: (3 7);所述反應(yīng)時間優(yōu)選為60 80h,更優(yōu)選為62 78h ;所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為20 40°C,更優(yōu)選為25 35°C。上述反應(yīng)結(jié)束后,聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚天冬氨酸的無規(guī)共聚物如果帶有保護(hù)基,可以對所述保護(hù)基進(jìn)行脫除。本發(fā)明對所述脫保護(hù)基的方法沒有特殊限制,可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式進(jìn)行。將上述反應(yīng)得到的聚乙烯亞胺、聚賴氨酸和聚天冬氨酸的無規(guī)共聚物,優(yōu)選經(jīng)過透析并凍干處理,所述透析所用的透析袋的截留量為3000 4000Da。本發(fā)明對所述透析和凍干的方法沒有特殊限制,可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式進(jìn)行。本發(fā)明所述藥物載體系統(tǒng)中,所述pH敏感遮蔽體系與陽離子載體的質(zhì)量比優(yōu)選為(0.5 100):1,更優(yōu)選為(20 80):1,最有選為(40 60):1 ;所述陽離子載體與藥物的質(zhì)量比為(0.05 50):1,更優(yōu)選為(1.0 40):1。本發(fā)明提供了一種藥物載體系統(tǒng)的制備方法,包括以下步驟:A)將負(fù)電性藥物與陽離子載體混合孵育,得到二元復(fù)合物;B)將所述二元復(fù)合物與pH敏感遮蔽體系混合,得到藥物載體系統(tǒng);所述pH敏感遮蔽體系為超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物,或者超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量為2600 60000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量為2600 60000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物中,所述谷氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.5 50):1 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物中,所述天冬氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.5 50):1 ;所述pH敏感遮蔽體系與陽離子載體的質(zhì)量比為(0.5 100):1。本發(fā)明首先將藥物與陽離子載體混合孵育,得到二元復(fù)合物。所述陽離子載體優(yōu)選為聚乙烯亞胺、樹枝狀的聚酰胺-胺或聚賴氨酸,更優(yōu)選為聚乙烯亞胺,其作用為擔(dān)載負(fù)電性藥物;所述聚乙烯亞胺的分子量優(yōu)選為20000 40000,更優(yōu)選為25000 30000。本發(fā)明對所述陽離子載體的來源沒有特殊限制,在市場上購買的即可。本發(fā)明所述負(fù)電性藥物優(yōu)選為負(fù)電性的抗癌類藥物,更優(yōu)選為烏頭酸酐改性的阿霉素。本發(fā)明對負(fù)電性藥物沒有特別限制,在市場上購買的即可。本發(fā)明對烏頭酸酐改性的阿霉素沒有特別限制,可以在市場上購買也可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。所述陽離子載體與藥物的質(zhì)量比為(0.05 50):1,更優(yōu)選為(1.0 40):1。所述混合孵育的溶劑優(yōu)選為水,為了提高混合孵育的效果,本發(fā)明優(yōu)選先將藥物與陽離子載體分別溶于水形成水溶 液,再將上述水溶液進(jìn)行混合孵育,所述混合孵育的時間優(yōu)選為10 30分鐘,更優(yōu)選為15 25分鐘。本發(fā)明對水的來源沒有特殊限制,以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法獲得即可。本發(fā)明對混合孵育的方式?jīng)]有特別限制,以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法孵育即可。然后將上述二元復(fù)合物與pH敏感遮蔽體系混合。所述混合時所用的溶劑優(yōu)選為水。為了保證混合均勻,優(yōu)選將pH敏感遮蔽體系溶于水形成水溶液,再將上述pH敏感遮蔽體系水溶液與二元復(fù)合物進(jìn)行混合,得到藥物載體系統(tǒng)。所述pH敏感遮蔽體系水溶液的pH值優(yōu)選為7.0 7.8,更優(yōu)選為7.2 7.6 ;所述混合的時間優(yōu)選為10 30分鐘,更優(yōu)選為15 25分鐘;所述混合的溫度優(yōu)選為O 40°C,更優(yōu)選為室溫。本發(fā)明對水的來源沒有特殊限制,以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法獲得即可。本發(fā)明對混合的方式?jīng)]有特別限制,以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法混合即可。本發(fā)明所述的藥物載體系統(tǒng)的制備方法中的pH敏感遮蔽體系與本發(fā)明所提供的藥物載體系統(tǒng)中的PH敏感遮蔽體系,其來源、制備方法和條件均一致,此處不再贅述。將上述方法得到的藥物載體系統(tǒng)在不同pH條件下對Hela細(xì)胞(人宮頸癌細(xì)胞)進(jìn)行細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該體系在酸性PH中的細(xì)胞毒性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于正常pH7.4中的細(xì)胞毒性,即對腫瘤部位的殺傷力較大(細(xì)胞存活率45 65%),而對正常組織細(xì)胞的毒性相對較低(細(xì)胞存活率80 95%)為了進(jìn)一步理解本發(fā)明,下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明提供的藥物載體系統(tǒng)及其制備方法進(jìn)行說明,本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1 8分別將聚乙烯亞胺(PEI)和賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐溶于二氯甲烷和DMF的混合溶劑中,二氯甲烷和DMF的體積比為1:2。將兩者混合,在30°C下反應(yīng)72小時。然后加入ε-芐氧羰基-L-谷氨酸-N-內(nèi)羧酸酐的二氯甲烷和DMF的混合溶液,35°C反應(yīng)72小時,反應(yīng)結(jié)束后用乙醚沉降,過濾干燥后,溶解在三氟乙酸中,加入溴化氫的乙酸溶液,在室溫下脫保護(hù)2小時,然后用乙醚沉降,干燥后用水溶解,3500Da的透析袋透析3天,換水6次,產(chǎn)物冷凍干燥后得到聚乙烯亞胺-聚賴氨酸-聚谷氨酸的嵌段共聚物,記為PE1-b-PLL-b-PGA。使用不同分子量的引發(fā)劑PEI,改變賴氨酸-NCA和谷氨酸-NCA的摩爾量,可以得到不同分子量和組成的PE1-b-PLL-b-PGA。其分子組成以及在不同pH值時的粒徑和電位數(shù)值如表I所示。表I實(shí)施例1 8的原料比例及產(chǎn)物的顆粒大小和表面電位
權(quán)利要求
1.一種藥物載體系統(tǒng),包括φΗ敏感遮蔽體系、陽離子載體和負(fù)電性藥物; 所述PH敏感遮蔽體系為超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物,或者超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量為2600 60000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量為2600 60000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物中,所述谷氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.5 50):1 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物中,所述天冬氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.5 50):1 ;所述pH敏感遮蔽體系與陽離子載體的質(zhì)量比為(0.5 100):1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物載體系統(tǒng),其特征在于,所述陽離子載體與藥物的質(zhì)量比為(0.05 50):lo
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物載體系統(tǒng),其特征在于,所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物中,所述賴氨酸與超支化的聚乙烯亞胺的摩爾比為(10 50):1 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物中,所述賴氨酸與超支化的聚乙烯亞胺的摩爾比為(10 50):1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物載體系統(tǒng),其特征在于,所述PH敏感遮蔽體系與陽離子載體的質(zhì)量比為(20 80):1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物載體系統(tǒng),其特征在于,所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物中,所述谷氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.7 10):1 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物中,所述天冬氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.7 10):1o
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物載體系統(tǒng),其特征在于,所述負(fù)電性藥物為負(fù)電性的抗癌類藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物載體系統(tǒng),其特征在于,所述陽離子載體為聚乙烯亞胺、樹枝狀的聚酰胺-胺或聚賴氨酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物載體系統(tǒng),其特征在于,所述陽離子載體中,聚乙烯亞胺的分子量為20000 40000。
9.一種藥物載體系統(tǒng)的制備方法,包括以下步驟: A)將負(fù)電性藥物與陽離子載體混合孵育,得到二元復(fù)合物; B)將所述二元復(fù)合物與pH敏感遮蔽體系混合,得到藥物載體系統(tǒng); 所述PH敏感遮蔽體系為超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物,或者超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量為2600 60000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量為2600 60000 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物中,所述谷氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.5 50):1 ;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物中,所述天冬氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.5 50):1 ;所述pH敏感遮蔽體系與陽離子載體的質(zhì)量比為(0.5 100):1。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法,其特征在于,所述步驟A)中,所述孵育時間為10 30分鐘。
全文摘要
本發(fā)明提供一種藥物載體系統(tǒng),包括pH敏感遮蔽體系、陽離子載體和負(fù)電性藥物;所述pH敏感遮蔽體系為超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物,或者超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和谷氨酸的共聚物中,所述谷氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.5~50)1;所述超支化的聚乙烯亞胺、賴氨酸和天冬氨酸的共聚物中,所述天冬氨酸與賴氨酸的摩爾比為(1.5~50)1;所述pH敏感遮蔽體系與陽離子載體的質(zhì)量比為(0.5~100)1。所述藥物載體系統(tǒng)具有pH值響應(yīng)性,在不同pH條件下的細(xì)胞毒性具有明顯差異性,能智能釋放藥物。
文檔編號A61P35/00GK103169974SQ20131013813
公開日2013年6月26日 申請日期2013年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月19日
發(fā)明者田華雨, 關(guān)秀文, 陳學(xué)思, 焦自學(xué), 陳杰, 郭兆培, 林琳 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所
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