牛蒡子苷元在制備治療消化道潰瘍性疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及牛蒡子苷元的醫(yī)藥用途，具體涉及牛蒡子苷元在制備治療消化道潰瘍性疾病藥物中的用途，優(yōu)選為其注射制劑。研究證明：牛蒡子苷元對(duì)大鼠水浸應(yīng)激性胃潰瘍、幽門結(jié)扎型胃潰瘍、小鼠無(wú)水乙醇致胃潰瘍、大鼠實(shí)驗(yàn)性十二指腸潰瘍等具有抑制作用，能夠降低潰瘍指數(shù)；對(duì)醋酸致大鼠潰瘍性結(jié)腸炎具有顯著的抑制作用。牛蒡子苷元用于消化道潰瘍性疾病的治療時(shí)，具有療效確切，毒副作用低的優(yōu)點(diǎn)，因此具有廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說(shuō)明】牛蒡子苷元在制備治療消化道潰瘍性疾病藥物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及牛蒡子苷元的一種醫(yī)藥用途，特別涉及牛蒡子苷元在 制備治療消化道潰瘍性疾病藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 消化系統(tǒng)是由食管、胃腸、肝，膽囊和胰等器官所組成，其主要功能是對(duì)食物進(jìn)行 消化和吸收，為機(jī)體新陳代謝提供物質(zhì)和能量來(lái)源。由于其所包括的器官大多處于高酸性 環(huán)境以及消化系統(tǒng)的相對(duì)封閉性，消化系統(tǒng)疾病時(shí)有發(fā)生，且近年來(lái)由于環(huán)境污染的壓力 和人們生活質(zhì)量的提高，消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生率呈現(xiàn)快速上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，消化系統(tǒng)疾病 總發(fā)病率占人口 30%，各大醫(yī)院門診病人中有1/2是這個(gè)系統(tǒng)的疾病，其中須急診入院治 療者約占急診入院病人25% ;在世界范圍內(nèi)，因消化系統(tǒng)疾病死亡的人數(shù)，占總死亡人數(shù)的 14%。其中消化道潰瘍性疾病是消化系統(tǒng)常見(jiàn)病多發(fā)病之一，其主要指發(fā)生在消化道的慢 性潰瘍或潰瘍樣病理特點(diǎn)的疾病。臨床上常見(jiàn)的消化道潰瘍性疾病主要為消化性潰瘍和潰 瘍性結(jié)腸炎。
[0003] 消化性潰瘍（p印tic ulcer，PU)為主要指發(fā)生在胃和十二指腸的慢性潰瘍，即胃 潰瘍和十二指腸潰瘍，也可發(fā)生于食管下端、胃十二指腸吻合口附近以及Meckel憩室。西 醫(yī)將其歸納為局限性組織缺損，能累及黏膜、黏膜下層和肌層的疾病，中醫(yī)根據(jù)其臨床癥狀 將其歸屬于"胃脘痛"的范疇。該病病程較長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，是一種全球性常見(jiàn) 的慢性胃腸病?，F(xiàn)有資料表明，消化性潰瘍占國(guó)內(nèi)胃鏡檢查人群的10. 3%?2. 6%。該病可 見(jiàn)于任何年齡，以20?50歲居多，男性多于女性（2?5 : 1)，臨床上十二指腸潰瘍多于胃 潰瘍，兩者之比約為3 : 1。消化性潰瘍發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜，通常認(rèn)為消化性潰瘍的發(fā)生是 由于胃黏膜的損害因素與防御因素之間失衡而導(dǎo)致的。當(dāng)對(duì)胃黏膜的損害因素大于防御因 素時(shí)，消化性潰瘍就可能形成，此外，精神因素、遺傳因素及其他一些因素也參與了消化性 潰瘍病發(fā)生的復(fù)雜致病機(jī)制。
[0004] 潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis, UC)又名慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，是以 直、結(jié)腸的表淺性、非特異性炎癥病為主，伴有腸外多器官損害的疾病，目前認(rèn)為本病與遺 傳因素有關(guān)，以自身免疫機(jī)制為根本，感染、神經(jīng)因素為誘因，病變主要在直腸、乙狀結(jié)腸。 首先是粘膜淺層的彌漫性炎癥改變。繼之充血、水腫、肥厚和脆性增加，產(chǎn)生小潰瘍，進(jìn)而發(fā) 展成大潰瘍，晚期由于結(jié)腸組織增生，腸壁變厚、變窄、腸管變短。其病程漫長(zhǎng)，嚴(yán)重影響患 者的身體健康和生活質(zhì)量，且隨病程的延長(zhǎng)發(fā)生大腸癌的幾率增加，因此被世界衛(wèi)生組織 列為現(xiàn)代難治病之一。本病在我國(guó)較歐美少見(jiàn)，且病程一般較輕，但近年患病率日趨增高， 重癥也常有報(bào)道。
[0005] 目前臨床上用于消化道潰瘍性疾病的藥物較多，抗酸劑、質(zhì)子泵抑制劑、H2-受體 拮抗劑以及胃黏膜保護(hù)劑是目前國(guó)內(nèi)抗消化性潰瘍的主要藥物，但這些藥物一般都存在不 同程度的不良反應(yīng)，并且愈后復(fù)發(fā)率高，對(duì)消化性潰瘍不能取得滿意的治療效果。國(guó)內(nèi)外對(duì) 潰瘍性結(jié)腸炎治療的方案基本一致，主要包括施用傳統(tǒng)化學(xué)制劑，氨基水楊酸類、激素和免 疫抑制劑，和新發(fā)展的生物學(xué)制劑。但所述藥物對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的治療僅能使病情緩解，并 不能徹底治愈。因此，長(zhǎng)期以來(lái)人們非常重視研究與開(kāi)發(fā)治療消化道潰瘍性疾病的治療藥 物，其對(duì)于減輕患者痛苦，改善患者的生活質(zhì)量具有十分重要的意義。
[0006] 牛蒡子為菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果實(shí)，又名大力子、鼠粘子、惡實(shí) 等。牛蒡子屬于常用中藥，中醫(yī)認(rèn)為它具有疏散風(fēng)熱、宣肺透疹、利咽散結(jié)、解毒消腫之功 效，用于風(fēng)熱感冒、咳嗽痰多、麻疹、風(fēng)疹、咽喉腫痛、痄腮丹毒、癰腫瘡毒。西醫(yī)認(rèn)為它除 了具有利尿、消積、祛痰止泄等藥理作用外，還用于便秘、高血壓、高膽固醇癥的食療。牛 蒡主要含有木質(zhì)素類化合物，以牛蒡苷和牛蒡子苷元為主。根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，牛蒡子苷 元比牛蒡苷具有更強(qiáng)的生理活性，牛蒡苷在體內(nèi)被分解為牛蒡子苷元而產(chǎn)生眾多藥理作 用。目前，已有文獻(xiàn)報(bào)道牛蒡子苷元具有如下藥理活性：1)抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用；2)抗 病毒作用，包括HIV-1與流感病毒；3)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用；4)腎病及糖尿病、糖尿 病并發(fā)癥治療作用；5)熱休克反應(yīng)抑制作用；6)神經(jīng)保護(hù)作用；7)擴(kuò)張血管作用；8)血 小板活化因子拮抗作用；9)抗老年性癡呆的作用；10)抑制K+攣縮的作用等。比如，Cho J Y, et al. Immunomodulatory effect of arctigenin, a lignan compound on tumor necrosis factor-a and nitric oxide production,and lymphocyte proliferation[J]. Pharm Pharmcol.l999;51(ll) :1267-1273.公開(kāi)了牛蒡子苷元具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用； Gao Y,et al. Activity of in vitro anti-influenza virus of arctigenin[J]. Chinese Traditional and Herbal Drugs (中草藥）.2002; 33 (8) :724-726.公開(kāi)了 牛蒡子苷兀具 有抗病毒的作用；Kim S H, et al. Hepatoprotective dibenzylbutyrolactone lignans of Torreya nucifera against CC14_induced toxicity in primary cultured rat h印atocytes[J]· Biol Pharm Bull. 2003; 26 (8) :1202-1205.公開(kāi)了牛蒡子苷元具有誘導(dǎo) 腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。
[0007] 牛蒡子苷元具有顯著的抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗PAF受體的作用，但現(xiàn)有技術(shù)并 沒(méi)有牛蒡子苷元治療消化道潰瘍性疾病的報(bào)道?；诖?，特提出本發(fā)明。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供一種治療消化道潰瘍性疾病的藥物。該治 療藥物以牛蒡子苷元為藥物活性成分，其用于消化道潰瘍性疾病患者治療時(shí)，具有療效確 切，毒副作用低的特點(diǎn)，且牛蒡子苷元的安全性和耐受性均較好，具有十分廣泛的醫(yī)療應(yīng)用 前景。
[0009] 本發(fā)明所涉及的牛蒡子苷元是從牛蒡子中提取獲得的有效治療成分，現(xiàn)已有證據(jù) 證明牛蒡子苷元具有廣泛的藥理活性，本發(fā)明人通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)牛蒡子苷元可 以顯著抑制廣泛發(fā)生于消化道的潰瘍性疾病的發(fā)展或發(fā)生，從而提出牛蒡子苷元在制備治 療消化道潰瘍性疾病藥物中的應(yīng)用，因此本發(fā)明涉及牛蒡子苷元的一種新的醫(yī)藥用途，即 牛蒡子苷元用于制備治療消化道潰瘍性疾病藥物中的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明公開(kāi)的牛蒡子苷元的上述用途中，牛蒡子苷元可以顯著抑制消化道潰瘍性 疾病，其用于消化道潰瘍性疾病的治療時(shí)，牛蒡子苷元的人用給藥量為〇. 〇lmg/kg · d? 50mg/kg · d，優(yōu)選為0· lmg/kg · d?10mg/kg · d。用于其它哺乳動(dòng)物消化道潰瘍性疾病的 治療時(shí)，可以根據(jù)人與動(dòng)物的臨床劑量換算而成，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是容易做到 的。 toon] 本發(fā)明中牛蒡子苷元可以制備成合適的藥物制劑用于消化道潰瘍性疾病的治療 或預(yù)防，如牛蒡子苷元可以開(kāi)發(fā)成口服制劑、舌下含服制劑或注射制劑方便患者的使用，其 中所述口服制劑可以為片劑、膠囊劑或微乳制劑，優(yōu)選為片劑；所述舌下含服制劑為含有牛 蒡子苷元并適用舌下給藥的藥物制劑，優(yōu)選為其舌下含片；所述注射制劑可以為其注射液、 注射微乳等，優(yōu)選為注射液。當(dāng)牛蒡子苷元制備成注射液時(shí)，藥物可接受的載體可以為注射 用水、氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、甘油、乙醇、丙二醇等。上述所述牛蒡子苷元注射液還可以 根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、 乳化劑、助懸劑等，其中所述增溶劑為聚乙二醇400、吐溫-80中的任意一種或兩種。上述 牛蒡子苷元注射液中，每一制劑單位中含有藥物有效成分牛蒡子苷元的含量為〇. 〇lmg? 50mg，優(yōu)選為 0· 01mg-10mg。
[0012] 牛蒡子苷元用于治療或預(yù)防消化道潰瘍性疾病時(shí)，與現(xiàn)有技術(shù)相比取得了如下有 益的技術(shù)效果：
[0013] 1、本發(fā)明所述的牛蒡子苷元對(duì)消化道潰瘍性疾病具有顯著的治療作用。本發(fā)明的 牛蒡子苷元對(duì)大鼠水浸應(yīng)急性胃潰瘍、幽門結(jié)扎型胃潰瘍、小鼠無(wú)水乙醇致胃潰瘍、大鼠實(shí) 驗(yàn)性十二指腸潰瘍等具有顯著的抑制作用，能夠降低潰瘍指數(shù)；對(duì)醋酸致大鼠潰瘍性結(jié)腸 炎具有顯著的抑制作用。
[0014] 2、本發(fā)明所述牛蒡子苷元是在傳統(tǒng)中藥牛蒡子中提取得到的天然中藥單體，其對(duì) 人體毒副作用低，可以顯著提高患者的用藥安全性和用藥依從性，進(jìn)而大幅度改善了消化 道潰瘍性疾病患者的治療效果和生活質(zhì)量。

【具體實(shí)施方式】
[0015] 以下通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
，但應(yīng)該理解，本發(fā)明實(shí)施例 并不以任何方式限制本發(fā)明。
[0016] 實(shí)施例1牛蒡子苷元注射液
[0017] Φ蒡子卄元 Wg Λ'：......3L 乙醉 0.5L 0.9%?化鈉溶液 ΙλΓ1、: I0L
[0018] 制備工藝：將處方量的丙二醇和乙醇混合均勻，加入牛蒡子苷元，攪拌溶解，加入 處方量的〇. 9%氯化鈉溶液，攪拌均勻，加入0. 5%針用活性炭，攪拌，脫炭，即得。
[0019] 實(shí)施例2牛蒡子苷元注射液
[0020] Infirm 5g PEG-400 2L 乙醉 0.5L 〇.熱4<化鈉溶液 加ti lOL
[0021] 制備工藝：將處方量的PEG-400和乙醇混合均勻，加入牛蒡子苷元，攪拌溶解，力口 入處方量的〇. 9%氯化鈉溶液至10L，攪拌均勻，加入0. 5%針用活性炭，攪拌，脫炭，即得。
[0022] 實(shí)施例3牛蒡子苷元注射液
[0023] 牛蒡/，兒 o.ig
[0024] 乙醇 2L 葉溫-80 1500g 注射用水 加.個(gè):10L
[0025] 制備工藝：將處方量的乙醇和吐溫-80混合均勻，加入牛蒡子苷元，攪拌溶解，力口 入注射用水至10L，攪拌均勻，加入0. 5%針用活性炭，攪拌，脫炭，即得。
[0026] 實(shí)施例4牛蒡子苷元注射液
[0027] 牛蒡子苷元 0· Olg
[0028] 乙醇 3. 3L
[0029] 注射用水 加至10L
[0030] 制備工藝：將處方量的乙醇加入牛蒡子苷元，攪拌溶解，加入注射用水至10L，攪 拌均勻，加入〇. 5%針用活性炭，攪拌，脫炭，即得。
[0031] 實(shí)施例5片劑的制備
[0032] +蒡子音元 50g 微品纖維素 200g mfmmm η 硬脂酸鎂 1.5g 8%淀粉衆(zhòng) aSM
[0033] 制備工藝：將牛蒡子苷元和輔料微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入適量的 8%淀粉漿制軟材，然后過(guò)16目篩制粒。濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過(guò)20目篩整粒，篩出干 粒中的細(xì)粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片，每片約200mg，即得。
[0034] 實(shí)施例6牛蒡子苷元舌下含片
[0035]
[0036]

【權(quán)利要求】
1. 牛蒡子苷元在制備治療消化道潰瘍性疾病藥物中的用途。
2. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于牛蒡子苷元的人用給藥量為0. Olmg/kg ·(!? 50mg/kg · d〇
3. 如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于牛蒡子苷元的人用給藥量為0. lmg/kg · d? 10mg/kg · d〇
4. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于牛蒡子苷元為其口服制劑、舌下含服制劑或 注射制劑。
5. 如權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于所述牛蒡子苷元口服制劑為其片劑、膠囊劑 或口服微乳制劑；所述舌下含服制劑為其舌下含片；所述牛蒡子苷元注射制劑為其注射液 或注射微乳制劑。
6. 如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所述牛蒡子苷元注射液由牛蒡子苷元、藥用 載體和注射用水組成，其中所述藥用載體為氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸，甘油、乙醇、丙二醇 中任意一種或其組合。
7. 如權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述牛蒡子苷元注射液還包含增溶劑，所述 增溶劑為聚乙二醇400、吐溫-80中的任意一種或兩種。
8. 如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于牛蒡子苷元注射制劑中牛蒡子苷元的含量為 0. Olmg ?50mg。
9. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述消化道潰瘍性疾病為消化性潰瘍或潰瘍 性結(jié)腸炎。
10. 如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于所述消化性潰瘍?yōu)槲笣兓蚴改c潰瘍。
【文檔編號(hào)】A61K31/365GK104095843SQ201310123506
【公開(kāi)日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2013年4月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月10日
【發(fā)明者】趙志全, 姚景春, 李春燕, 李曉梅, 蘇勤勇 申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司