專利名稱：一種基于白蛋白的疏水二氫卟吩光敏劑納米藥物制劑、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種納米藥物制劑，具體涉及一種基于白蛋白的疏水_■氧B卜吩光敏劑納米藥物制劑、制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
血清白蛋白廣泛分布于血液之中。血清白蛋白是血漿中含量最多、分子最小、溶解度大、功能較多的一種蛋白質(zhì)。由于血清白蛋白具有可降解性，被認(rèn)為是一種潛在的、安全的藥物載體。由于白蛋白含有氨基、羧基和巰基官能團(tuán)，所以，先前的研究是通過引入交聯(lián)劑來獲得白蛋白納米粒子，并進(jìn)一步在白蛋白納米粒子上負(fù)載化療藥物和親水性二氫卟吩衍生物分子，期望能夠提高病變部位的藥物分布(US2006/0234960A1 ；US2011/0142948A1 ；US2011/0275686A1 ；CN101569609A ;CN1736489A)。1976年臨床上應(yīng)用一種血卟啉衍生物治療膀胱癌獲得成功，由此開創(chuàng)了光動力學(xué)療法治療癌癥的歷史。1996年美國食品藥品署批準(zhǔn)該療法用于治療食管癌；1997年法國和荷蘭批準(zhǔn)治療中晚期肺癌和食管癌；德國批準(zhǔn)治療早期肺癌；日本批準(zhǔn)治療早期食管癌以及肺、胃和宮頸癌；1998年美國批準(zhǔn)治療早期支氣管內(nèi)癌，1998年又批準(zhǔn)治療梗阻型支氣管內(nèi)癌(肺癌)。近年來由于光敏物質(zhì)、光激活裝置和導(dǎo)光系統(tǒng)的發(fā)展和進(jìn)步，該療法已逐步成為腫瘤的基本治療手段之一。光動力療法近期在動脈粥樣硬化、老年性眼底黃斑病變、鮮紅斑痣、病毒和細(xì)菌性感染性病變、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等常規(guī)手段難以奏效的良性疾病的治療研究中也取得一系列進(jìn)展，其應(yīng)用領(lǐng)域得到很大的延伸和擴(kuò)展。光動力學(xué)治療的機(jī)理在于:光敏劑被病變細(xì)胞攝取后，能較長時(shí)間停留在病變細(xì)胞內(nèi)；光敏劑本身無毒性，但經(jīng)一種特殊波長的光照射后，可與氧起反應(yīng)，產(chǎn)生一種具有毒性作用的活性態(tài)氧，氧化破壞周圍細(xì)胞和組織的成分，從而破壞病變細(xì)胞。

光動力學(xué)治療，作為一種具有深厚科學(xué)基礎(chǔ)的療法，對某些癌癥的治療效果不亞于手術(shù)、化療或放療；對某些早期癌癥，可達(dá)到治愈目的。它具有以下優(yōu)點(diǎn):(1)主要破壞癌細(xì)胞，不損傷正常細(xì)胞；(2)光敏劑無毒性，安全，不會抑制人的免疫功能，也不會抑制骨髓而引起白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板減少；(3)與手術(shù)、放療和化療有相輔相成作用，可同時(shí)應(yīng)用；(4)可作多療程，不會產(chǎn)生耐藥性；(5)治療時(shí)間短，一般48 72小時(shí)后即可出現(xiàn)療效。迄今全世界已有數(shù)萬例患者接受該療法治療，治療的癌癥多達(dá)數(shù)十種，包括食管癌、肺癌、腦瘤、頭頸部癌癥、眼腫瘤、咽癌、胸壁腫瘤、乳腺癌、胸膜間皮瘤、腹腔肉瘤、膀胱癌、婦科腫瘤、直腸癌、皮膚癌等。本療法十分安全，唯一缺點(diǎn)是可引起皮膚光敏毒性反應(yīng)，這是因?yàn)檎＝M織內(nèi)有少許光敏劑存在，在日光或強(qiáng)光照射后可發(fā)生日光性皮炎，所以在注射光敏劑后I個(gè)月內(nèi)，病人應(yīng)避日光。室內(nèi)用黑布遮光，但可開小燈，夜間可去室外活動，白天如需短暫外出，應(yīng)穿黑色或深色衣服，黑布包頭，戴有色眼鏡，避免直接暴露于日光下；如果發(fā)生皮膚日光曬傷，可對癥處理，均能自愈。少數(shù)可發(fā)生便秘，無需特殊治療。由于紅光和近紅外光對生物組織有最大的穿透深度，所以，目前研究的二代光敏劑主要集中于在紅光波段有較大吸收系數(shù)的二氫卟吩類光敏劑。為了使光敏劑能夠進(jìn)行血液循環(huán)，對二氫卟吩大環(huán)進(jìn)行了親水性修飾，如修飾羥基、烷氧基、氨基等官能團(tuán)(US005162519A ；US007319147B2 ；US006479477B1 ;US007375215B2)。目前上市的二代光敏劑主要有替莫泊芬。替莫泊芬分子上有四個(gè)羥基，具有較好的水溶性，但是合成過程中需要對羥基進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)，從而在藥物合成上弓I起成本上升。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種基于白蛋白的疏水二氫卟吩光敏劑納米藥物制齊U。該制劑僅由白蛋白和疏水性二氫卟吩光敏劑組成，不含有其他交聯(lián)劑或輔料；使用的疏水性二氫卟吩光敏劑結(jié)構(gòu)簡單，不含有羥基、烷氧基、氨基等提高二氫卟吩光敏劑水溶性的官能團(tuán)，合成容易。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種基于白蛋白的疏水二氫卟吩光敏劑納米藥物制劑的制備方法。該制備方法在制備過程中，無需添加交聯(lián)劑，便可獲得穩(wěn)定的納米藥物制齊U，進(jìn)而可以避免使用交聯(lián)劑引起的不良臨床反應(yīng)。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種基于白蛋白的疏水二氫卟吩光敏劑納米藥物制劑的應(yīng)用。該制劑可在光動力學(xué)治療腫瘤和其他淺表層疾病或內(nèi)腔疾病。本發(fā)明的一種基于白蛋白的疏水二氫卟吩光敏劑納米藥物制劑，由白蛋白和疏水性二氫卟吩光敏劑組成；所述疏水性二氫卟吩光敏劑為間-四苯基二氫卟吩；間-四苯基二氫卟吩的結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.一種基于白蛋白的疏水二氫卟吩光敏劑納米藥物制劑，其特征在于，它由白蛋白和疏水性二氫卟吩光敏劑組成； 所述白蛋白為牛血清白蛋白、人血清白蛋白、人重組血清白蛋白、羊血清白蛋白或兔血清白蛋白；優(yōu)選地，為牛血清白蛋白、人血清白蛋白或人重組血清白蛋白。
所述疏水性二氫B卜吩光敏劑為間-四苯基二氫B卜吩；間-四苯基二氫B卜吩的結(jié)構(gòu)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于白蛋白的疏水二氫卟吩光敏劑納米藥物制劑，其特征在于，所述制劑中，疏水性二氫卟吩光敏劑與白蛋白的質(zhì)量比為1:1至1:1000 ;優(yōu)選地，為1:4至 1:150。
3.如權(quán)利要求1或2所述的一種基于白蛋白的疏水二氫卟吩光敏劑納米藥物制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將白蛋白溶解于水、生理鹽水或緩沖溶液中，形成白蛋白溶液；將疏水性二氫卟吩光敏劑溶解于有機(jī)溶劑中，形成二氫卟吩光敏劑溶液； (2)攪拌中，將二氫卟吩光敏劑溶液滴加于白蛋白溶液中，得到混合溶液；離心得到的混合溶液，除去沉淀物,收集上清液； (3)透析得到的上清液，得到基于白蛋白的疏水二氫P卜吩光敏劑納米藥物溶液，滅菌，之后濃縮或凍干，得到基于白蛋白的疏水二氫卟吩光敏劑納米藥物制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的基于白蛋白的疏水二氫卟吩光敏劑納米藥物制劑的制備方法，其特征在于，溶解白蛋白的水為去離子水或高純水，緩沖溶液為磷酸緩沖液或檸檬酸緩沖液；所述白蛋白的濃度為0.1 60毫克/毫升；溶解疏水性二氫卟吩光敏劑的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、二甲亞砜、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或兩種以上混合物；所述二氫卟吩光敏劑溶液的質(zhì)量濃度為0.01% 30%，優(yōu)選為0.05% 15%。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的基于白蛋白的疏水二氫卟吩光敏劑納米藥物制劑的制備方法，其特征在于，所述混合溶液中，有機(jī)溶劑所占的體積分?jǐn)?shù)為0.1% 30%，優(yōu)選為5% 20%。
6.如權(quán)利要求1 5任一所述的基于白蛋白的疏水二氫卟吩光敏劑納米藥物制劑的應(yīng)用，該納米藥物制劑可用作光動力學(xué)治療，在合適波長光線照射下用于腫瘤和其他淺表層疾病的治療，又可以光纖引導(dǎo)治療光線用于治療內(nèi)腔腫瘤和疾病。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種基于白蛋白的疏水二氫卟吩光敏劑納米藥物制劑。該制劑僅由白蛋白和疏水性二氫卟吩光敏劑組成，不含有其他交聯(lián)劑或輔料；使用的疏水性二氫卟吩光敏劑結(jié)構(gòu)簡單，不含有羥基、烷氧基、氨基等提高二氫卟吩光敏劑水溶性的官能團(tuán)，合成容易。本發(fā)明還公開了該納米藥物制劑的制備方法和應(yīng)用。
文檔編號A61P35/00GK103169968SQ20131007773
公開日2013年6月26日 申請日期2013年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月12日
發(fā)明者張曉宏, 安菲菲 申請人:中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所