專利名稱：一組苯磺酰胺基苯甲酰胺類衍生物及制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
:本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體來(lái)講，涉及一組苯磺酰胺基苯甲酰胺類衍生物及制備和在抗高血脂與膽汁淤積中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
:心血管疾病被列為當(dāng)今威脅人類健康的三大疾病(心血管疾病、腫瘤、傳染性疾病)之首。動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)，它與許多疾病的發(fā)生發(fā)展都有關(guān)系。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與血清膽固醇和低密度脂蛋白失常密切相關(guān)。肝臟和胃腸道系統(tǒng)是膽固醇和脂蛋白代謝的主要器官，膽汁酸的腸肝循環(huán)對(duì)于膽固醇及脂類的吸收和代謝具有極其重要的作用。目前，臨床應(yīng)用的降脂藥物主要有煙酸、貝特類、膽酸螯合劑和他汀類藥物。煙酸的作用機(jī)制是增強(qiáng)脂蛋白酶的作用，降低游離脂肪酸水平，但其不良反應(yīng)較多，所以很少使用。貝特類調(diào)脂藥其作用機(jī)制是激活過(guò)氧化酶體激活型增殖受體(PPAR)，增強(qiáng)脂蛋白酶的作用，該類藥物的非心血管疾病致死危險(xiǎn)性比較高，因此限制了此類藥物的應(yīng)用。膽酸螯合劑類藥物通過(guò)結(jié)合膽汁酸、增加其排泄，從而加速膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，膽酸螯合劑類藥物存在服用劑量大、胃腸道反應(yīng)明顯、患者耐受性差等缺點(diǎn)。他汀類是治療高血脂疾病的一線藥物，它的作用機(jī)制是抑制體內(nèi)羥甲戊二酰輔酶A還原酶活性，但長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致胃腸功能紊亂綜合癥、皮疹、精神抑郁、橫紋肌溶解以及肝臟損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，人們?cè)趯ふ已邪l(fā)具有其他作用機(jī)制降脂藥物方面作了大量工作，ASBT抑制劑就是其中的研究熱點(diǎn)之一 O頂端鈉依賴性膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體ASBT主要表達(dá)于腸道細(xì)胞膜腔側(cè)面刷狀緣，可以和腸腔中的藥物直接接觸，因此ASBT抑制藥在不進(jìn)入體循環(huán)的情況下就可以抑制轉(zhuǎn)運(yùn)體，發(fā)揮藥理作用，而進(jìn)入體循環(huán)藥物量少將有利于降低藥物的毒副作用。因此，ASBT可以作為治療高血脂和膽汁淤積的新 靶點(diǎn)。關(guān)于苯磺酰胺基苯甲酰胺類衍生物在抑制ASBT活性方面的研究，迄今為止，尚未見(jiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，這項(xiàng)研究必將具有較好的臨床應(yīng)用前景。本發(fā)明的目的之一是，提供一組新的苯磺酰胺基苯甲酰胺類化合物。本發(fā)明的目的之二是，提供所述苯磺酰胺基苯甲酰胺類化合物的制備方法。本發(fā)明的目的之三是，提供所述苯磺酰胺基苯甲酰胺類化合物在治療高血脂及膽汁淤積中的新用途
發(fā)明內(nèi)容
:本發(fā)明提供一類苯磺酰胺基苯甲酰胺類衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式(I )所示:
權(quán)利要求
1.一組苯磺酰胺基苯甲酰胺類衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示:
2.制備權(quán)利要求1所述衍生物的方法，是以各種取代的苯磺酰氯為起始原料，與氨基取代的苯甲酸甲酯縮合，制備相應(yīng)的苯磺酰胺，再用氫氧化鈉將酯基水解，并與取代的苯胺縮合，從而得到一系列新的苯磺酰胺基苯甲酰胺類衍生物。
3.權(quán)利要求1所述衍生物在制備治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
4.以權(quán)利要求1所述衍生物為有效成分，與藥學(xué)上可接受的載體組成的組合物。
5.權(quán)利要求4所述組合物在制備治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組苯磺酰胺基苯甲酰胺類衍生物及其制備和應(yīng)用，研究結(jié)果表明，該類化合物在細(xì)胞水平對(duì)頂端鈉依賴性膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ASBT)有明顯的抑制作用，有望研究開(kāi)發(fā)成為臨床有效的治療高血脂和膽汁淤積疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/63GK103183623SQ201310077310
公開(kāi)日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2013年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月12日
發(fā)明者邵榮光, 王玉成, 劉洪濤, 何紅偉, 蔡仕英, 白曉光, 王菊仙, 許樂(lè)幸, 徐長(zhǎng)亮, 楊志衡 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所