聯(lián)芳醚磺酰胺化合物及其作為治療劑的用途

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聯(lián)芳醚磺酰胺化合物及其作為治療劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及聯(lián)芳醚磺酰胺化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其用于治療和/或預防鈉通道介導的疾病或病癥，例如疼痛。
【專利說明】聯(lián)芳醚磺酰胺化合物及其作為治療劑的用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及聯(lián)芳醚磺酰胺和包含所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物和所述藥物組合物治療鈉通道介導的疾病或病癥（例如疼痛）以及與鈉通道的調節(jié)相關的其它疾病和病癥的方法。

【背景技術】
[0002] 電壓門控鈉通道，即在神經、肌肉和其它電興奮細胞中引發(fā)動作電位的跨膜蛋白，是正常感覺、情感、思考和動作的必要組成部分（Catteral 1，W. A.，Nature (2001 )，409卷， 988-990頁）。這些通道是由與輔助的β亞基相關的經高度加工的α亞基組成。盡管對于通道功能而言，成孔（pore-forming)的α亞基已經足夠，但是通道門控的動力學和電壓依賴性部分由該β亞基限制（Goldin等人，Neuron (2000)，28卷，365 - 368頁）。電生理學記錄、生物化學純化及分子克隆已鑒別出十種不同的鈉通道α亞基和四種β亞基（Yu， F. Η·等人，Sci. STKE (2004)，253 ;和 Yu，F(xiàn). Η·，等人，Neurosci. (2003)，20:7577-85)。
[0003] 鈉通道的特點包括：當電壓跨過去極化的可興奮細胞的質膜時（電壓依賴門控），鈉通道的快速激活與失活；以及鈉離子通過蛋白質結構內部的傳導孔的有效和選擇性傳導 (Sato，C.，等人，Nature (2001) ,409:1047 - 1051)。在負膜電位或超極化膜電位下，鈉通道是關閉的。隨著膜的去極化，鈉通道迅速開放，然后失活。通道僅在開放狀態(tài)下傳導電流，并且一旦失活，則在其可再次開放前，必須回復至膜超極化所偏愛的靜息狀態(tài)。不同的鈉通道亞型在其激活和失活的電壓范圍以及其激活與失活動力學方面有所不同。
[0004] 蛋白的鈉通道家族已經被廣泛地研究，并且顯示出參與多個重要的身體功能。在這一領域的研究已經鑒定了導致通道功能和活性發(fā)生主要變化的α亞基變體，所述主要變化最后會造成嚴重的病理生理學癥狀。將這個蛋白家族的成員表示為Na vl.x，其中X =1-9。Navl. 1 和 Navl. 2 在腦中高度表達（Raymond，C. K.，等人，J. Biol. Chem. (2004)， 279(44):46234-41)并對正常腦功能是至關重要的。人Navl.l上的一些功能缺失的突變導致癲癇，這顯然是因為許多這些通道在抑制性神經元上的表達（Yu，F(xiàn).H.，等人，Nat Neurosci(2006)，9(9)，1142-9)。因此，阻斷中樞神經系統(tǒng)（CNS)的Na vl. 1可能達不到預期目的，因為其可能產生過度興奮。但是，Navl. 1也在外周神經系統(tǒng)中表達，并且阻斷可提供鎮(zhèn)痛活性。
[0005] Navl. 3主要表達于胎兒中樞神經系統(tǒng)。其在外周神經系統(tǒng)的表達水平非常低或根本不表達，但是在神經系統(tǒng)損傷后的大鼠背角感覺神經元中的表達上調（Hains，B.D.，等人，J. Neurosci. (2003)，23 (26) :8881-92)。因此，Navl. 3可誘導性地靶向性治療神經損傷后疼痛。
[0006] Navl. 4主要表達于骨骼肌（Raymond，C. K.，等人，同上）。已經顯示該基因中的突變對包括麻痹在內的肌肉功能具有重大影響（Tamaoka A.，Intern. Med. (2003)，（9):769-70)。
[0007] Nav1.5主要表達于心肌細胞（Raymond，C.K.，等人，同上），包括心房、心室、竇房結、房室結和心臟浦肯野纖維。心臟動作電位的快速上升和經過心臟組織的快速沖動傳導是由于Navl. 5的開放。Navl. 5的功能異?？赡軐е赂鞣N心律失常的發(fā)生。人Navl. 5的突變導致多發(fā)性心律失常綜合征，包括，例如，長QT綜合征第3型（LQT3)、Brugada綜合征（BS)、先天性心臟傳導缺陷、突發(fā)性原因不明夜間猝死綜合征（SUNDS)和嬰兒猝死綜合征（SIDS) (Liu，H.，等人，Am. J. Pharmacogenomics (2003)，3 (3) : 173-9)。鈉通道阻斷劑療法已廣泛用于治療心律失常。
[0008] Navl. 6是見于整個中樞和外周神經系統(tǒng)中的廣泛分布的電壓門控鈉通道。其以高密度表達于髓神經元的郎飛（Ranvier)結（Caldwell，J.H.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci. USA (2000)，97(10):5616-20)。
[0009] Navl. 7是由SCN9A基因編碼的河豚毒素敏感的電壓門控鈉通道。人的Navl. 7首先是從神經內分泌細胞中克隆的（Klugbauer，N.，等人，1995EMB0 J.，14(6) :1084-90.)，并且大鼠的Navl. 7是從嗜鉻細胞瘤PC12細胞系（Toledo-Aral，J. J.，等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997)，94:1527 - 1532)以及大鼠背根神經節(jié)（Sangameswaran，L·，等人，（1997)， J. Biol. Chem. ,272(23):14805-9)中克隆的。Navl. 7主要表達于外周神經系統(tǒng)，尤其是傷害感受器（noci印tor)和嗅覺神經元以及交感神經元。已顯示，對Navl. 7的抑制或阻斷引起鎮(zhèn)痛活性。敲除主要感受傷害的感覺神經元子集中的Navl. 7表達導致了對炎性疼痛的抵抗（Nassar，等人，同上）。同樣地，人中功能缺失的突變導致先天性無痛覺癥（CIP)，其中所述個體對炎性和神經性疼痛均有抵抗（Cox，J.J.等人，Nature (2006) ;444:894-898 ; Goldberg，Y.P.等人，Clin. Genet. (2007) ;71:311-319)。相反地，Navl. 7 功能增強的突變已經在兩種人可遺傳的疼痛癥狀中被確定，原發(fā)性紅斑性肢痛癥和家族性直腸疼痛（Yang， Y.，等人，J. Med. Genet. (2004),41(3) :171-4)。此外，對通道門控的時間和電壓依賴性具有非常微妙影響的單核苷酸多態(tài)性汊11501)對痛覺影響很大伍8丨 &(^〇11，1，等人，2009.八1111 Neurol66:862-6;Reimann，F(xiàn)·，等人，Proc Natl Acad Sci U S A(2010) ,107:5148-53)。約 10%具有多種疼痛癥狀的患者具有使其對疼痛更為敏感的等位基因，因此這些患者更有可能對阻斷Na vl. 7響應。因為Navl. 7表達于感覺和交感神經元，所以可以預期增強的痛覺可能伴隨有心血管異常例如高血壓，但是沒有任何關于其相互聯(lián)系的報道。因此，CIP突變和 SNP分析均指出，人疼痛反應對Navl. 7電流變化比植物神經功能的擾動更為敏感。
[0010] Navl. 8主要表達于外周神經系統(tǒng)的感覺神經節(jié)，例如背根神經節(jié)（Raymond, C. K.，等人，同上）。沒有確定的人Navl. 8的突變，其產生變化的疼痛反應。Navl. 8與大多數(shù)神經元Nav家族成員不同，其對河豚毒素造成的阻斷不敏感。因此，可以用河豚毒素來分離這個通道產生的電流。這些研究表明，在背根神經節(jié)神經元中，很大一部分的總的鈉電流為 Navl. 8 (Blair，Ν· T.，等人，J Neurosci (2002) ,22:10277-90)。通過使用反義 DNA 或小干擾 RNA已經實現(xiàn)了對大鼠 Navl. 8的敲減，并且在脊神經結扎和慢性縮窄性損傷模型中實現(xiàn)了幾乎完全的神經性疼痛逆轉（Dong，X.W.，等人，Neuroscience (2007)，146:812-21 ;Lai J.，等人Pain (2002)，95:143-52)。因此，鑒于這個Nav亞基有限的組織分布以及通過敲減通道表達產生的鎮(zhèn)痛活性，Na vl. 8被認為是有希望的鎮(zhèn)痛劑的靶點。
[0011] Navl. 9也對河豚毒素不敏感，鈉通道主要表達于背根神經節(jié)神經元 (Dib-Hajj，S. D.，等人（參見 Dib-Hajj，S. D.，等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998)， 95(15) :8963-8)。其也表達于腸神經元，尤其是腸肌叢（Rugiero, F.，等人，J Neurosci (2003)，23:2715-25)。這個Nav亞基的有限的組織分布說明其可能成為有用的鎮(zhèn)痛劑的靶點（Lai，J.，等人，同上；Wood，J.N.，等人，同上；Chung，J.M.，等人，同上）。敲除Na vl. 9導致對一些形式的炎性疼痛抵抗（Amaya, F.，等人，J Neurosci (2006)， 26:12852-60 ;Priest，B.T·，等人，Proc Natl Acad Sci U S A(2005)，102:9382-7)。
[0012] 此密切相關的蛋白家族早已被認為是治療性介入的靶點。鈉通道是多樣化的藥理學試劑的靶點。這些包括神經毒素、抗心律失常藥、抗驚厥藥和局部麻醉藥（England，S.，等人，F(xiàn)uture Med Chem(2010)，2:775-90 ;Termin，A.，等人，Annual Reports in Medicinal Chemistry(2008)，43:43-60)。當前所有作用于鈉通道的藥理學試劑在α亞基上均具有受體位點。已經鑒別了神經毒素的至少六個不同受體位點和局部麻醉藥及相關藥物的一個受體位點（CestSle，S.，等人，Biochimie (2000)，82 卷，883-892 頁）。
[0013] 小分子鈉通道阻斷劑或局部麻醉藥及相關的抗癲癇和抗心律失常藥與位于鈉通道孔內腔中的重疊受體位點相互作用（Catterall，W. A.，Neuron (2000)，26:13-25)。來自四個結構域中的至少三個結構域的S6片段中的氨基酸殘基對此復合藥物受體位點有作用，其中IVS6片段起著顯著作用。這些區(qū)域高度保守，且因此迄今為止已知的大多數(shù)鈉通道阻斷劑以類似效力與所有通道亞型相互作用。盡管如此，可能產生具有治療選擇性和足夠治療窗的鈉通道阻斷劑來治療癲癇（例如，拉莫三嗪、苯妥英和卡馬西平）和某些心律失常 (例如，利多卡因、妥卡胺和美西律）。但是，這些阻斷劑的效力和治療指數(shù)并非最佳且限制了這些化合物在理想上適用鈉通道阻斷劑的多種治療領域中的用途。
[0014] 已經顯示，鈉通道阻斷劑可用于治療疼痛，包括急性、慢性、炎性和/或神經性疼痛（參見，例如，Wood，J.N.，等人，J.Neurobiol. (2004)，61(1)，55-71)。臨床前證據(jù)證明，鈉通道阻斷劑可以抑制外周和中樞感覺神經元的神經元放電，并且其是通過該機理，即它們被認為對緩解疼痛有用。在一些實例中，異?；虍愇环烹娍稍从趽p傷或其它敏化的神經元。例如，已顯示，鈉通道可以積累在軸突損傷位點的外周神經處，并且可作為異位放電的發(fā)生者（Devor等人，J. Neurosci. (1993) ,132:1976)。鈉通道表達和興奮性的改變已經在炎性疼痛的動物模型中顯示，其中用促炎性反應材料（CFA，卡拉膠（Carrageenan))治療促進疼痛相關行為并和增加的鈉通道亞基表達相關（Gould等人，Brain Res.，（1999)， 824 (2) : 296-99 ;Black 等人，Pain (2004)，108 (3) : 237-47)。因此，無論是在鈉通道的表達水平的改變還是在鈉通道的分布的改變，都對神經元興奮性和與疼痛相關行為產生重大影響。
[0015] 控制輸注利多卡因（已知的鈉通道阻斷劑）表明所述藥物有效對抗神經性疼痛，但是具有有限的治療指數(shù)。同理，可口服的局部麻醉藥美西律具有劑量限制的副作用 (Wallace，M.S·，等人，Reg. Anesth. Pain Med. (2000)，25:459-67)。靶向電壓門控鈉通道的藥物發(fā)現(xiàn)的主要焦點一直放在提高治療指數(shù)的策略上。其中一個主要的策略是找出旨在優(yōu)選阻斷Na vl. 7、Navl. 8、Navl. 9和/或Navl. 3的選擇性鈉通道阻斷劑。它們是優(yōu)先表達于感覺神經元并且不可能產生任何劑量限制副作用的鈉通道亞基。例如，值得關注的是，阻斷Na vl. 5可致心律失常，因此鈉通道阻斷劑對抗Navl. 5的選擇性被認為是非常需要的。此夕卜，編碼Navl. 1的SCN1A基因的接近700個突變已經在患有嬰兒嚴重肌陣攣癲癇（SMEI) 的患者中被確定，使其成為人癲癇最常見的突變基因。這些突變中的一半導致了蛋白截短 (]^18161'，1\1!1.，等人，1116]〇111'仙1〇1^?115^;[01087(2010)，588:1841-8)。因此，鈉通道阻斷劑對抗Navl. 1的選擇性地也是需要的。
[0016] 除了鑒別選擇性鈉通道阻斷劑的策略，還有鑒別治療神經性疼痛的治療劑的持續(xù) 策略。使用最初批準的抗驚厥藥（例如加巴噴丁以及最新的普瑞巴林）來治療神經性疼痛癥狀已經取得了一定程度上的成功。但是，針對神經性疼痛的藥物療法由于以下各種原因普遍僅取得了有限的成功：鎮(zhèn)靜，特別是作為抗驚厥藥或抗抑郁藥首先研發(fā)的藥物，成癮或快速耐受，尤其是阿片制劑，或缺乏療效，尤其是NSAID和抗炎藥。因此，仍然迫切的需要探索針對神經性疼痛的新治療形式，所述神經性疼痛包括但不限于，帶狀皰疹后神經痛、三叉神經痛、糖尿病性神經病變、慢性下腰痛、幻肢痛以及因癌癥和化療造成的疼痛、慢性骨盆痛、復雜性區(qū)域疼痛綜合征及其相關的神經痛。
[0017] 目前臨床上僅有有限數(shù)量的具有最小副作用的有效鈉通道阻斷劑來治療疼痛。仍然對有效治療神經性疼痛和其它鈉通道相關的病理狀態(tài)，但不會由于阻斷不涉及傷害感受器的鈉通道而造成不良副作用存在未滿足的醫(yī)學需求。本發(fā)明提供滿足這些關鍵性需求的方法。
[0018] 發(fā)明概沭
[0019] 本發(fā)明涉及聯(lián)芳醚磺酰胺化合物和包含所述化合物藥物組合物以及使用本發(fā)明所述化合物和所述藥物組合物來治療鈉通道介導的疾病或病癥（例如疼痛）的方法。本發(fā) 明還涉及使用本發(fā)明化合物和包含本發(fā)明化合物的藥物組合物來治療其它鈉通道介導的疾病或病癥（包括但不限于，瘙癢癥和癌癥）的方法。
[0020] 因此，在一個方面，本發(fā)明涉及式（I)的化合物：

【權利要求】
2.式⑴化合物，其具有如下通式（la):
其中： k 為 0、1、2、3 或 4 ; m 為 0、1、2、3 或 4 ; R1為任選取代的多環(huán)N-雜芳基；各R2獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-OR6、-S(0)tR 6(其中t為0、1或 2)、-C (0) OR6、-C (0) R6 或-C (0) N (R6) 2 ; R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為任選取代的烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、-C(0)N(R6)2或-以= NCN)N(R6)2 ；或R3和R4,與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基；各R5獨立地為氫、齒素、齒代烷基、烷基、氰基、-OR6、-S (0) tR6 (其中t為Ο、1或2)、-C (0) OR6、-C (0) R6 或-C (0) N(R6) 2 ;和各R6為氫！、燒基、齒代燒基、任選取代的芳基、任選取代的芳燒基、任選取代的環(huán)燒基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。
3. 如權利要求2的化合物，其中： k為0、1或2 ; m為0、1或2 ; R1為任選取代的多環(huán)N-雜芳基；各R2獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-OR6、-S(0)tR 6(其中t為0、1或 2)、-C (0) OR6、-C (0) R6 或-C (0) N (R6) 2 ; R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為任選取代的烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、-C(0)N(R6)2或-以= NCN)N(R6)2 ；或R3和R4,與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基；各R5獨立地為氫、齒素、齒代烷基、烷基、氰基、-OR6、-S (0) tR6 (其中t為0、1或2)、-C (0) OR6、-C (0) R6 或-C (0) N(R6) 2 ;和各R6為氫！、燒基、齒代燒基、任選取代的芳基、任選取代的芳燒基、任選取代的環(huán)燒基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。
4. 如權利要求3的化合物，其中： k為0、1或2 ; m為0、1或2 ; R1為任選取代的多環(huán)N-雜芳基，其中多環(huán)N-雜芳基為選自吲唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，5-a]吡嗪基、苯并[d]異驅唑基、嘌呤基、吡唑并[l，5-a]嘧啶基、或苯并[d]咪唑基的二環(huán)N-雜芳基；各R2獨立地為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-OR6、-S(0)tR 6(其中t為0、1或 2)、-C (0) OR6、-C (0) R6 或-C (0) N (R6) 2 ; R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為任選取代的烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、-C(0)N(R6)2或-以= NCN)N(R6)2 ；或R3和R4,與它們所連接的氮一起，形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜芳基；各R5獨立地為氫、齒素、齒代烷基、烷基、氰基、-OR6、-S (0) tR6 (其中t為0、1或2)、-C (0) OR6、-C (0) R6 或-C (0) N(R6) 2 ;和各R6為氫！、燒基、齒代燒基、任選取代的芳基、任選取代的芳燒基、任選取代的環(huán)燒基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。
5. 如權利要求4的化合物，其中： k為0、1或2 ; m為0、1或2 ; R1為任選取代的二環(huán)N-雜芳基，其選自任選取代的吲唑基、任選取代的咪唑并 [1，2-a]吡啶基、任選取代的咪唑并[1，2-a]嘧啶基、任選取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪基、任選取代的咪唑并[1，5-a]吡嗪基、任選取代的苯并[d]異嗨唑基、任選取代的嘌呤基、任選取代的吡唑并[l，5_a]嘧啶基、或任選取代的苯并[d]咪唑基；各R2獨立地為氫、燒基、鹵素或鹵代燒基； R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為任選取代的烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、-C(0)N(R6)2或-以= NCN)N(R6)2 ；各R5獨立地為氫、鹵素、或鹵代燒基；和各R6為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基。
6. 如權利要求5的化合物，其中：其中： k為0、1或2 ; m為0、1或2 ; R1為任選取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基；各R2獨立地為氫、燒基、鹵素或鹵代燒基； R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為任選取代的烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、-C(0)N(R6)2或-以= NCN)N(R6)2 ；各R5獨立地為氫、鹵素、或鹵代燒基；和各R6為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基。
7. 如權利要求6的化合物，其具有如下通式（Ial):
其中： Rla 為氫、烷基、鹵代烷基、氰基、-C (0) OR7、-C (0) N (R7) 2 或-N (R7) 2 ; R4為嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、異慧唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、三唑基或吡嗪基，其中各R4獨立地被烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-0R7或_S(0)tR 7 (其中t為0、1或2) 任選取代；和各R7獨立地為氫、烷基或齒代烷基。
8.如權利要求7的化合物，選自： 4-(4-氯-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(l，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-Ν-(嘧啶-4-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(l，3, 4-噻二唑-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-Ν-(噠嗪-3-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(6-氯噠嗪-3-基）-2, 5-二氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(6-甲基吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(3-甲基吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(5-甲基異噁唑-3-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(5-氯吡啶-2-基）-2, 5-二氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(5-氰基吡啶-2-基）-2, 5-二氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(5-(三氟甲基）吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(噠嗪-4-基）苯磺酰胺； N-(5-(叔丁基）異囌唑-3-基）-4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(3-異丙基-1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(4-(三氟甲基）嘧啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(3-氯吡啶-2-基）-2, 5-二氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基）苯磺酰胺； N-(5-溴嘧啶-2-基）-4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(3, 4-二甲基異嗯唑-5-基）-2, 5-二氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(3-甲基_1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(3-氟吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(5-甲基_1，3, 4-噻二唑-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(4-(三氟甲基）吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(4-氯吡啶-2-基）-2, 5-二氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(4-甲基吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(l-甲基-1Η-1，2, 4-三唑-3-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-Ν-(5-氯嘧啶-2-基）-2, 5-二氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(吡嗪-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(5-(甲基硫基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(3-氯吡嗪-2-基）-2, 5-二氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(嘧啶-2-基）苯磺酰胺；三氟乙酸鹽 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(吡啶-3-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(5-(三氟甲基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(6-甲氧基吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(3, 5-二甲基異噁唑-4-基）-2, 5-二氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(5-甲基吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(3-氰基吡啶-2-基）-2, 5-二氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(6-(三氟甲基）吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N-(1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 6- (2- (4- (N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）氨磺?；?2, 5-二氟苯氧基）-5-氯苯基）咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]異H惡唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N-(噻唑-4-基）苯磺酰胺； N- (5- (2- (4- (N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）氨基磺酰基）-2, 5-二氟苯氧基）-5-氯苯基）苯并[d]異嚅唑-3-基）乙酰胺； 4- (2-(苯并[d] P惡唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]嗯唑-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (4-氯_2_ (2-氧代-2, 3-二氫苯并[d] B惡唑_6_基）苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(2-(三氟甲基）-1Η-苯并[d]咪唑-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (4-氯-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2- (2-氨基苯并[d] S 唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2- (2-氨基苯并[d]醺唑-6-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]異P惡唑-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(l，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (4-氯-2-(喹喔啉-6-基）苯氧基）-2, 5-二氟-Ν- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (3- (3-氨基苯并[d]異曝唑-5-基）-2-氧代吡啶-1 (2H)-基）-N- (2, 4-二甲氧基芐基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4_((3-(3-氨基苯并[d]異曝唑-5-基）吡啶-2-基）氧基）-N-(2, 4-二甲氧基芐基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 5- (2-(4-((1H-吡唑-1-基）磺?；?2,5-二氟苯氧基）-5-氯苯基）苯并[d]異PS 唑-3-胺； 2- (2- (2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基）-4-氯苯氧基）-4, 6-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2- (2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 6-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]異曝唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N-(嘧啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]異_唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 6-二氟-N-(l，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]異嗯唑_5_基）_4_氯苯氧基）-2, 3-二氟-Ν-(1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]異噤唑-5-基）-4-甲氧基苯氧基）-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基）苯磺酰胺； 4- (2- (3-氨基苯并[d]異疇唑-5-基）-4-氯苯氧基）-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基）苯磺酰胺； (5-(5-氯-2-(4-(N-(2, 4-二甲氧基芐基）-Ν-(1，2, 4-噻二唑-5-基）氨基磺酰基）-2, 5-二氟苯氧基）苯基）苯并[d]異曝'唑-3-基）氨基甲酸叔丁酯； 4-(4-氯-2-(3-(甲基氨基）苯并[d]異1唑-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； (5- (2- (4- (N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）氨基磺?；?2, 5-二氟苯氧基）-5-氯苯基）苯并[d]異I?唑-3-基）氨基甲酸叔丁酯； 4-(2-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基）-4-氯苯氧基）-N-(2,4-二甲氧基芐基）-2,5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2- (1H-苯并[d]咪唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (4-氯-2- (2-氧代-2, 3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-甲基-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (4-氯-2- (2-氧代二氫吲哚-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]嗯唑-5-基）苯氧基）-3-氟-N-(嘧啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]異嗯唑-5-基）-4-氟苯氧基）-2, 5-二氟-N-(l，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 2, 5-二氟-4-(4-甲基-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]曝唑-5-基）苯氧基）-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2-(苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯_5_基）_4_氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4_ ((3-(3-氨基苯并[d]異U惡唑-5-基）吡啶-2-基）氧基）-2, 5-二氟-N-(1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(3-(3-氨基苯并[d]異噁唑-5-基）-2-氧代吡啶-1(2H)_基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2- (3-氨基苯并[d]異曝唑-5-基）-6-溴-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺；和 4-(4-氯-2-(3-(二甲基氨基）苯并[d]異噁唑-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺。
9. 如權利要求5的化合物，其中： k為0、1或2 ; m為0、1或2 ; R1為任選取代的吲唑基、任選取代的咪唑并[l，2-a]嘧啶基、任選取代的咪唑并 [l，2_a]吡嗪基、任選取代的咪唑并[l，5_a]吡嗪基、任選取代的苯并[d]異嗯唑基、任選取代的嘌呤基、任選取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基或任選取代的苯并[d]咪唑基；各R2獨立地為氫、燒基、鹵素或鹵代燒基； R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為任選取代的烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、-C(0)N(R6)2或-以= NCN)N(R6)2 ；各R5獨立地為氫、鹵素、或鹵代燒基；和各R6為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基。
10. 如權利要求9的化合物，其中： k為0、1或2 ; m為0、1或2 ; R1為任選取代的吲唑基、任選取代的咪唑并[l，2-a]嘧啶基、任選取代的咪唑并 [l，2_a]吡嗪基、任選取代的咪唑并[1，5-a]吡嗪基、任選取代的苯并[d]異P惡唑基、任選取代的嘌呤基、任選取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基或任選取代的苯并[d]咪唑基；各R2獨立地為氫、燒基、鹵素或鹵代燒基； R3為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； R4為嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、異麼、唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、三唑基或吡嗪基，其中各R4獨立地被烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、-OR7或-S(0)tR 7 (其中t為0、1或2) 任選取代；各R5獨立地為氫、鹵素、或鹵代燒基；和各R6為氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基。
11. 如權利要求10的化合物，選自： 4-(4-氯-2-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(l，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[l，5-a]吡嗪-3-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(l，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(8-氧代-7,8-二氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]異嘯唑_5_基）_4_氯苯氧基）-2, 5-二氟-N-(1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(l，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (4-氯-2- (9Η-嘌呤-9-基）苯氧基）-2, 5-二氟-Ν- (1，2, 4-噻二唑-5-基）-苯磺酰胺； 4- (4-氯-2-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基）苯氧基）-2, 5-二氟-Ν- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2- (2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N-甲基-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2- (3-氨基-1H-吲唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2- (2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟苯磺酰胺；和 4-(4-氯-2-(2-氧代-2, 3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺。
12. 藥物組合物，其包含藥學上可接受的賦形劑和權利要求1-11中任一項的化合物，作為其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
13. 治療哺乳動物中的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自疼痛、抑郁癥、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和精神疾病及其組合，其中所述方法包括給藥有需要的哺乳動物治療有效量的權利要求1-11中任一項的化合物，作為其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
14. 如權利要求13的方法，其中所述疾病或病癥選自神經性疼痛、炎性疼痛、內臟疼痛、癌癥疼痛、化療疼痛、創(chuàng)傷疼痛、手術疼痛、手術后疼痛、生產疼痛、分娩疼痛、神經源性膀胱、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續(xù)性疼痛、外周介導的疼痛、中樞介導的疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周圍神經損傷及其組合。
15. 權利要求13所述的方法，其中所述疾病或病癥選自與HIV相關的疼痛、HIV治療誘導的神經病變、三叉神經痛、帶狀皰疹后神經痛、急性疼痛、熱敏感、結節(jié)病、腸易激綜合征、克羅恩病、與多發(fā)性硬化（MS)有關的疼痛、肌萎縮性側索硬化（ALS)、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、發(fā)作性肌張力障礙、肌無力綜合征、肌強直、惡性高熱、囊性纖維化、假性醛固酮增多癥、橫紋肌溶解癥、甲狀腺功能減退、雙相抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、鈉通道毒素相關病癥、家族性紅斑性肢痛癥、原發(fā)性紅斑性肢痛癥，家族性直腸疼痛、癌癥、癲癇、局部和全身強直性發(fā)作、不寧腿綜合征、心律失常、纖維肌痛、在由中風或神經損傷導致的缺血性疾病狀態(tài)下的神經保護、快速性心律失常、心房_動和心室_動。
16. 通過抑制經過哺乳動物的電壓依賴性鈉通道的離子流來治療哺乳動物的疼痛的方法，其中所述方法包括給藥有需要的哺乳動物治療有效量的權利要求1-11中任一項的化合物，作為其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
17. 減少經過哺乳動物的細胞的電壓依賴性鈉通道的離子流的方法，其中所述方法包括將所述細胞與權利要求1-11中任一項的化合物，作為其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥接觸。
18. 治療哺乳動物的瘙癢癥的方法，其中所述方法包括給藥有需要的哺乳動物治療有效量的權利要求1-11中任一項的化合物，作為其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
19. 治療哺乳動物的癌癥的方法，其中所述方法包括給藥有需要的哺乳動物治療有效量的權利要求1-11中任一項的化合物，作為其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
20. 治療或改善但非預防哺乳動物的疼痛的方法，其中所述方法包括給藥有需要的哺乳動物治療有效量的權利要求1-11中任一項的化合物，作為其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
21. 如權利要求20的方法，其中所述疼痛選自神經性疼痛、炎性疼痛、內臟疼痛、癌癥疼痛、化療疼痛、創(chuàng)傷疼痛、手術疼痛、手術后疼痛、生產疼痛、分娩疼痛、牙痛、慢性疼痛、持續(xù)性疼痛、外周介導的疼痛、中樞介導的疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周圍神經損傷、三叉神經痛、帶狀皰疹后神經痛、急性疼痛、家族性紅斑性肢痛癥、原發(fā)性紅斑性肢痛癥、家族性直腸疼痛或纖維肌痛及其組合。
22. 如權利要求20的方法，其中所述疼痛與選自以下的疾病或病癥有關：HIV、HIV治療誘導的神經病變、熱敏感、結節(jié)病、腸易激綜合征、克羅恩病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側索硬化、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、發(fā)作性肌張力障礙、肌無力綜合征、肌強直、惡性高熱、囊性纖維化、假性醛固酮增多癥、橫紋肌溶解癥、甲狀腺功能減退、雙相抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、鈉通道毒素相關病癥、神經源性膀胱、潰瘍性結腸炎、癌癥、癲癇、局部和全身強直性發(fā)作、不寧腿綜合征、心律失常、由中風或神經損傷導致的缺血性疾病狀態(tài)、快速性心律失常、心房顫動和心室顫動。
23. 用于醫(yī)學治療的如權利要求1-11中任一項所述的化合物，作為其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
24. 用于預防性或治療性治療哺乳動物的疾病或病癥的如權利要求1-11中任一項所述的化合物，作為其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，所述疾病或病癥選自疼痛、抑郁癥、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和精神疾病。
25. 用于通過抑制經過電壓依賴性鈉通道的離子流來預防性或治療性治療疼痛的如權利要求1-11中任一項所述的化合物，作為其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
26. 用于降低經過細胞的電壓依賴性鈉通道的離子流的如權利要求1-11中任一項所述的化合物，作為其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
27. 用于預防性或治療性治療瘙癢癥的如權利要求1-11中任一項所述的化合物，作為其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
28. 用于預防性或治療性治療癌癥的如權利要求1-11中任一項所述的化合物，作為其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
29. 用于治療或改善但非預防疼痛的如權利要求1-11中任一項所述的化合物，作為其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
【文檔編號】A61K31/4985GK104093716SQ201280065455
【公開日】2014年10月8日申請日期:2012年10月30日優(yōu)先權日:2011年10月31日
【發(fā)明者】S.劉, T.?？? N.察哈爾, Z.張, R.M.奧巴拉, J.福納雷夫申請人:克賽農制藥股份有限公司

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