利用tor激酶抑制劑治療癌癥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防患者中實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患有實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。
【專利說明】利用TOR激酶抑制劑治療癌癥
[0001]本申請要求于2011年10月19日提交的第61/549，034號美國臨時申請的權(quán)益、要求于2012年I月27日提交的第61/591，401號美國臨時申請的權(quán)益、要求于2012年5月15日提交的第61/647，233號美國臨時申請的權(quán)益以及要求于2012年5月31日提交的第61/653，436號美國臨時申請的權(quán)益，將其各自的全部內(nèi)容以引用方式并入本文。
1.【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本文提供了用于治療或預(yù)防患者中實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤的方法，包括向患有實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。
2.【背景技術(shù)】
[0003]已知異常蛋白磷酸化和疾病的病因或結(jié)果之間的聯(lián)系超過20年。因此，蛋白激酶已成為一組非常重要的藥物靶標(biāo)。參見Cohen, Nature, 1:309-315(2002)。多種蛋白激酶抑制劑已在臨床上用于治療多種疾病，如癌癥和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中風(fēng)。參見 Cohen, Eur.J.Biochem.，268:5001-5010 (2001)，Protein Kinase Inhibitors forthe Treatment of Disease:The Promise and the Problems, Handbook of ExperimentalPharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167(2005)。
[0004]蛋白激酶為一個龐大且多樣的酶家族，其催化蛋白磷酸化并且在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。蛋白激酶可以根據(jù)其目標(biāo)蛋白而發(fā)揮正調(diào)節(jié)或負(fù)調(diào)節(jié)作用。蛋白激酶參與特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，所述通路調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，例如但不限于代謝、細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞粘附、血管功能、細(xì)胞凋亡和血管生成。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失靈已與許多疾病相關(guān)，其中最具特征的包括癌癥和糖尿病。已充分證明了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)以及信號分子與原癌基因和腫瘤抑制基因的關(guān)聯(lián)。類似地，糖尿病和相關(guān)病癥與蛋白激酶的水平失調(diào)之間的聯(lián)系以得到證實(shí)。參見例如 Sridhar 等人，Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000)。病毒感染和與其相關(guān)的病癥也與蛋白激酶的調(diào)節(jié)相關(guān)。Park等人.CelllOl (7):777-787 (2000)。
[0005]由于蛋白激酶調(diào)節(jié)幾乎每個細(xì)胞過程，包括代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞存活，因此其為用于多種疾病狀態(tài)的治療性干預(yù)的具有吸引力的靶標(biāo)。例如，其中蛋白激酶起關(guān)鍵作用的細(xì)胞周期控制和血管生成是與許多疾病病癥相關(guān)的細(xì)胞過程，所述疾病病癥例如但不限于，癌癥、炎性疾病、異常血管生成和與其相關(guān)的疾病、動脈粥樣硬化、黃斑變性、糖尿病、肥胖和疼痛。
[0006]蛋白激酶已成為用于治療癌癥的具有吸引力的祀標(biāo)。Fabbro等人，Pharmacology&Therapeutics93:79-98 (2002)。已提出蛋白激酶參與人類惡性腫瘤的發(fā)展可以通過以下進(jìn)行:(1)基因組重組(例如，慢性骨髓性白血病中的BCR-ABL)，(2)導(dǎo)致組成性活性激酶活性突變，如急性骨髓性白血病及胃腸道腫瘤，(3)致癌基因的活化或腫瘤抑制功能的喪失導(dǎo)致的激酶活性失調(diào)，如在具有致癌RAS的癌癥中，(4)由過表達(dá)導(dǎo)致的激酶活性失調(diào)，如在EGFR的情況下，和(5)有助于腫瘤表型發(fā)展和維持的生長因子的異位表達(dá)。Fabtoo等人，Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。
[0007]對蛋白激酶通路的復(fù)雜性和各種蛋白激酶和激酶通路之中和之間的關(guān)系和相互作用的復(fù)雜性的闡明強(qiáng)調(diào)了開發(fā)能夠充當(dāng)對多種激酶或多種激酶通路具有有益活性的蛋白激酶調(diào)節(jié)劑(modulator)、調(diào)控劑(regulator)或抑制劑的藥物。因此，仍需要新的激酶調(diào)節(jié)劑。
[0008]稱為mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo))的蛋白(也稱為FRAP、RAFTI或RAPT1)是2549個氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，其已顯示為調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和增殖的mTOR/PI3K/Akt 通路中最關(guān)鍵的蛋白之一。Georgakis 和 Younes Expert Rev.AnticancerTher.6(1):131-140(2006)。mTOR 存在于兩種復(fù)合物內(nèi)，mTORCl 和 mT0RC2。雖然 mTORCl對雷帕霉素類似物(如替西羅莫司或依維莫司)敏感，但mT0RC2對雷帕霉素基本上是不敏感的。值得注意的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制劑。數(shù)種mTOR抑制劑已經(jīng)被評價或正在臨床試驗(yàn)中被評價以用于治療癌癥。替西羅莫司在2007年被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌，而西羅莫司在1999年被批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)。依維莫司在2009年被批準(zhǔn)用于在血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑方面已有進(jìn)展的腎細(xì)胞癌患者，在2010年用于需要治療但不是手術(shù)切除的候選者的患者中的與結(jié)節(jié)性硬化相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(SEGA)，并且在2011年用于患有不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的患者中的胰腺來源的進(jìn)行性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PNET)。仍需要抑制mTORCl和mT0RC2復(fù)合物兩者的TOR激酶抑制劑。
[0009]本申請的部分2中對任何參考文獻(xiàn)的引用或確定不應(yīng)解釋為承認(rèn)該參考文獻(xiàn)為本申請的現(xiàn)有技術(shù)。
[0010]3.發(fā)明概沭
[0011]本文提供了用于 治療或預(yù)防實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤的方法，包括向患有實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。
[0012]在某些實(shí)施方式中，本文提供了用于達(dá)到完全緩解、部分緩解或病情穩(wěn)定的實(shí)體瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)、改善NHL的國際工作組標(biāo)準(zhǔn)(IWC)、改善多發(fā)性骨髓瘤的國際統(tǒng)一反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(IURC)、改善美國東岸癌癥臨床研究合作組織體能狀態(tài)(ECOG)或改善GBM的神經(jīng)腫瘤工作組反應(yīng)評估(RANO)的方法，包括向患有實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。在一些實(shí)施方式中，TOR激酶抑制劑是如本文所述的化合物。
[0013]通過參照詳細(xì)描述和實(shí)例可以更充分地理解本發(fā)明的實(shí)施方式，該詳細(xì)描述和實(shí)例意在舉例說明非限制性實(shí)施方式。
[0014]4.詳細(xì)描沭
[0015]4.1 定義
[0016]“烷基”是具有I至10個碳原子，通常地I至8個碳，或在一些實(shí)施方式中，I至6個、i至4個或2至6個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而飽和支鏈烷基包括_異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戍基、甲基戍基、3-甲基戍基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。其中不飽和烷基的實(shí)例包括但不限于，乙烯基、烯丙基、-CH =CH(CH3)、-CH = C (CH3)2'-C (CH3) = CH2、-C (CH3) = CH (CH3)、-C (CH2CH3) = CH2、-C = CH,-C=C (CH3)、-C E c (CH2CH3) >-CH2C = CH、-CH2C = C (CH3)和-CH2C = C (CH7CH3)。烷基可以是取代的或未取代的。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)本文所述的烷基被稱為“取代的”時，其可以被任何一個或多個取代基取代，所述取代基如見于本文所公開的示例性化合物和實(shí)施方式中的取
代基，以及1?素(氣、鵬、漠或氣);羥基；烷氧基；烷氧基烷基；氣基；燒氣基；竣基；硝基；氰1基；疏基；硫釀；亞胺；酸亞胺；脈；狐；稀胺；氣基擬基；酸胺基；勝酸基；勝；硫擬基；橫?；?；砜；磺酰胺；酮；醒；S旨；脲；尿烷；輕胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2或0(烷基)氨基羰基。
[0017]“烯基”是具有2至10個碳原子，通常地2至8個碳原子并且包括至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈和支鏈(C2-C8)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、_1_ 丁烯基、_2_ 丁烯基、-異丁烯基、-1-戍烯基、-2-戍烯基、_3_甲基-1-丁烯基、-2-甲基_2_ 丁烯基、-2, 3_ 二甲基_2_ 丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚稀基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-羊烯基、~2~羊烯基、-3-羊烯基等。烯基的雙鍵可以是非共軛的或與另一個不飽和基團(tuán)共軛。烯基可以是未取代的或取代的。
[0018]“環(huán)烷基”為具有單個環(huán)或多個稠環(huán)或橋環(huán)的3至10個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和環(huán)狀烴基，其可以任選地被I至3個烷基取代。在一些實(shí)施方式中，環(huán)烴基具有3至8個環(huán)成員，而在其他實(shí)施方式中，環(huán)碳原子的數(shù)目為3至5、3至6或3至7。舉例而言，這樣的環(huán)烷基包括，單環(huán)結(jié)構(gòu)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等；或多環(huán)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)，如金剛烷基等。其中不飽和環(huán)烴基的實(shí)例包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。以舉例的方式，這樣的取代的環(huán)烷基包括環(huán)己酮等。
[0019]“芳基”是具有單個環(huán)(例如，苯基)或多個稠環(huán)(例如，萘基或蒽基)的6至14個碳原子的芳族碳環(huán)基。在一些實(shí)施方式中，芳基在基團(tuán)的環(huán)部分包含6-14個碳,在其他實(shí)施方式中包含6至12個或甚至6至10個碳原子。特定的芳基包括苯基、聯(lián)苯基、萘基等。芳基可以是取代的或未取代的。短語“芳基”也包括含有稠環(huán)的基團(tuán)，如稠合芳族-脂族環(huán)系統(tǒng)(例如，茚滿基、四氫萘基等)。
[0020]“雜芳基”是在雜芳環(huán)系統(tǒng)中具有I至4個雜原子作為環(huán)原子的芳環(huán)系統(tǒng)，其中其余原子為碳原子。在一些實(shí)施方式中，雜芳基在基團(tuán)的環(huán)部分中含有5至6個環(huán)原子，在其他實(shí)施方式中含有6至9個或甚至6至10個原子。適合的雜原子包括氧、硫和氮。在某些實(shí)施方式中，雜芳環(huán)系統(tǒng)為單環(huán)或雙環(huán)。非限定制實(shí)例包括但不限于這樣的基團(tuán):如批咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基(例如，異苯并呋喃-1，3- 二亞胺)、吲哚基、氮雜吲哚基(例如，吡咯并吡啶基或IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基)、P引唑基、苯并咪唑基(例如，IH-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或IH-咪唑并[4，5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。
[0021]“雜環(huán)基”是其中一至四個環(huán)原子被雜原子O、S和N獨(dú)立地替代的芳族(也稱為雜芳基)或非芳族環(huán)烷基。在一些實(shí)施方式中，雜環(huán)基包括3至10個環(huán)成員，而其他這樣的基團(tuán)具有3至5個、3至6個或3至8個環(huán)成員。雜環(huán)基還可以在任何環(huán)原子處(即，在雜環(huán)的任何碳原子或雜原子處)結(jié)合于其他基團(tuán)。雜環(huán)基烷基可以是取代的或未取代的。雜環(huán)基包括不飽和、部分飽和及飽和環(huán)系統(tǒng)，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。短語雜環(huán)基包括稠環(huán)類，包括包含稠合芳族和非芳族基團(tuán)的那些，例如苯并三唑基、2，3- 二氫苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯基和苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基。該短語還包括含有雜原子的橋聯(lián)多環(huán)系統(tǒng)，例如但不限于奎寧基。雜環(huán)基的代表性實(shí)例包括但不限于，吖丙啶基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基(例如，四氫-2H-吡喃基)、四氫硫代吡喃基、氧硫雜環(huán)已烷、二噁烷基(dioxyl)、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二噻英基(dihydrodithiinyl)、二氫二亞硫酰基、高哌嗪基、奎寧基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻英基、苯并噁噻英基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基；例如，IH-咪唑并[4，5-b]吡啶基或IH-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)_酮基)、三唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、 噻萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基和四氫喹啉基。代表性的取代雜環(huán)基可以是單取代的或被取代一次以上，例如但不限于，吡啶基或嗎啉基，其為2-、3_、4-、5_或6-取代，或被各種取代基如以下列出的那些雙取代。
[0022]“環(huán)烷基烷基”是式_烷基_環(huán)烷基所不的基團(tuán)，其中烷基和環(huán)烷基在上文中定義。取代的環(huán)烷基烷基可以在基團(tuán)的烷基、環(huán)烷基或烷基和環(huán)烷基部分兩者處被取代。代表性的環(huán)烷基烷基包括但不限于，環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基和環(huán)己基丙基。代表性的取代的環(huán)烷基烷基可以是單取代的或被取代一次以上。
[0023]“芳烷基”是式-烷基-芳基所示的基團(tuán)，其中烷基和芳基在以上定義。取代的芳烷基可以在基團(tuán)的烷基、芳基或烷基和芳基部分兩者處被取代。代表性的芳烷基包括但不限于芐基和苯乙基和稠合(環(huán)烷基芳基)烷基如4-乙基-茚滿基。
[0024]“雜環(huán)基烷基”是式-烷基-雜環(huán)基所示的基團(tuán)，其中烷基和雜環(huán)基在以上定義。取代的雜環(huán)基烷基可以在基團(tuán)的烷基、雜環(huán)基或烷基和雜環(huán)基部分兩者處被取代。代表性的雜環(huán)基烷基包括但不限于，4-乙基-嗎啉基、4-丙基嗎啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
[0025]“鹵素”是氟、氯、溴或碘。
[0026]“羥烷基”是如上所述被一個或多個羥基取代的烷基。
[0027]“烷氧基”是-O-(烷基)，其中烷基在以上定義。
[0028]“烷氧基烷基”是-(烷基)_0_ (烷基)，其中烷基在上文中定義。
[0029]“氨基”是式-NH2所示的基團(tuán)。[0030] “烷氨基”是式-NH-烷基或-N(烷基)2所示的基團(tuán)，其中每個烷基獨(dú)立地如上所定義。
[0031 ] “羧基”是式-C (O) OH所示的基團(tuán)。
[0032]“氨基羰基”是是式-C(O)N(Rs)2、-C(O)NH(Rfl)或-C(O)NH2所示的基團(tuán)，其中每個Rs獨(dú)立地為如本文所定義的取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基。
[0033]“酰胺基”是式-NHC(O) (Rfl)或-N(烷基)C(0) (Rfl)所示的基團(tuán)，其中每個烷基和R#獨(dú)立地如上定義。
[0034]“烷基磺?；被笔鞘?NHSO2 (Rfl)或-N(烷基)SO2 (Rfl)所示的基團(tuán)，其中每個烷基和Rs在以上定義。
[0035]“脲”基是式-N(烷基)C(O)N(Rfl)2, _N(烷基)C(O)NH(Rs)、-N(烷基)C(0)NH2, -NHC (O) N(Rfl)2, -NHC (O) NH(Rfl)或-NH(CO) NHRfl所示的基團(tuán)，其中每個烷基和Rs獨(dú)立地如上定義。
[0036]當(dāng)本文所述的除烷基以外的化合物稱為“取代的”時，其可以被任何適當(dāng)?shù)娜〈蚨鄠€取代基取代。取代基的說明性實(shí)例是見于本文所公開的示例性化合物和實(shí)施方式的那些，以及素(氣、鵬、漠或氣);烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；氣基；燒氣基；竣基；硝基；氛基；疏基；硫釀；亞胺；酸亞胺；脈；狐；稀胺；氣基擬基；酸胺基；勝酸基；勝；硫擬基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；m ；m ;脲；尿燒;輕胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；n-氧化物；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(=O) ；B (OH)2 ；0(烷基)氨基羰基；環(huán)烷基，其可以是單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；或雜環(huán)基，其可以是單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)芳基或雜芳基(例如，苯基、萘基、批咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并咲喃基)；芳氧基；芳烷氧基；雜環(huán)基氧基；和雜環(huán)基烷氧基。
[0037]如本文所使用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的(一種或多種)鹽”是指由藥學(xué)上可接受的無毒酸或堿制備的鹽，所述無毒酸或堿包括無機(jī)酸和堿以及有機(jī)酸和堿。TOR激酶抑制劑的適合的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括但不限于由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制成的金屬鹽，或由賴氨酸、N，N’ - 二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制成的有機(jī)鹽。適合的無毒酸包括但不限于，無機(jī)和有機(jī)酸，如乙酸、海藻酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、 對氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸。具體的無毒酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此，具體鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其他的鹽是本領(lǐng)域公知的，參見例如，Remington，s Pharmaceutical Sciences,第 18 版,MackPublishing, Easton PA(1990)或Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第 19版.,Mack Publishing, Easton PA(1995)。
[0038]如本文所使用且除非另有說明，術(shù)語“包合物”是指呈晶格形式的TOR激酶抑制劑或其鹽，其含有將客體分子(例如，溶劑或水)捕獲在其中的空間(例如，通道)，或其中TOR激酶抑制劑為客體分子的晶格。
[0039]如本文所使用且除非另有說明，術(shù)語“溶劑化物”是指進(jìn)一步包括化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的通過非共價分子間力結(jié)合的溶劑的TOR激酶抑制劑或其鹽。在一種實(shí)施方式中，溶劑化物為水合物。
[0040]如本文所使用且除非另有說明，術(shù)語“水合物”是指進(jìn)一步包括化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的通過非共價分子間力結(jié)合的水的TOR激酶抑制劑或其鹽。
[0041]如本文所使用且除非另有說明，術(shù)語“前藥”是指可以在生物條件(體外或體內(nèi))下水解、氧化或反應(yīng)以提供活性化合物，尤其是TOR激酶抑制劑的TOR激酶抑制劑衍生物。前藥的實(shí)例包括但不限于，TOR激酶抑制劑的衍生物和代謝物，其包括可生物水解部分，如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物。在某些實(shí)施方式中，具有羧基官能基的化合物的前藥是羧酸的低級烷基酯。羧酸酯通過酯化分子上存在的任意羧酸部分而容易地形成。前藥可以通常使用公知方法制備，如Burger’ s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery 第 6 版(Donald J.Abraham ed., 2001, Wiley)和 Design and Application ofProdrugs (H.Bundgaard 編著，1985，Harwood Academic Publishers Gmfh)所述的方法。
[0042]如本文所使用且除非另有說明，術(shù)語“立體異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)純”是指TOR激酶抑制劑的一種立體異構(gòu)體，其基本上不含該化合物的其他立體異構(gòu)體。例如，具有一個手性中心的立體異構(gòu)純化合物將基本上不含該化合物的相反對映異構(gòu)體。具有兩個手性中心的立體異構(gòu)純化合物將基本上不含該化合物的其他非對映異構(gòu)體。典型的立體異構(gòu)純化合物包含按重量計(jì)多于約80%的化合物的一種立體異構(gòu)體和按重量計(jì)少于約20%的化合物的其他立體異構(gòu)體 ，按重量計(jì)多于約90%的化合物的一種立體異構(gòu)體和按重量計(jì)少于約10%的化合物的其他立體異構(gòu)體，按重量計(jì)多于約95%的化合物的一種立體異構(gòu)體和按重量計(jì)少于約5%的化合物的其他立體異構(gòu)體，或按重量計(jì)多于約97%的化合物的一種立體異構(gòu)體和按重量計(jì)少于約3%的化合物的其他立體異構(gòu)體。TOR激酶抑制劑可以具有手性中心并且可以作為外消旋體、單個對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體及其混合物存在。所有該異構(gòu)形式均包括在本文公開的實(shí)施方式中，包括其混合物。這樣的TOR激酶抑制劑的立體異構(gòu)純形式的使用，以及那些形式的混合物的使用涵蓋在本文所公開的實(shí)施方式中。例如，包含等量或不等量的特定TOR激酶抑制劑的對映異構(gòu)體的混合物可用于本文公開的方法和組合物中。這些異構(gòu)體可以經(jīng)不對稱合成或使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如手性柱或手性拆分劑來拆分。參見例如 Jacques, J.等人，Enantiomers, Racemates and Resolutions(ffiley-1nterscience, New York, 1981) ；ffilen, S.H.等 A , Tetrahedron33:2725 (1977)；Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962);和 Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L.Eliel 編,Univ.0fNotre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) 0
[0043]還應(yīng)注意，TOR激酶抑制劑可以包括E和Z異構(gòu)體或其混合物，以及順式和反式異構(gòu)體或其混合物。在某些實(shí)施方式中，TOR激酶抑制劑分離為順式或反式異構(gòu)體。在其他實(shí)施方式中，TOR激酶抑制劑是順式和反式異構(gòu)體的混合物。
[0044]“互變異構(gòu)體”是指彼此平衡的化合物的異構(gòu)形式。異構(gòu)形式的濃度將取決于化合物存在的環(huán)境，并且可以根據(jù)例如化合物是否為固體或在有機(jī)或水性溶液中而不同。例如，在水性溶液中，吡唑可以顯示以下異構(gòu)形式，其稱為彼此的互變異構(gòu)體:
[0045]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤的方法，包括向患有實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤的患者給予有效量的式(I)、da)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If) > (Ig)、(II)、(IIa)、(lib)、(He), (lid)、(III)或(IV)的 TOR 激酶抑制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述實(shí)體瘤為晚期實(shí)體瘤。
3.如權(quán)利要求1所述的方法,其中,所述實(shí)體瘤為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為腸來源、非胰腺來源或未知的原發(fā)性來源的。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為癥狀性內(nèi)分泌產(chǎn)生腫瘤或非功能性腫瘤。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為局部不可切除、轉(zhuǎn)移性中度、分化良好、低級別(I級)或中度(2級)。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述實(shí)體瘤為非小細(xì)胞肺癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或腎上腺癌。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述乳腺癌為ER+/Her2-、ER+/Her2+、ER-/Her2+或三陰性(TN)。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述非霍奇金淋巴瘤為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。
10.一種用于在患者中達(dá)到如實(shí)體瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)所確定的完全緩解、部分緩解或病情穩(wěn)定的方法，包括向患有實(shí)體瘤的患者給予有效量的式(I)、(la)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie), (If)、(Ig)、(II)、(IIa)、(lib)、(He)、(lid)、(III)或(IV)的 TOR 激酶抑制劑。
11.一種用于在患者中達(dá)到如國際工作組非霍奇金淋巴瘤評價標(biāo)準(zhǔn)(IWC)所確定的完全緩解、部分緩解或病情穩(wěn)定的方法，包括向患有非霍奇金淋巴瘤的患者給予有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)或(IV)的TOR激酶抑制劑。
12.一種用于在患者中達(dá)到如針對多發(fā)性骨髓瘤的國際統(tǒng)一反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(IURC)所確定的嚴(yán)格完全緩解、完全緩解或非常良好部分緩解的方法，包括向患有多發(fā)性骨髓瘤的患者給予有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(II)、(IIa)、(IIb)、(He)、(lid)、(III)或(IV)的TOR激酶抑制劑。
13.一種用于改善患者的美國東岸癌癥臨床研究合作組織體能狀態(tài)(ECOG)或針對多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的神經(jīng)腫瘤工作組反應(yīng)評估(RANO)的方法，包括向患有非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者給予有效量的式(I)、(la)、(lb)、(Ic),(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(II)、(IIa)、(IIb)、(He)、(IId)、(III)或(IV)的 TOR 激酶抑制劑。
14.如權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述TOR激酶抑制劑為來自表A、B、C或D的化合物。
【文檔編號】A61K31/4985GK103998036SQ201280062920
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2012年10月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月19日
【發(fā)明者】徐水蟾, 克里斯汀·梅·海格, 安東尼婭·洛佩茲-吉羅納, 希瑟·雷蒙, 拉瑪·K·娜爾拉, 拉杰什·喬普拉 申請人:西格諾藥品有限公司