用于骨骼止血的非水性組合物以及它們的使用和制造方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了骨骼止血組合物以及它們的使用和制造方法。示例性的止血組合物包括聚合物組分例如隨機(jī)和非隨機(jī)共聚物、天然聚合物、陶瓷、反應(yīng)性基團(tuán)的聚合物及其組合。骨骼組合物可以在手術(shù)操作期間使用，并且可以施加到骨骼以抑制或防止骨骼出血。
【專利說(shuō)明】用于骨骼止血的非水性組合物以及它們的使用和制造方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)要求2011年10月28日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/553，032的權(quán)益，所述臨時(shí)專利申請(qǐng)的內(nèi)容通過(guò)參考并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003]本發(fā)明的實(shí)施方式總的來(lái)說(shuō)涉及生物相容性材料，更具體來(lái)說(shuō)涉及在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中使用的組合物以及它們的制造方法。
[0004]骨骼是形成身體骨架的一部分的活的含血管器官。骨骼可以包括多種組織類型，包括骨髓、骨內(nèi)膜、骨外膜、血管、上皮、神經(jīng)、軟骨和礦化的骨組織。在許多手術(shù)操作中，常常發(fā)生來(lái)自于被切開(kāi)或破壞的骨骼的出血。在手術(shù)期間來(lái)自于骨骼的過(guò)量出血可能損害外科醫(yī)生的操作視野，可能引起對(duì)輸血的需求，并可能與術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)。
[0005]燒灼術(shù)被用于控制軟組織中的出血，但是對(duì)控制骨骼中的出血無(wú)效。因此，骨骼中的出血傳統(tǒng)上使用骨蠟來(lái)處理，骨蠟是一種基于蜂蠟的產(chǎn)品，可以將它涂抹在切口表面上以堵塞骨骼中的孔，以便減少或停止出血。更近些時(shí)候已經(jīng)提出了合成的骨骼止血材料，包括 Ostene (Ceremed Inc.)和 HemaSorb (Orthocon Inc.)。
[0006]盡管骨骼止血材料目前可以獲得并為需要的患者提供了真正的益處，但仍然可以做出許多改進(jìn)來(lái)提供用于骨骼止血的改進(jìn)的組合物。本發(fā)明的實(shí)施方式為這些未解決的需求中的至少一些提供了解決方案。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中使用的生物相容性材料，其克服了與目前可用的骨骼止血產(chǎn)品相關(guān)的至少一些問(wèn)題或限制。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供作為目前可用的骨骼止血產(chǎn)品的商業(yè)上可接受的替代物的生物相容性材料。
[0008]本發(fā)明的實(shí)施方式涵蓋了骨骼止血組合物以及它們的使用和制造方法。本文所公開(kāi)的骨骼止血組合物可以施用于被切開(kāi)或損壞的患者骨骼，以控制、抑制或防止骨骼出血。用于骨骼止血的示例性組合物包括合成的、可重吸收的或可溶的(例如水溶的)聚合物，其在施加于出血骨骼表面或位點(diǎn)后仍暫時(shí)保留在原位以提供控制血流的所需效果，然后在數(shù)天內(nèi)從治療區(qū)域消失或分散開(kāi)，從而為新的骨骼留下生長(zhǎng)空間。在某些情況下，骨骼止血組合物可以被提供成糊劑或糊狀形式。在某些情況下，骨骼止血組合物可以被提供成面團(tuán)或面團(tuán)狀形式。根據(jù)某些實(shí)施方式，骨骼止血組合物可以被提供成非常粘稠的糊狀和面團(tuán)狀的非水性形式。
[0009]示例性骨骼止血組合物可以包括任何止血和可生物降解的組分的顆粒、薄片、粉末或其各種組合，并且可以被提供為用于骨骼或骨骼組織的成型復(fù)合物。示例性的骨骼止血組合物可以在基于聚合物組合物或摻混物的可成型且可延展的載體中任選地包含單獨(dú)的天然聚合物組分例如交聯(lián)的明膠粒子、殼聚糖粒子或膠原蛋白粒子，或所述天然聚合物組分與陶瓷粒子例如羥基磷灰石、S1-羥基磷灰石或Sr取代的雙相陶瓷的粒子的組合。[0010]在用于骨骼止血物或具有增強(qiáng)的止血和成骨性質(zhì)的骨骼止血物的聚合物組合物或摻混物的制備中，可以使用各種基于非隨機(jī)和隨機(jī)共聚物組合物的制劑，包括但不限于泊洛沙姆407、具有疏水性質(zhì)的普朗尼克(例如L-31、L61)和Pluriol V-10，以及其他聚合物組分例如各種分子量的聚乙二醇。具有增強(qiáng)的止血性質(zhì)的骨骼止血組合物也可以包含天然聚合物組分例如明膠及其交聯(lián)的衍生物，殼聚糖或膠原蛋白，例如交聯(lián)的明膠粒子、殼聚糖粒子或膠原蛋白粒子作為填充劑。在某些實(shí)施方式中，基于納米尺寸的羥基磷灰石、硅化羥基磷灰石雙相陶瓷、Sr取代的雙相陶瓷等的無(wú)機(jī)粒子被用作成骨填充劑用于骨骼止血。
[0011]示例性的骨骼止血組合物可以被提供成可延展的糊劑。例如，實(shí)施方式涵蓋用于施加在骨骼中的可延展的即用型止血物。示例性的骨骼止血組合物可以包括任選地與止血?jiǎng)?、抗生素或陶瓷粒子或粉末組合的合成聚合物基質(zhì)。本文中公開(kāi)的骨骼止血糊劑組合物可以被提供成用于骨骼止血的即用型形式，其不需要任何制備例如預(yù)加溫或捏和。示例性的骨骼止血組合物表現(xiàn)出短得合理的溶解時(shí)間。本文中公開(kāi)的示例性骨骼止血組合物可以被配制成在捏和后或施加到可能出血、損傷或以其他方式受損的骨骼位點(diǎn)后不改變它們的操控(handling)特性。
[0012]本發(fā)明的實(shí)施方式涵蓋了在施加后終止或抑制骨骼出血、抵抗沖洗并且在足以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定止血的持續(xù)時(shí)間段內(nèi)保持在原位的骨骼止血組合物。示例性的骨骼止血組合物被配制成提供受控的精確施加，并且順應(yīng)于護(hù)理位點(diǎn)。在某些實(shí)施方式中，骨骼止血組合物可以在從包裝中取出后直接立即使用，并且在施加到患者的骨骼之前不需加溫或捏和。在某些情況下，本文所公開(kāi)的骨骼止血組合物在30天內(nèi)被吸收到患者的身體中。示例性的骨骼止血組合物可以允許正常的骨骼愈合并促進(jìn)骨骼再生。在某些情況下，骨骼止血組合物可以減少血腫的形成。此外，示例性的骨骼止血物可以用作藥物的載體，所述藥物包括可用于減少手術(shù)位點(diǎn)處的炎癥的消炎藥。本發(fā)明的實(shí)施方式提供了用于骨骼止血的具有優(yōu)越的操控性能的聚合物制劑。 [0013]一方面，本發(fā)明的實(shí)施方式涵蓋用作骨骼止血物的生物相容性組合物。示例性的組合物包括本文中公開(kāi)的任何組合物。例如，骨骼止血組合物可以包含聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。在某些情況下，這樣的嵌段共聚物的分子量(Mw)可以在約9800MW至約16300Mw范圍內(nèi)。本發(fā)明的實(shí)施方式還涵蓋治療個(gè)體或患者的方法，所述方法可以包括向患者的骨骼施用本文所公開(kāi)的生物相容性組合物，以用于例如抑制或控制骨骼出血的目的。此外，本發(fā)明的實(shí)施方式涵蓋用于治療個(gè)體或患者的骨骼的試劑盒。在某些情況下，試劑盒可以包括本文所公開(kāi)的生物相容性組合物和使用說(shuō)明書(shū)。
[0014]另一方面，本發(fā)明的實(shí)施方式涵蓋了用作骨骼止血物的組合物以及它們的制造方法。在某些情況下，生物相容性骨骼止血組合物可以被提供為水性溶液。在某些情況下，生物相容性骨骼止血組合物可以被提供為非水性溶液。示例性的生物相容性骨骼止血組合物可以包含水，使得所述組合物被水合或作為水性組合物存在。在某些情況下，組合物包含分子量(Mw)在約9800Mw至約16300MW范圍內(nèi)的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。在某些情況下，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物是三嵌段共聚物。在某些情況下，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的分子量(Mw)在約9800Mw至約14600MW范圍內(nèi)。在某些情況下，所述嵌段共聚物具有約60%至約80%范圍內(nèi)的聚氧化乙烯百分率。在某些情況下，所述嵌段共聚物具有約20 %至約40 %范圍內(nèi)的聚氧化丙烯百分率。在某些情況下，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物具有202個(gè)氧化乙烯單元和56個(gè)氧化丙烯單元。在某些情況下，所述組合物包含水并且被水合。在某些情況下，水以組合物的約20重量％至約45重量％范圍內(nèi)的量存在于所述組合物中，并且聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以組合物的約20重量至約80重量范圍內(nèi)的量存在于所述組合物中。根據(jù)某些實(shí)施方式，組合物可以包含天然聚合物例如明膠、殼聚糖或膠原蛋白。例如，組合物可以包含天然聚合物粒子例如明膠粒子、殼聚糖粒子或膠原蛋白粒子。在某些情況下，生物相容性組合物可以包含水和交聯(lián)的明膠粒子，其中水以組合物的約44.4重量％的量存在，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以組合物的約33.3重量％的量存在，并且交聯(lián)的明膠粒子以組合物的約22.2重量％的量存在。在某些情況下，生物相容性組合物可以包含水和交聯(lián)的明膠粒子，其中水以組合物的約20重量％至約50重量％范圍內(nèi)的量存在，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以組合物的約20重量％至約40重量％范圍內(nèi)的量存在，并且交聯(lián)的明膠粒子以組合物的約20重量％至約40重量％范圍內(nèi)的量存在。在某些情況下，生物相容性組合物可以包含乙二醇聚合物和_唑啉聚合物。例如轉(zhuǎn)唑啉聚合物可以以組合物的約2重量％至約10重量％范圍內(nèi)的量存在。在某些情況下，生物相容性組合物可以包含水、乙二醇聚合物、嚅唑啉聚合物和交聯(lián)的明膠粒子或其他天然聚合物粒子。例如，水可以以組合物的約24.4重量％的量存在，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可以以組合物的約26.7重量％的量存在，乙二醇聚合物可以以組合物的約13.3重量％的量存在，嗯唑啉聚合物可以以組合物的約2.7重量％的量存在，并且交聯(lián)的明膠粒子可以以組合物的約33.3重量％的量存在。在某些情況下，生物相容性組合物可以包含乙二醇聚合物、隨機(jī)氧化烯烴共聚物和囌唑啉聚合物。在某些情況下，生物相容性組合物可以包含水、乙二醇聚合物、隨機(jī)氧化烯烴共聚物、Ig唑啉聚合物和交聯(lián)的明膠粒子或其他天然聚合物粒子例如殼聚糖粒子或膠原蛋白粒子。例如，水可以以組合物的約27重量％的量存在，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可以以組合物的約20重量％的量存在，乙二醇聚合 物可以以組合物的約10重量％的量存在，隨機(jī)氧化烯烴共聚物可以以組合物的約5重量％的量存在，二唑啉聚合物可以以組合物的約3重量％的量存在，并且交聯(lián)的明膠粒子或其他天然聚合物粒子可以以組合物的約35重量％的量存在。在某些情況下，生物相容性組合物可以包含乙二醇聚合物、隨機(jī)氧化烯烴共聚物、S唑啉聚合物和陶瓷粒子。在某些情況下，生物相容性組合物可以包含水、乙二醇聚合物、隨機(jī)氧化烯烴共聚物、If唑啉聚合物、交聯(lián)的明膠粒子或其他天然聚合物粒子、以及陶瓷粒子。例如，水可以以組合物的約27重量％的量存在，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可以以組合物的約20重量％的量存在，乙二醇聚合物可以以組合物的約10重量％的量存在，隨機(jī)氧化烯烴共聚物可以以組合物的約5重量％的量存在，g唑啉聚合物可以以組合物的約3重量％的量存在，交聯(lián)的明膠粒子或其他天然聚合物組分可以以組合物的約30重量％的量存在，并且陶瓷粒子可以以組合物的約5重量％的量存在。在某些情況下，陶瓷粒子可以包括Si取代的羥基磷灰石粒子。在某些情況下，陶瓷粒子可以包括Sr取代的羥基磷灰石粒子或Sr取代的雙相陶瓷粒子。在某些情況下，陶瓷粒子包括粒徑小于約150 μ m的Si取代的羥基磷灰石粒子。在某些情況下，所述組合物的隨機(jī)氧化烯烴共聚物具有約1:1的氧化乙烯與氧化丙烯比率。
[0015]在另一方面，本發(fā)明的實(shí)施方式涵蓋用作骨骼止血物的組合物以及它們的制造方法。示例性的生物相容性骨骼止血組合物可以含有很少的水或不含水，因此可以作為無(wú)水組合物、非水合組合物或非水性組合物存在。在某些情況下，組合物包含分子量(Mw)在約9800Mw至約16300MW范圍內(nèi)的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。在某些情況下，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物是三嵌段共聚物。在某些情況下，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的分子量(Mw)在約9800Mw至約14600MW范圍內(nèi)。在某些情況下，所述嵌段共聚物具有約60%至約80%范圍內(nèi)的聚氧化乙烯百分率。在某些情況下，所述嵌段共聚物具有約20 %至約40 %范圍內(nèi)的聚氧化丙烯百分率。在某些情況下，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物具有202個(gè)氧化乙烯單元和56個(gè)氧化丙烯單元。在某些情況下，組合物可以包含隨機(jī)氧化烯烴共聚物。例如， 組合物可以包含以組合物的約57.1重量％的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，以及以組合物的約42.9重量％的量存在的隨機(jī)氧化烯烴共聚物。在某些情況下，生物相容性組合物包含隨機(jī)氧化烯烴共聚物，其中聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以組合物的約45重量％至約80重量％范圍內(nèi)的量存在，并且所述隨機(jī)氧化烯烴共聚物以組合物的約20重量％至約55重量％范圍內(nèi)的量存在。在某些情況下，生物相容性組合物包含隨機(jī)氧化烯烴共聚物和陶瓷粒子。例如，生物相容性組合物可以包含以組合物的約44.4重量％的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，以組合物的約44.4重量％的量存在的隨機(jī)氧化烯烴共聚物，以及以組合物的約11.2重量％的量存在的陶瓷粒子。在某些情況下,生物相容性組合物可以包含以組合物的約40重量％至約80重量％范圍內(nèi)的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，以組合物的約20重量％至約50重量％范圍內(nèi)的量存在的隨機(jī)氧化烯烴共聚物，以及以組合物的約5重量％至約20重量％范圍內(nèi)的量存在的陶瓷粒子。在某些情況下，生物相容性組合物可以包含隨機(jī)氧化烯烴共聚物和第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。例如，生物相容性組合物可以包含以組合物的約50重量％的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，以組合物的約25重量％的量存在的隨機(jī)氧化烯烴共聚物，以及以組合物的約25重量％的量存在的第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。相關(guān)地，生物相容性組合物可以包含以組合物的約40重量％至約70重量％范圍內(nèi)的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，以組合物的約5重量％至約40重量％范圍內(nèi)的量存在的隨機(jī)氧化烯烴共聚物，以及以組合物的約5重量％至約30重量％范圍內(nèi)的量存在的第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。在某些情況下，第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可以包含4個(gè)氧化乙烯單元和16個(gè)氧化丙烯單元。在某些情況下，生物相容性組合物可以包含隨機(jī)氧化烯烴共聚物、第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和陶瓷粒子。例如，生物相容性組合物可以包含以組合物的約44.4重量％的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，以組合物的約22.2重量％的量存在的隨機(jī)氧化烯烴共聚物，以組合物的約22.2重量％的量存在的第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，以及以組合物的約11.2重量％的量存在的陶瓷粒子。在某些情況下，生物相容性組合物可以包含以組合物的約57.1重量％的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，以組合物的約14.3重量％的量存在的隨機(jī)氧化烯烴共聚物，以及以組合物的約28.6重量％的量存在的第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可以包含4個(gè)氧化乙烯單元和32個(gè)氧化丙烯單元。在某些情況下，生物相容性組合物可以包含以組合物的約50重量％的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，以組合物的約25重量％的量存在的隨機(jī)氧化烯烴共聚物，以及以組合物的約25重量％的量存在的第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可以包含4個(gè)氧化乙烯單元和32個(gè)氧化丙烯單元。在某些情況下，生物相容性組合物可以包含隨機(jī)氧化烯烴共聚物、第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和陶瓷粒子。例如，生物相容性組合物可以包含以組合物的約50.7重量％的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，以組合物的約12.7重量％的量存在的隨機(jī)氧化烯烴共聚物，以組合物的約25.4重量％的量存在的第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，以及以組合物的約11.2重量％的量存在的陶瓷粒子。在某些情況下，陶瓷粒子可以包含Si取代的羥基磷灰石粒子。在某些情況下，陶瓷粒子可以包含粒徑小于約150 μ m的Si取代的羥基磷灰石粒子。在某些情況下，陶瓷粒子可以包含Sr取代的雙相陶瓷粒子。
[0016]另一方面，本發(fā)明的實(shí)施方式涵蓋治療患者的方法，所述方法包括向所述患者的骨骼施用本文所公開(kāi)的生物相容性組合物。相關(guān)地，本發(fā)明的實(shí)施方式涵蓋用于治療患者的骨骼的試劑盒。示例性的試劑盒可以包含本文所公開(kāi)的生物相容性組合物以及使用所述組合物治療患者的骨骼的說(shuō)明書(shū)。
[0017]另一方面，本發(fā)明的實(shí)施方式涵蓋制造本文所公開(kāi)的水性或水合的生物相容性組合物的方法。例如，方法可以包括將水與一種或多種聚合物組合以獲得均勻的糊劑，所述聚合物可以包含分子量(Mw)在約9800Mw至約16300MW范圍內(nèi)的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。方法還可以包括將天然聚合物組分例如明膠、殼聚糖或膠原蛋白與所述糊劑組合。相關(guān)地，方法還可以包括將陶瓷粒子與所述糊劑組合?？梢詫⒔M分進(jìn)一步混合以獲得均勻的產(chǎn)物。
[0018]另一方面，本發(fā)明的實(shí)施方式涵蓋制造本文所公開(kāi)的非水性生物相容性組合物的方法。例如，方法可以包括將一種或多種聚合物任選地與陶瓷粒子和/或天然聚合物粒子組合以獲得均勻的材料，所述聚合物可以包含分子量(Mw)在約9800Mw至約16300MW范圍內(nèi)的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。此外，方法可以包括將組合的材料加熱到高于熔點(diǎn)，或通過(guò)其他方式使組合物進(jìn)入熔融狀態(tài)。方法還可以包括允許空氣泡從熔化的材料逸出，并允許熔化的材料固化。可以進(jìn)行材料的進(jìn)一步混合和均化。
[0019]本專利中使用的術(shù)語(yǔ)“發(fā)明”、“本發(fā)明”意在泛指本專利和專利權(quán)利要求書(shū)的所有主題內(nèi)容。含有這些術(shù)語(yǔ)的陳述不應(yīng)該被理解為限制本文中描述的主題內(nèi)容或限制專利權(quán)利要求書(shū)的含義或范圍。本專利所覆蓋的本發(fā)明的實(shí)施方式由權(quán)利要求書(shū)而不是
【發(fā)明內(nèi)容】
來(lái)定義。
【發(fā)明內(nèi)容】
是本發(fā)明的各個(gè)方面的高度概括，并且引入了一些在下面的具體事實(shí)方式部分中進(jìn)一步描述的概念。
【發(fā)明內(nèi)容】
不意在鑒定所要求保護(hù)的主題內(nèi)容的關(guān)鍵特征或必需特征，也不意在孤立地用于確定所要求保護(hù)的主題內(nèi)容的范圍。主題內(nèi)容應(yīng)該通過(guò)參考本專利的整個(gè)說(shuō)明書(shū)的適當(dāng)部分、任何或所有附圖以及每個(gè)權(quán)利要求項(xiàng)來(lái)進(jìn)行理解。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0020]下面參考下列附圖來(lái)詳細(xì)描述本發(fā)明的說(shuō)明性實(shí)施方式:
[0021]圖1示出了本發(fā)明的實(shí)施方式的水性骨骼止血組合物。
[0022]圖2示出了本發(fā)明的實(shí)施方式的非水性骨骼止血組合物。
[0023]圖3示出了本發(fā)明的實(shí)施方式的非水性骨骼止血組合物。
[0024]圖4示出了本發(fā)明的實(shí)施方式的非水性骨骼止血組合物的使用?！揪唧w實(shí)施方式】
[0025]本發(fā)明的實(shí)施方式涵蓋用于骨骼止血的生物相容性組合物。在某些情況下，骨骼止血組合物可以包含聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、天然聚合物、陶瓷粒子、乙二醇聚合物Ρ?唑啉聚合物及其各種組合或摻混物。任選地，骨骼止血組合物可以被配制成水性組合物或非水性組合物。
[0026]下面提供了整個(gè)本說(shuō)明書(shū)中使用的許多術(shù)語(yǔ)的定義。
[0027]本文中使用的術(shù)語(yǔ)“生物相容性材料”涵蓋不威脅、妨礙或不利地影響活組織的材料。
[0028]本文中使用的術(shù)語(yǔ)“可重吸收的聚合物基質(zhì)”涵蓋可以被逐漸溶解并從身體消除的聚合物組合物。
[0029]本文中使用的術(shù)語(yǔ)“共聚物”(也稱為異聚物)涵蓋源自于兩種或更多種類型的單體物質(zhì)的聚合物。這與僅使用一種類型的單體的均聚物相反。
[0030]本文中使用的術(shù)語(yǔ)“非隨機(jī)”涵蓋具有分段的特定模式的共聚單體的鏈內(nèi)分布。它是嵌段共聚物的獨(dú)特結(jié)構(gòu)特征。
[0031]本文中使用的術(shù)語(yǔ)“泊洛沙姆”涵蓋一種非離子型三嵌段共聚物，其由中央的聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))疏水鏈和兩側(cè)的兩個(gè)聚氧乙烯(聚(氧化乙烯))親水鏈構(gòu)成。在某些情況下，泊洛沙姆可以被稱為聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物。
[0032]本文中使用的術(shù) 語(yǔ)“數(shù)均分子量”如下計(jì)算:
^ YiNiMf
[0033]Mw =—-
Σ; NlMi
[0034]其中Ni是分子量為Mi的分子的數(shù)目。
[0035]術(shù)語(yǔ)“骨骼止血”是指抑制、防止或以其他方式調(diào)節(jié)或控制骨骼中的出血的過(guò)程。相關(guān)地，術(shù)語(yǔ)“骨骼止血物”涵蓋可以被施加或施用到骨骼以用于實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)骨骼止血的預(yù)期目的的組合物。
[0036]本文中描述的每個(gè)方面或?qū)嵤┓绞娇梢耘c任何其他方面或?qū)嵤┓绞浇M合，除非明確指明不是如此。具體來(lái)說(shuō)，被指明為優(yōu)選或有利的任何特征可以與被指明為優(yōu)選或有利的任何其他特征組合。
[0037]本文中描述的生物相容性材料適合在療法中使用。這樣的療法包括但不限于醫(yī)學(xué)、牙科學(xué)和外科學(xué)。更具體的應(yīng)用包括將聚合物組合物用作止血?jiǎng)┗蛩幬锏妮d體。
[0038]在示例性的生物相容性材料中，可重吸收的聚合物基質(zhì)可以提供連續(xù)相，并且添加劑或粒子可以提供非連續(xù)的分散相。
[0039]主要的非隨機(jī)共聚物組分
[0040]本發(fā)明的實(shí)施方式涵蓋具有一種或多種主要的非隨機(jī)共聚物組分的組合物。例如，骨骼止血組合物可以包含至少一種聚(氧化烯烴)或其衍生物的非隨機(jī)共聚物。聚(氧化烯烴)的非隨機(jī)共聚物可以是直鏈或支鏈的。示例性的聚(氧化烯烴)可以包括聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物或泊洛沙姆，并且可以含有分子式為(EO)x(PO)y(EO)x的聚(氧化乙烯)(EO)和聚(氧化丙烯)(PO)單元。通常，非隨機(jī)共聚物包含至少兩種聚(氧化烯烴)。在某些實(shí)施方式中，聚(氧化烯烴)的非隨機(jī)共聚物具有約9，840至約14，600g/mol范圍內(nèi)的數(shù)均分子量。在某些實(shí)施方式中，聚(氧化烯烴)的非隨機(jī)共聚物具有約6，500至約16，300g/mol范圍內(nèi)的數(shù)均分子量。相關(guān)地，在某些情況下，可以根據(jù)末端基團(tuán)分析方法來(lái)確定分子量。聚(氧化烯烴)的數(shù)均分子量可以被選擇成為骨骼止血組合物提供某些操控性能，例如希望的變形力或工作窗口。正如在本文中別處進(jìn)一步討論的，非隨機(jī)共聚物與例如骨骼止血組合物的其他組分聯(lián)合，可以起到促進(jìn)血液吸收和凝固的作用。
[0041]在某些實(shí)施方式中，泊洛沙姆的聚氧丙烯核心具有約3200至約4100g/mol范圍內(nèi)的平均分子量。相關(guān)地，泊洛沙姆可以具有56個(gè)單元(例如3248g/mol)或70個(gè)單元(例如4060g/mol)的聚氧丙烯核心。在某些實(shí)施方式中，泊洛沙姆具有約25%至約30%的聚氧乙烯含量。在某些實(shí)施方式中，骨骼止血組合物可以包含泊洛沙姆407(普朗尼克F127)，這是一種可商購(gòu)的分子式為(EO)icil(PO)56(EO)ltll的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在某些實(shí)施方式中，骨骼止血組合物可以包含分子式為(EO)ici6(PO)7ci(EO)ltl6或例如(EO) 106(PO)69(EO) 106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。取決于分子式(EO)x(PO)y(EO)x中X和y的值，泊洛沙姆的分子量和/或PO百分率可以變化。已觀察到含有泊洛沙姆407的骨骼止血組合物具有出色的操控性能。
[0042]示例性的組合物可以包含與例如蠟形式相反的以固體形式存在的泊洛沙姆。在某些情況下，泊洛沙姆可以包含百分率在約20%與約40%之間的PO。在某些情況下，泊洛沙姆中PO的百分率可以為約30%。通過(guò)調(diào)整PO嵌段或聚氧丙烯核心的量或百分率，可能可以控制或調(diào)節(jié)組合物的溶解性。例如，與具有較低PO濃度或量的泊洛沙姆相比，使用具有相對(duì)較高的PO濃度或量的泊洛沙姆可以提供以相對(duì)較低的速率在體內(nèi)溶解的骨骼止血組合物。然而，如果泊洛沙姆中PO的量過(guò)高，得到的骨骼止血組合物可能是高度疏水的，并且不能足夠快地溶 解以提供所需的治療效果?？梢允褂玫钠渌绰迳衬钒ㄆ绽誓峥薋77/泊洛沙姆217(30% PO)、普朗尼克F87/泊洛沙姆237(30% PO)、普朗尼克F88/泊洛沙姆238(20% PO)、普朗尼克F98/泊洛沙姆288(20% PO)、普朗尼克F108/泊洛沙姆388(20%PO)和普朗尼克F68/泊洛沙姆188 (20% PO)。
[0043]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，一種或多種主要的非隨機(jī)共聚物組分可以任選地與本文中別處所描述的其他組分組合使用，以制備用于骨骼止血糊劑的基質(zhì)。通過(guò)例如摻混具有不同親水-疏水性質(zhì)的聚合物或通過(guò)摻混可溶和可溶性不良的聚合物，任選地與本文中別處所描述的其他組分相組合的非隨機(jī)共聚物組分的溶解性可以被定制成獲得具有所需溶解動(dòng)力學(xué)的骨骼止血組合物。
[0044]次要的非隨機(jī)共聚物組分
[0045]本發(fā)明的實(shí)施方式涵蓋具有一種或多種次要的非隨機(jī)共聚物組分的組合物。例如，除了主要的非隨機(jī)共聚物之外，骨骼止血組合物可以包含至少一種次要的聚(氧化烯烴)或其衍生物的非隨機(jī)共聚物。示例性的聚(氧化烯烴)可以包括聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物或泊洛沙姆，并且可以含有具有分子式為(EO)x(PO)y(EO)x的聚(氧化乙烯)(EO)和聚(氧化丙烯)(PO)單元。通常，非隨機(jī)共聚物包含至少兩種聚(氧化烯烴)。在某些情況下，次要的非隨機(jī)共聚物組分可以比主要的非隨機(jī)共聚物組分更加疏水或水混溶性更低。除了主要的非隨機(jī)共聚物之外，這樣的次要的非隨機(jī)共聚物組分的存在可以起到減少、減緩或調(diào)控骨骼止血組合物的溶解的作用。
[0046]在某些實(shí)施方式中，聚(氧化烯烴)的非隨機(jī)共聚物具有約1，100至約5，OOOg/mo I范圍內(nèi)的重均分子量，以及約60%至約90%或更高的聚氧丙烯百分率。例如，示例性的次要的非隨機(jī)共聚物可以包括普朗尼克L31，這是一種可商購(gòu)的分子式為(EO)2(PO)16(EO)2的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。另一種示例性的次要的非隨機(jī)共聚物可以包括普朗尼克L61，這是一種可商購(gòu)的分子式為(EO) 3 (PO) 30 (EO) 3的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。分子式為(EO) 5 (PO) 30 (EO) 5的普朗尼克L62、分子式為(EO) 9 (PO) 30 (EO) 9的普朗尼克L63、分子式為(EO)6(PO)35(EO)6的普朗尼克L72、分子式為(EO) 3 (PO) 39 (EO) 3的普朗尼克L81、分子式為(EO)8(PO)47(EO)8的普朗尼克L92、分子式為(EO)4(PO)56(EO)4的普朗尼克L101、分子式為(EO)11(PO)69(EO)11的普朗尼克L122是可以被用作次要的非隨機(jī)共聚物組分的其他嵌段共聚物。
[0047]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，一種或多種次要的非隨機(jī)共聚物組分可以任選地與本文中別處所描述的其他組分組合使用，以制備用于骨骼止血糊劑的基質(zhì)。通過(guò)例如摻混具有不同親水-疏水性質(zhì)的聚合物或通過(guò)摻混可溶和可溶性不良的聚合物，任選地與本文中別處所描述的其他組分相組合的非隨機(jī)共聚物組分的溶解性可以被定制成獲得具有所需溶解動(dòng)力學(xué)的骨骼止血組合物。
[0048]在某些情況下，次要的非隨機(jī)共聚物組分可以被提供為液體或粘稠液體。在某些情況下，次要的非隨機(jī)共聚物組分可以比主要的非隨機(jī)共聚物組分更加疏水。
[0049]隨機(jī)共聚物組分
[0050]本發(fā)明的實(shí)施方式涵蓋具有一種或多種隨機(jī)共聚物組分的組合物。例如，骨骼止血組合物可以包含至少一種聚(氧化烯烴)或其衍生物的隨機(jī)共聚物。示例性的聚(氧化烯烴)可以包括聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)共聚物，并且可以含有聚(氧化乙烯)(EO)和聚(氧化丙烯)(PO)單元的隨機(jī)排列。
[0051]聚(氧化烯烴)的隨機(jī)共聚物可以從包括BASF、Dow Chemical和Sigma/Aldrich在內(nèi)的多個(gè)制造商，以商品名PLURADOT?、PLURACOL?、SYNALOX? EPB和EMKAROX?等商購(gòu)得到。它們可以以多種EO:P0比率和分子量(例如1000至22，OOOg/mol)并以直鏈和支鏈的幾何構(gòu)造獲得，并且通常用它們的粘度而不是分子量來(lái)進(jìn)行表征。Dow Chemical提供了分子量在1，500至4，900范圍內(nèi)的多種聚(氧化烯烴)的隨機(jī)共聚物，包括具有下列編號(hào)的隨機(jī)共聚物:EP530，EP1730, EP435，EP1660，15-200，112-2，UC0N50-HB-5100 和 UC0N50-HB-660。Sigma/Aldrich 提供了分子量在 2，500 至 12，000 范圍內(nèi)的多種聚(氧化烯烴)的隨機(jī)共聚物，包括具有下列編號(hào)的隨機(jī)共聚物:43，819-7，43，820-0,43，818-9,40，918-9。
[0052]根據(jù)某些實(shí)施方式，示例性的隨機(jī)共聚物組分包括重均分子量為約22，OOOg/mol并且Ε0:Ρ0質(zhì)量比為約50:50的隨機(jī)氧化烯烴共聚物。這樣的化合物可以從BASFCorporation作為PLURACOL? V-10或PLUR丨OL? V-10商購(gòu)得到。通常，隨機(jī)共聚物包含至少兩種聚(氧化烯烴)。在某些情況下，隨機(jī)共聚物組分可以起到提高骨骼止血組合物的內(nèi)聚性和可成型性的作用。在某些情況下，骨骼止血組合物可以作為水性糊劑存在，其包含組合物的約2重量％ 至約10重量％范圍內(nèi)的量的隨機(jī)共聚物組分。
[0053]用于可溶性骨骼止血物的基礎(chǔ)基質(zhì)
[0054]本發(fā)明的實(shí)施方式涵蓋使用各種聚合物組合物來(lái)提供用于可溶性骨骼止血組合物的基礎(chǔ)基質(zhì)。在某些實(shí)施方式中，可以使用一種或多種主要的非隨機(jī)共聚物組分來(lái)制備這樣的基礎(chǔ)基質(zhì)。相關(guān)地，可以將任選地與一種或多種次要的非隨機(jī)共聚物組分和/或一種或多種隨機(jī)共聚物組分組合的一種或多種主要的非隨機(jī)共聚物組分以各種比率混合，以提供用于可溶性骨骼止血物的基礎(chǔ)基質(zhì)。例如，可以如本文中別處所討論的，通過(guò)將普朗尼克F127、普朗尼克L-61、普朗尼克L-31和Pluriol VlO以所選的比率混合，來(lái)制備用于可溶性骨骼止血物的基礎(chǔ)基質(zhì)。
[0055]主要的非隨機(jī)共聚物組分(例如普朗尼克F127)可以是固體聚合物，其在熔化后形成硬且脆的材料。次要的非隨機(jī)共聚物組分(例如普朗尼克L-61或普朗尼克L-31)可以是疏水的液體聚合物。當(dāng)摻混時(shí)，組合的主要和次要非隨機(jī)共聚物組分可以提供具有柔軟、可延展的性質(zhì)的材料。隨機(jī)共聚物組分(例如Pluriol V10)可以是具有疏水性質(zhì)的非常粘稠的聚合物，并且當(dāng)與主要的非隨機(jī)共聚物組分(例如普朗尼克F127)摻混時(shí)，可以為得到的材料提供良好的操控性能。某些隨機(jī)共聚物組分可以具有高分子量、強(qiáng)疏水性質(zhì)和在水中的低混溶性。在某些實(shí)施方式中，含有隨機(jī)共聚物組分的組合物還可以包含低分子量的次要的非隨機(jī)共聚物組分(例如普朗尼克L-31或普朗尼克L-61)。這樣的次要的非隨機(jī)共聚物組分可以起到作為一種用于主要的非隨機(jī)共聚物組分(例如普朗尼克F12)的增塑劑的作用，并且在某些情況下可以允許減少骨骼止血組合物中隨機(jī)共聚物組分(例如Pluriol V10)的量。根據(jù)某些實(shí)施方式，在即用型糊劑中含有主要和次要的非隨機(jī)共聚物組分和隨機(jī)共聚物組分的某些組合的骨骼止血組合物具有優(yōu)越的操控性能。這樣的組分的存在或比率可以影響骨骼止血組合物的操控性能。同樣地，這樣的組分的存在或比率可以影響骨骼止血組合物的溶解動(dòng)力學(xué)。
[0056]泊洛沙姆組合物中止血添加劑的存在可以在局部缺陷位點(diǎn)處改善或提供血液吸收和凝固。泊洛沙姆通過(guò)堵塞出血的血管，可以起到機(jī)械屏障物的作用。聚合物組合物或摻混物可以被單獨(dú)使用，或者在某些情況下作為用于抗生素、凝血?jiǎng)┗蛳嚓P(guān)材料的載體或基質(zhì)，包括天然聚合物組分例如明膠和交聯(lián)的衍生物，例如交聯(lián)的明膠粒子或骨傳導(dǎo)性陶瓷。 [0057]天然聚合物組分
[0058]示例性的骨骼止血聚合物摻混物或組合物也可以用天然聚合物例如明膠或其交聯(lián)的衍生物例如交聯(lián)的明膠粒子來(lái)配制。其他天然聚合物組分可以包括殼聚糖或膠原蛋白。這樣的天然聚合物可以以例如具有直徑為500 μ m或更小的小粒子的細(xì)粉的形式或作為短纖維(0.2-2mm)摻入到骨骼止血組合物中。這樣的天然聚合物的存在可以增強(qiáng)聚合物摻混物或組合物的止血性能，并且可以增強(qiáng)骨骼愈合或再生的過(guò)程。天然聚合物組分可以與例如包括三嵌段共聚物的可溶性聚合物基質(zhì)相組合作為添加劑。在含有明膠的骨骼止血組合物中，可以根據(jù)組合物中固體與液體組分的比率來(lái)調(diào)整或選擇水、嵌段共聚物和明膠的相對(duì)量。例如，當(dāng)使用較多水時(shí)，可以使用較多明膠。相關(guān)地，當(dāng)使用較多泊洛沙姆時(shí)，可以使用較少明膠。在含有殼聚糖或膠原蛋白的骨骼止血組合物中，可以類似地對(duì)殼聚糖或膠原蛋白進(jìn)行調(diào)整或選擇。根據(jù)某些實(shí)施方式，用于骨骼止血組合物的天然聚合物可以包括交聯(lián)或非交聯(lián)的幾丁質(zhì)、殼聚糖、明膠、膠原蛋白及其交聯(lián)或非交聯(lián)的衍生物。在本文中別處討論的表1提供了含有交聯(lián)的明膠粒子的示例性組合物制劑。對(duì)于明膠提到的任何重量％的量或范圍也可以適用于其他天然聚合物例如本文中公開(kāi)的幾丁質(zhì)、殼聚糖和膠原蛋白變體。
[0059]陶瓷粒子組分[0060]類似地，陶瓷粒子的存在可以對(duì)骨骼再生具有正面影響，并且還可以通過(guò)從陶瓷材料釋放鈣離子來(lái)刺激止血?？梢允褂萌魏晤愋偷奶沾?。例如，陶瓷粒子可以是碳酸鈣、羥基磷灰石、碳酸化羥基磷灰石(carbonated hydroxyapatite)、磷酸三韓、碳酸化羥基磷灰石、由磷酸三鈣和羥基磷灰石以各種比率構(gòu)成的雙相材料、Si取代的陶瓷、Mg取代的陶瓷、Sr取代的陶瓷等。例如，陶瓷粒子可以包括Sr取代的陶瓷例如Sr取代的雙相陶瓷、Sr取代的磷灰石、Sr取代的羥基磷灰石等，或者陶瓷粒子可以包括硅化陶瓷(siliconatedceramics)例如娃化羥基憐灰石(siliconated hydroxyapatite) (Actifuse Apatech)等。在某些情況下，粒子表面上Si離子的存在可以增強(qiáng)粒子的可潤(rùn)濕性，并提供與聚合物組合物和摻混物的增強(qiáng)的相互作用。在某些情況下，陶瓷粒子可以具有小于約150μπι的粒徑。在本文中別處討論的表1和2提供了含有陶瓷組分的示例性組合物制劑。對(duì)于Si取代的陶瓷所提到的任何重量％的量或范圍以及任何粒徑值或范圍也可以適用于其他陶瓷例如本文中公開(kāi)的Sr取代的陶瓷變體。
[0061]反應(yīng)性基團(tuán)的聚合物組分
[0062]此外，可以將聚合物摻混物與具有反應(yīng)性基團(tuán)例如琥珀酰亞胺基酯(-CON(COCH2)2)、醛(-CH0)，特別是琥珀酰亞胺基酯[作為CoSealK (四臂PEG-NHS)中的組分之一的-N(COCH2)2]的聚合物組合。在某些情況下，乙二醇聚合物可以被提供成末端具有特定反應(yīng)性基團(tuán)的4臂或更多臂的聚合物的形式。通過(guò)摻入反應(yīng)性基團(tuán)的聚合物組分，可以影響骨骼止血組合物的操控性能，并且在某些情況下，反應(yīng)性基團(tuán)的聚合物組分的分子量或濃度可以影響這樣的操控性能。在某些情況下，可以使用具有低分子量(并且作為液體形式存在)的PEG來(lái)增強(qiáng)或提高骨骼止血組合物中的柔性。
[0063]Ff唑啉聚合物組分
[0064]示例性的骨骼止血聚合物摻混物或組合物還可以被配制成包含P惡唑啉聚合物。在某些情況下，?唑啉聚合物可以用作增容劑。在某些情況下,P惡唑啉聚合物可以用作潤(rùn)滑劑。在某些情況下，曬唑啉聚合物可以用作添加劑，增強(qiáng)止血組合物的粘附性質(zhì)，例如增強(qiáng)與骨骼的粘附。在某些情況下，I惡唑啉聚合物可以在水性或非水性骨骼止血組合物中使用。在某些情況下，唑啉聚合物組分可以以組合物的約2重量％至約10重量％范圍內(nèi)的量存在于骨骼止血組合物中。
實(shí)施例
[0065]現(xiàn)在將參考下面的非限制性實(shí)施例對(duì)材料和制造方法進(jìn)行進(jìn)一步描述?？梢詫⒅寡酆衔锝M合物或摻混物配制成水性或非水性體系。
[0066]水性體系
[0067]表1中示出了水性骨骼止血組合物的實(shí)施例。
[0068]
【權(quán)利要求】
1.一種用作骨骼止血物的生物相容性組合物，所述組合物包含: 分子量(Mw)在約9800MW至約16300MW范圍內(nèi)的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物， 其中所述生物相容性組合物以非水性形式存在。
2.權(quán)利要求1的生物相容性組合物，其中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物是三嵌段共聚物。
3.權(quán)利要求1的生物相容性組合物，其中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的分子量(Mw)在約9800Mw至約14600Mw范圍內(nèi)。
4.權(quán)利要求1的生物相容性組合物，其中所述嵌段共聚物包含百分率在約60%至約80%范圍內(nèi)的聚氧化乙烯。
5.權(quán)利要求1的生物相容性組合物，其中所述嵌段共聚物包含百分率在約20%至約40 %范圍內(nèi)的聚氧化丙烯。
6.權(quán)利要求1的生物相容性組合物，其中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物包含202個(gè)氧化乙烯單元和56個(gè)氧化丙烯單元。
7.權(quán)利要求1的生物相容性組合物,其還包含隨機(jī)氧化烯烴共聚物,其中: 所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述組合物的約45重量％至約80重量％范圍內(nèi)的量存在，并且 所述隨機(jī)氧化烯烴共聚物以所述組合物的約20重量％至約55重量％范圍內(nèi)的量存在。
8.權(quán)利要求1的生物相容性組合物,其還包含隨機(jī)氧化烯烴共聚物和陶瓷粒子,其中: 所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述組合物的約40重量％至約80重量％范圍內(nèi)的量存在， 所述隨機(jī)氧化烯烴共聚物以所述組合物的約20重量％至約50重量％范圍內(nèi)的量存在，并且 所述陶瓷粒子以所述組合物的約5重量％至約20重量％范圍內(nèi)的量存在。
9.權(quán)利要求8的生物相容性組合物，其中所述陶瓷粒子包含選自以下的成員:Si取代的陶瓷粒子和Sr取代的陶瓷粒子。
10.權(quán)利要求8的生物相容性組合物，其中所述陶瓷粒子具有小于約150μ m的粒徑。
11.權(quán)利要求1的生物相容性組合物，其還包含隨機(jī)氧化烯烴共聚物和第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其中: 所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述組合物的約40重量％至約70重量％范圍內(nèi)的量存在， 所述隨機(jī)氧化烯烴共聚物以所述組合物的約5重量％至約40重量％范圍內(nèi)的量存在，并且 所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述組合物的約5重量％至約30重量％范圍內(nèi)的量存在。
12.權(quán)利要求11的生物相容性組合物，其中所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物包含4個(gè)氧化乙烯單元和16個(gè)氧化丙烯單元。
13.權(quán)利要求1的生物相容性組合物，其還包含隨機(jī)氧化烯烴共聚物、第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和陶瓷粒子，其中:所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述組合物的約44.4重量％的量存在， 所述隨機(jī)氧化烯烴共聚物以所述組合物的約22.2重量％的量存在， 所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述組合物的約22.2重量％的量存在，并且 所述陶瓷粒子以所述組合物的約11.2重量％的量存在。
14.權(quán)利要求1的生物相容性組合物，其還包含隨機(jī)氧化烯烴共聚物和第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其中: 所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述組合物的約57.1重量％的量存在， 所述隨機(jī)氧化烯烴共聚物以所述組合物的約14.3重量％的量存在，并且 所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述組合物的約28.6重量％的量存在。
15.權(quán)利要求14的生物相容性組合物，其中所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物包含4個(gè)氧化乙烯單元和32個(gè)氧化丙烯單元。
16.權(quán)利要求1的生物相容性組合物，其還包含隨機(jī)氧化烯烴共聚物和第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其中: 所述聚氧乙烯-聚氧丙烯 嵌段共聚物以所述組合物的約50重量％的量存在， 所述隨機(jī)氧化烯烴共聚物以所述組合物的約25重量％的量存在，并且 所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述組合物的約25重量％的量存在。
17.權(quán)利要求16的生物相容性組合物，其中所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物包含4個(gè)氧化乙烯單元和32個(gè)氧化丙烯單元。
18.權(quán)利要求1的生物相容性組合物，其還包含隨機(jī)氧化烯烴共聚物、第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和陶瓷粒子，其中: 所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述組合物的約50.7重量％的量存在， 所述隨機(jī)氧化烯烴共聚物以所述組合物的約12.7重量％的量存在， 所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述組合物的約25.4重量％的量存在，并且 所述陶瓷粒子以所述組合物的約11.2重量％的量存在。
19.一種治療患者的方法,所述方法包括: 向患者的骨骼施用生物相容性組合物， 其中所述生物相容性組合物包含分子量(Mw)在約9800Mw至約16300MW范圍內(nèi)的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，并且 其中所述生物相容性組合物以非水性形式存在。
20.一種制造用于治療患者骨骼的生物相容性組合物的方法，所述方法包括: 制備含有分子量(Mw)在約9800Mw至約16300MW范圍內(nèi)的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的混合物； 將所述混合物熔化； 將熔化的混合物固化；以及 對(duì)固化的混合物進(jìn)行包裝。
【文檔編號(hào)】A61K31/765GK104010669SQ201280062889
【公開(kāi)日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2012年10月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月28日
【發(fā)明者】卡塔齊那·I·戈?duì)柤{, 安德烈亞斯·格斯?fàn)? 海因茨·居勒 申請(qǐng)人:巴克斯特國(guó)際公司, 巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司