雷帕霉素組合物相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2011年12月13日提交的美國申請No.13/324,407的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過引用并入本申請。技術(shù)領(lǐng)域在一個方面，本發(fā)明涉及一種干燥的、可流動和可壓縮的雷帕霉素組合物，該雷帕霉素組合物包括雷帕霉素以及疏水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物和親水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物的混合物。在其他方面，本發(fā)明涉及一種制備該組合物的方法。發(fā)明背景雷帕霉素，或西羅莫司是作為復(fù)活節(jié)島土壤樣品中的細菌吸水鏈霉菌的產(chǎn)物而被首次發(fā)現(xiàn)的大環(huán)內(nèi)酯。盡管主要作為免疫抑制劑在市場上銷售，最近已經(jīng)報道該藥的一些另外的適應(yīng)證。在一些這樣的適應(yīng)證中，增加可在某些細胞類型中保留的雷帕霉素的量將是有用的。使用疏水物含量為50重量％或更大的某些聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物作為藥物賦形劑以增強某些細胞類型中活性材料的攝入已經(jīng)描述于許多出版物中。參見，例如，美國專利No.5,840,319；美國專利No.6,060,518；Alakhov等，“HypersensitizationofMultidrugResistantHumanOvarianCarcinomaCellsbyPluronicP85BlockCoploymer”，BioconjugateChem.7，209-216(1996)；和Batrakova等，“Anthracyclineantibioticsnon-covalentlyincorporatedintocopolymermicelles：invivoevaluationofanti-canceractivity”；BritishJournalofCancer74：1545-1552(1996)。人們相信，該效應(yīng)通過抑制這樣的細胞中的ABC介導(dǎo)的外排機制而實現(xiàn)。參見美國專利No.6,387,406。不幸的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這樣的疏水的嵌段共聚物(還稱為泊洛沙姆；以商標(biāo)名Pluronic銷售)在生理溫度下在水溶液中聚集(參見美國專利No.6,387,406，示例34)。在生理條件下的這樣的聚集可以通過使這樣的疏水的泊洛沙姆與某些親水的泊洛沙姆共混而消除，如描述于美國專利No.6,387,406中的。已經(jīng)證明親水的泊洛沙姆和疏水的泊洛沙姆的這樣的混合物的使用可大大增加某些藥物在臨床研究中的有效性。因此，Valle等；“Aphase2studyofSP1049C,doxorubicininP-gylcoprotein-targetingpluronics,inpatientswithadvancedadenocarcinomaoftheesophagusandgastroesophagealjunction”，InvestNewDrugs；DOI10.1007/s10637-010-9399-1；2010年2月24日公布，描述了II期研究，其中SP1049C(包括多柔比星、疏水的PluronicL61和親水的PluronicF127的組合物)在可評價的患者群中顯示出47％的應(yīng)答率(在ITT制劑中為43％)。相反，Ezdinli等“ChemotherapyofAdvancedEsophagealCarcinoma”，Cancer46：2149-2153；1980；表明阿霉素(游離多柔比星制劑)在作為單一療法在II期研究中對患有晚期食管癌的患者進行評價時引起僅僅5％的應(yīng)答率(參見第2152頁、第一欄的第一個完整的段落)。不幸的是，Valle的研究中使用的、通過使PluronicL61與PluronicF127在水溶液中(連同活性材料一起)混合且使混合物冷凍干燥以形成蠟質(zhì)球粒而制備的疏水的嵌段共聚物和親水的嵌段共聚物的制劑不能在水溶液中迅速溶解。參見美國專利申請公開No.2007/0196493。因此，如果用于典型的醫(yī)院情況，這樣的組合物需要謹慎，因為必須花費時間以保證在給藥至患者之前蠟質(zhì)聚合物混合物已經(jīng)完全溶解于液體涂敷介質(zhì)(典型地為鹽水)。美國專利申請公開No.2007/0196493公開了：如果通過將糖或類似的材料(優(yōu)選為乳糖)包括在水溶液中而將糖或類似的材料結(jié)合到聚合物基體中，且將聚合物基體干燥以形成聚合物組合物，則這樣的蠟質(zhì)混合物會迅速溶解在水介質(zhì)中。雖然公開號為2007/0196493的美國專利申請公開了會迅速溶解在水介質(zhì)中的混合物，但是這樣的組合物的蠟質(zhì)性質(zhì)使它不適合用于丸劑或其他類似的給藥形式。因此，需要可以利用疏水的泊洛沙姆(該共聚物在室溫下為液體)表現(xiàn)出的ABC介導(dǎo)的外排抑制的雷帕霉素的藥物制劑，該制劑在生理條件下不聚集，且適合用于制備片劑和其他干燥敷貼形式。因此，本發(fā)明的目的是提供一種包括這樣的疏水的泊洛沙姆的雷帕霉素組合物，該組合物的形式是自由流動的、可壓縮的粉末。本發(fā)明的另一目的是提供一種制備雷帕霉素組合物的方法。發(fā)明概述在一個方面，本發(fā)明涉及一種干燥的、可流動和可壓縮的組合物，該組合物包括：a.疏水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物；b.親水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物；和c.雷帕霉素。在另一方面，本發(fā)明涉及一種用于制備干燥的、可流動和可壓縮的雷帕霉素組合物的方法，該方法包括以下步驟：a.使i.疏水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物；ii.親水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物；和iii.雷帕霉素；在有機溶劑中混合，以形成有機組合物；和b.使所述有機組合物干燥。具體實施方式在一個方面，本發(fā)明涉及一種干燥的、可流動和可壓縮的組合物，該組合物包括：a.疏水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物；b.親水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物；和c.雷帕霉素。優(yōu)選地，所述組合物包括雷帕霉素和選自由下列構(gòu)成的組的混合物：i.(a)平均分子量為約2000且疏水物重量百分數(shù)為約90％的疏水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物和(b)平均分子量為約12600且疏水物重量百分數(shù)為約30％的親水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，a∶b的w/w比例為約1∶4或更高；ii.(a)平均分子量為約2750且疏水物重量百分數(shù)為約90％的疏水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物和(b)平均分子量為約12600且疏水物重量百分數(shù)為約30％的親水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，a∶b的w/w比例為約1∶3或更高；iii.(a)平均分子量為約3650且疏水物重量百分數(shù)為約80％的疏水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物和(b)平均分子量為約7700且疏水物重量百分數(shù)為約30％的親水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，a∶b的w/w比例為約1∶4或更高；iv.(a)平均分子量為約3650且疏水物重量百分數(shù)為約80％的疏水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物和(b)平均分子量為約14600且疏水物重量百分數(shù)為約20％的親水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，a∶b的w/w比例為約1∶3或更高；和v.(a)平均分子量為約3650且疏水物重量百分數(shù)為約80％的疏水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物和(b)平均分子量為約12600且疏水物重量百分數(shù)為約30％的親水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，a∶b的w/w比例為約1∶4或更高。最優(yōu)選地，所述組合物包括：i.(a)平均分子量為約3650且疏水物重量百分數(shù)為約80％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物和(b)平均分子量為約12600且疏水物重量百分數(shù)為約30％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，(a)∶(b)的w/w比例為約1∶4或更高；和ii.雷帕霉素。如本文所使用的，短語“或更高”在與嵌段共聚物的比例一起使用時，意欲是指該比例中的第二個數(shù)字可以高于給出的數(shù)字。因此，例如，短語“1∶4或更高”意欲包括1∶5，但是不意欲包括1∶2。如本文所使用的，術(shù)語“雷帕霉素”意欲包括藥學(xué)上可接受的雷帕霉素的鹽類。另外，如本文所使用的，術(shù)語“約”在與例如分子量或重量百分數(shù)組成的值一起使用時，意欲是指陳述的值和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會認識到提供具有本發(fā)明的性質(zhì)的組合物的值的范圍。進一步地，如本文所使用的，術(shù)語“疏水物重量百分數(shù)”意欲是指嵌段共聚物中含有的聚環(huán)氧丙烷的重量百分數(shù)。因此，“疏水的”嵌段共聚物中含有的聚環(huán)氧丙烷的重量百分數(shù)比聚環(huán)氧乙烷的重量百分數(shù)高；且“親水的”嵌段共聚物中含有的聚環(huán)氧乙烷的重量百分數(shù)比聚環(huán)氧丙烷的重量百分數(shù)高。本發(fā)明的組合物中使用的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物是從BASF公司以商標(biāo)Pluronic可商購的。具體地，以上描述適用于以下Pluronic：PluronicL61：平均分子量為2000且疏水物重量百分數(shù)為90％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物。PluronicL81：平均分子量為2750且疏水物重量百分數(shù)為90％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物。PluronicL92：平均分子量為3650且疏水物重量百分數(shù)為80％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物。PluronicF87：平均分子量為7700且疏水物重量百分數(shù)為30％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物。PluronicF108：平均分子量為14600且疏水物重量百分數(shù)為20％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物。PluronicF127：平均分子量為12600且疏水物重量百分數(shù)為30％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物。因此，本發(fā)明的干燥的、可流動和可壓縮的賦形劑組合物可以包括以下混合物：i.w/w比例為約1∶4或更高的PluronicL61和PluronicF127；ii.w/w比例為約1∶3或更高的PluronicL81和PluronicF127；iii.w/w比例為約1∶4或更高的PluronicL92和PluronicF87；iv.w/w比例為約1∶3或更高的PluronicL92和PluronicF108；或v.w/w比例為約1∶4或更高的PluronicL92和PluronicF127；和雷帕霉素。該組合物可以具有廣范圍的親水的泊洛沙姆與疏水的泊洛沙姆的比。在一個實施例中，該組合物中包括的親水的泊洛沙姆與疏水的泊洛沙姆的比為1∶3至1∶25，包括1∶3與1∶25之間的所有整數(shù)值(例如，1∶3，1∶4，1∶5，1∶6等，直到1∶25)?；谑杷牟绰迳衬泛陀H水的泊洛沙姆(w/w比例為1∶19)的總重量，適當(dāng)?shù)馁x形劑包括至少約5重量％的親水的泊洛沙姆(例如，F(xiàn)127)；且基于疏水的泊洛沙姆和親水的泊洛沙姆(w/w比例為1∶9)的總重量，適當(dāng)?shù)馁x形劑通常包括至少約10重量％的親水的泊洛沙姆。本發(fā)明的組合物可以包括廣范圍的總泊洛沙姆(疏水的泊洛沙姆加上親水的泊洛沙姆)與雷帕霉素的比。一般而言，該比通常在約100∶1與約1∶1之間，典型地在約75∶1與約2∶1之間，優(yōu)選在約60∶1與約20∶1之間，更優(yōu)選在約50∶1與約40∶1之間，均按重量計。本發(fā)明的雷帕霉素為卡爾指數(shù)小于約20、優(yōu)選小于約10、且最優(yōu)選為約5或更小的干燥的流動的可壓縮的粉末。該流動性是意料不到的，假定使用水而不是有機溶劑制備的相同的嵌段共聚物混合物表現(xiàn)出高得多的卡爾指數(shù)。因此，該組合物表現(xiàn)出意料不到的所需壓縮性。進一步地，意料不到的是，該組合物可自由流動，假定使用的疏水的泊洛沙姆為液體，而使用的親水的泊洛沙姆為蠟質(zhì)固體。本發(fā)明的雷帕霉素組合物包括足夠量的活性成分，以便可以為患者提供治療劑量，該量可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地確定。應(yīng)理解的是，精確劑量會隨受試者的年齡、尺寸、性別和狀況以及待治療等且待受到醫(yī)師判斷的紊亂的嚴重性而變化。除了混合的泊洛沙姆賦形劑和雷帕霉素之外，本發(fā)明的藥物組合物還可以進一步含有其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如糖類、多元醇類、可溶性聚合物、鹽類和脂類。可以使用的適當(dāng)?shù)奶穷惡投嘣碱惏?，但不限于，乳糖、蔗糖、甘露醇、和山梨糖醇?？梢允褂玫睦C性的可溶性聚合物為聚環(huán)氧乙烷、泊洛沙姆類、聚乙烯吡咯烷酮、和葡聚糖。有用的鹽類包括，但不限于，氯化鈉、氯化鎂、和氯化鈣?？梢允褂玫闹惏?，但不限于，脂肪酸酯類、糖脂類、和磷脂類。典型地，這樣的另外的賦形劑將與干燥的泊洛沙姆/雷帕霉素組合物共混。典型地，本發(fā)明的組合物進一步包括穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑防止雷帕霉素在堿性環(huán)境中分解?？梢允褂米柚怪苿┳?yōu)閴A性的任何藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑。該穩(wěn)定劑的例子包括抗壞血酸、乳酸和檸檬酸；檸檬酸為特別優(yōu)選的。本發(fā)明的干燥的、可流動和可壓縮的雷帕霉素組合物可以通過包括以下步驟的方法制備：a.使(i)疏水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物、(ii)親水的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物、和(iii)雷帕霉素在有機溶劑中混合，以形成有機混合物；和b.使有機混合物干燥。優(yōu)選地，該組合物通過以下步驟形成：(A)使雷帕霉素與選自由下列構(gòu)成的組的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物的組合：i.(a)平均分子量為約2000且疏水物重量百分數(shù)為約90％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物和(b)平均分子量為約12600且疏水物重量百分數(shù)為約30％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，a∶b的w/w比例為約1∶4或更高；ii.(a)平均分子量為約2750且疏水物重量百分數(shù)為約90％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物和(b)平均分子量為約12600且疏水物重量百分數(shù)為約30％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，a∶b的w/w比例為約1∶3或更高；iii.(a)平均分子量為約3650且疏水物重量百分數(shù)為約80％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物和(b)平均分子量為約7700且疏水物重量百分數(shù)為約30％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，a∶b的w/w比例為約1∶4或更高；iv.(a)平均分子量為約3650且疏水物重量百分數(shù)為約80％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物和(b)平均分子量為約14600且疏水物重量百分數(shù)為約20％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，a∶b的w/w比例為約1∶3或更高；和v.(a)平均分子量為約3650且疏水物重量百分數(shù)為約80％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物和(b)平均分子量為約12600且疏水物重量百分數(shù)為約30％的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，a∶b的w/w比例為約1∶4或更高；在有機溶劑中混合，以形成有機混合物；和(B)使有機混合物干燥。最優(yōu)選地，該組合物通過以下步驟制備：a.使雷帕霉素和選自由下列混合物構(gòu)成的組的一種或多種成分：i.w/w比例為約1∶4或更高的PluronicL61和PluronicF127；ii.w/w比例為約1∶3或更高的PluronicL81和PluronicF127；iii.w/w比例為約1∶4或更高的PluronicL92和PluronicF87；iv.w/w比例為約1∶3或更高的PluronicL92和PluronicF108；和v.w/w比例為約1∶4或更高的PluronicL92和PluronicF127；與有機溶劑混合，以形成有機組合物；和b.使有機組合物干燥?？梢允褂玫膬?yōu)選有機溶劑包括醇類(特別是乙醇)和鹵代烴(特別是二氯甲烷)。混合典型地在室溫和常壓下進行，盡管可以使用更高或更低的溫度和/或壓力。在一些實施例中，將少量水與有機溶劑共混可能是有用的。典型地，在這樣的情況下，水包括小于約25重量％、優(yōu)選小于約10重量％的水/有機溶劑混合物?？梢岳萌魏纬Ｒ?guī)的干燥方法。優(yōu)選的干燥方法是在真空中干燥和噴霧干燥。在利用這些方法的過程中，可以使用用于執(zhí)行這些方法的任何常規(guī)技術(shù)。在一些實施例中，可以通過在使泊洛沙姆/有機溶劑混合物干燥之前將雷帕霉素加入泊洛沙姆/有機溶劑混合物，而將雷帕霉素結(jié)合到混合的泊洛沙姆賦形劑中。在其他實施例中，可以通過將雷帕霉素與預(yù)制成的可流動的粉末賦形劑共混，而形成雷帕霉素組合物?？梢赃M一步通過本發(fā)明的以下示例說明本發(fā)明，盡管應(yīng)理解的是，這些示例僅僅為了說明的目的而被包括，而不意欲限制本發(fā)明的范圍，除非另外明確指出。說明書、示例和權(quán)利要求書中的所有百分數(shù)、比例和份數(shù)均按重量計，且為近似值，除非另外規(guī)定。示例示例1：Pluronic作為ABC外排機制的抑制劑的效應(yīng)將MCF-7ADR耐阿霉素細胞的鋪滿單層洗滌，用胰蛋白酶-EDTA胰蛋白酶化，且用PBSpH7.2洗滌。將洗滌后的細胞分配至5ml聚苯乙烯管中，每管5×105個細胞(500微升)。將管以1200RPM離心，且將PBS傾析。然后，將細胞再懸浮于含有500nM羅丹明123和各種濃度的Pluronic(如下表1中列出的)的PBS中；每個試驗系列中包括沒有Pluronic的參比樣品和具有0.05％的L61的參考樣品。所有樣品均制備和測試三份，且給出的結(jié)果代表平均值。將細胞在37℃下用5％CO2培養(yǎng)45分鐘。培養(yǎng)之后，將樣品冷卻至4℃，以1200RPM離心，用4ml冷PBS洗滌一次，且再懸浮于500微升冷PBS中。將細胞懸浮液(300微升/孔)轉(zhuǎn)移至96-孔聚苯乙烯板中，且測量熒光，λ激發(fā)為485nm，發(fā)射λ發(fā)射為530nm。用Pluronic培養(yǎng)的樣品比不含有Pluronic的樣品增強的熒光被解釋為羅丹明123攝入的增強。該增強歸一化為由PluronicL61的0.05％溶液引起的效應(yīng)。表1：Pluronic對MCF-7ADR細胞攝入羅丹明123的效應(yīng)*等效濃度-從實驗數(shù)據(jù)的插值確定的效力相當(dāng)于0.5％的PluronicP85的效力的聚合物的濃度**相對于0.5％的PluronicP85，羅丹明123攝入增強的效力以上結(jié)果說明了具有結(jié)構(gòu)POE-POP-POE的多種聚合物引起羅丹明123攝入到MCF-7ADR細胞的增強，解釋為抑制這些細胞中的ABC外排機制。特別有效的Pluronic為L81、L92和L61。示例2：Pluronic混合物的粘性以下列出的Pluronic的混合物使用乙醇或二氯甲烷作為溶劑使用以下步驟而制備。將精確稱重的量的Pluronic(如下表2所示)放置在有刻度的塑料小瓶中。將5mL無水乙醇或二氯甲烷加入每個小瓶，且將材料混合直到均勻。然后，將混合物放置在離心濃縮系統(tǒng)(SpeedVacsystem)中，且將樣品離心的同時將溶劑在減壓下除去以防止濺出。將殘留材料用玻璃棒壓碎，以將固體轉(zhuǎn)化為粉末。隨后通過輕敲傾覆的小瓶，而將來自每個小瓶的材料轉(zhuǎn)移至另一已稱重的容器，且轉(zhuǎn)移的量按重量確定。如果至少95％的物質(zhì)已經(jīng)轉(zhuǎn)移，則推測該材料為非粘性的。結(jié)果在下表2中列出。表2編號疏水的親水的比例乙醇二氯甲烷[g][g](w/w)粘性粘性1L610.11F1270.891∶8否否2L610.20F1270.801∶4否否A1L610.25F1270.751∶3是是A2L610.33F1270.671∶2是是3L810.11F1270.891∶8否否4L810.20F1270.801∶4否否B1L810.25F1270.751∶3是是B2L810.33F1270.671∶2是是5L920.10F870.901∶9否否6L920.11F870.891∶8否否7L920.20F870.801∶4否否C1L920.25F870.751∶3是是C2L920.33F870.671∶2是是8L920.10F1080.901∶9否否9L920.11F1080.891∶8否否10L920.20F1080.801∶4否否D1L920.25F1080.751∶3否是D2L920.33F1080.671∶2是是11L920.10F1270.901∶9否否12L920.11F1270.891∶8否否13L920.20F1270.801∶4否否14L920.25F1270.751∶3否否E1L920.33F1270.671∶2是是以上結(jié)果說明本發(fā)明的組合物為可流動的非粘性的粉末。示例3：Pluronic混合物的壓縮性(由卡爾指數(shù)表示)測量以上制備的每種非粘性的組合物的堆密度(ρB)、振實密度(ρT)，且計算卡爾指數(shù)C＝100*(1-ρB/ρT)。作為對比，相同的組合物使用水作為溶劑，接著冷凍干燥水溶液而制備。類似地計算這樣的組合物的卡爾指數(shù)。這樣的測量的結(jié)果在下表3中提供。表3以上結(jié)果說明：通過本發(fā)明的方法制備的粉末表現(xiàn)出意料不到的較低的卡爾指數(shù)，因此是更可壓縮的。示例4：雷帕霉素組合物的制備將1克雷帕霉素溶于25ml乙醇中。之后，將溶液與溶于乙醇和水的混合物(97/3體積/體積)中的200ml的20％F-127溶液中的5克L-92混合。將溶液在20-25℃下在不斷攪拌下培養(yǎng)30分鐘。將乙醇使用離心濃縮器除去，且將制劑使用高真空進一步干燥。制劑組成：40.0gF-1275.0gL-921.0g雷帕霉素示例5：含有F-127、L-92和檸檬酸的雷帕霉素組合物的制備將1克雷帕霉素溶于25ml乙醇中。之后，將溶液與溶于乙醇和水的混合物(97/3體積/體積)中的200ml的20％F-127溶液中的5克L-92和2克檸檬酸混合。將溶液在20-25℃下在不斷攪拌下培養(yǎng)30分鐘。將乙醇使用離心濃縮器除去，且將制劑使用高真空進一步干燥。制劑組成：40.0gF-1275.0gL-921.0g雷帕霉素2.0g檸檬酸示例6：含有F-127、L-92和檸檬酸的雷帕霉素組合物的制備將1克雷帕霉素溶于25ml乙醇中。之后，將溶液與溶于乙醇和水的混合物(97/3體積/體積)中的200ml的20％F-127溶液中的5克L-92和2克檸檬酸混合。將溶液在20-25℃下在不斷攪拌下培養(yǎng)30分鐘。將乙醇使用離心濃縮器除去，且將制劑使用高真空進一步干燥。將溶液溶于蒸餾水中，且冷凍干燥。制劑組成：40.0gF-1275.0gL-921.0g雷帕霉素2.0g檸檬酸示例7：制劑的溶解性和穩(wěn)定性將23mg的根據(jù)示例4-6制備的固體制劑通過加入1ml水而復(fù)原。通過漩渦混合樣品而測試所有樣品的溶解性。視覺上檢查溶解后的樣品。結(jié)果在表4中示出。表4結(jié)果表明本發(fā)明的可壓縮的雷帕霉素制劑將迅速溶解。這還證明了檸檬酸的穩(wěn)定效果。示例8：雷帕霉素制劑的生物有效性使用以上示例5中描述的方法和成分，制備大量“聚合物雷帕霉素”。作為對比，還制備包括未配制的雷帕霉素的“游離雷帕霉素”組合物。將聚合物雷帕霉素組合物以單個劑量(口服或靜脈內(nèi))給藥至兩組遠交雌性ICR小鼠。將游離雷帕霉素僅僅口服給藥至第三組。周期性地，在下表5中示出的時間點，從每組中的3只小鼠取血液樣品。將全血采集到EDTA-血液管中，顛倒幾次，且在實驗過程中在暗容器中在0℃下在冰上存儲。實驗結(jié)束時，將所有樣品放置在-70℃下用于存儲。因為雷帕霉素是光敏的，在實驗過程中，使配制的藥物和血液樣品一直避光。使用來自各個小鼠的數(shù)據(jù)進行藥代動力學(xué)分析，對每組使用PKSolutions軟件(版本2.0)計算平均值和平均值的標(biāo)準誤差(SEM)。這樣的分析的結(jié)果總結(jié)在下表5中：表5：在不同時間點，全血中的雷帕霉素的濃度ND--未檢測到以上數(shù)據(jù)表明聚合物雷帕霉素制劑顯著增強了雷帕霉素的穩(wěn)定性和生物有效性，允許這樣的藥物的口服給藥。