本發(fā)明涉及一種質(zhì)量穩(wěn)定的鹵米松制劑及其制備方法，特別是涉及在鹵米松制劑中加入某些保護(hù)劑，以避免活性成分鹵米松的變質(zhì)，且制劑中雜質(zhì)較少，長期貯存藥物質(zhì)量穩(wěn)定。

背景技術(shù)：
鹵米松是糖皮質(zhì)類固醇藥物，臨床上常使用鹵米松乳膏劑或凝膠劑等外用制劑以治療皮膚病。但現(xiàn)有技術(shù)的鹵米松制劑存在含量不穩(wěn)定等問題。如，中國專利文獻(xiàn)CN101474189公開的鹵米松凝膠劑，組方中含有鹵米松、吐溫80、乙醇、羧甲基纖維素鈉、氮酮、甘油、丙二醇等；另外，鹵米松乳膏劑已有產(chǎn)品上市銷售，如Novartis公司的“適確得”鹵米松乳膏。本發(fā)明人通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，上述兩種鹵米松制劑都有如下問題：一是制劑中雜質(zhì)含量較高。二是質(zhì)量不穩(wěn)定，長期放置后，雜質(zhì)含量會出現(xiàn)明顯增長。這些問題對于鹵米松制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性都產(chǎn)生不良影響。因此，需要研制出質(zhì)量更好、更穩(wěn)定的鹵米松制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是改善現(xiàn)有鹵米松制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性，提供一種質(zhì)量更好、更穩(wěn)定的鹵米松制劑。本發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有鹵米松制劑中之所以出現(xiàn)雜質(zhì)多，質(zhì)量不穩(wěn)等問題，是因?yàn)槠渲谢钚猿煞蛀u米松的化學(xué)性質(zhì)非常活潑，易變質(zhì)。一方面，鹵米松自身易發(fā)生水解或降解，另一方面，鹵米松還會與制劑中的輔料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。因此，即使在新制備的鹵米松制劑中，雜質(zhì)的含量也通常較高；經(jīng)過長期存放后，更會持續(xù)甚至加速其變質(zhì)過程，從而導(dǎo)致制劑中雜質(zhì)含量的明顯增長，使得制劑的穩(wěn)定性差。經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鹵米松制劑中存在某些起保護(hù)作用的物質(zhì)時(本發(fā)明較這些物質(zhì)稱之為保護(hù)劑)，制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性就能得到明顯的改善。因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是：找到合適的保護(hù)劑及其合適的用量，保護(hù)活性成分鹵米松的化學(xué)穩(wěn)定性，這是達(dá)到本發(fā)明目的關(guān)鍵所在。本發(fā)明通過大量研究，找到了不僅不會與鹵米松發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，甚至可增強(qiáng)鹵米松的化學(xué)穩(wěn)定性，且適于制備藥物制劑的保護(hù)劑，解決了上述問題。所述保護(hù)劑選自聚乙二醇脂肪酸酯、高級脂肪醇硫酸鹽或高級脂肪醇葡萄糖苷，可以使用其中任一種，或者多種。所述聚乙二醇脂肪酸酯優(yōu)選聚乙二醇75硬脂酸甘油酯；所述高級脂肪醇葡萄糖苷優(yōu)選十六烷基-D-葡萄糖苷或十八烷基-D-葡萄糖苷；所述高級脂肪醇硫酸鹽優(yōu)選是十二烷基硫酸鈉。所述保護(hù)劑的含量優(yōu)選為0.1～5％(W/W)。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，加入上述保護(hù)劑后，不僅在制劑過程中鹵米松不會變質(zhì)，而且制得的鹵米松制劑經(jīng)長期存放也不會變質(zhì)。只要使用了本發(fā)明的上述保護(hù)劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)不同劑型的制劑需要，通過加入與具體劑型相適應(yīng)的不同的輔料，制成各種用于臨床的制劑，如凝膠劑、乳膏劑、混懸劑等。如，在乳膏劑中，上述的輔料可以包括油性基質(zhì)、保濕劑、穩(wěn)定劑、防腐劑。所述油性基質(zhì)、保濕劑、穩(wěn)定劑或防腐劑均可采用制備乳膏劑所常用的介質(zhì)。所述油性基質(zhì)可選自蜂蠟、凡士林、氫化植物油、霍霍巴油、石蠟、羊毛脂、動物油、十六醇、十八醇或硅油中的一種或兩種以上，其含量可為10～25％(W/W)。所述保濕劑可選自甘油和/或丙二醇，含量可以為1～20％(W/W)。所述穩(wěn)定劑可選自依地酸二鈉、酒石酸、磷酸二氫鈉、磷酸、亞硫酸鈉、2，6-二叔丁基對甲酚、異抗壞血酸、維生素C或維生素E中的一種或兩種以上，其含量可以為0.01～5％(W/W)。所述防腐劑可選自苯氧乙醇、苯甲酸鈉、脫水醋酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯或山梨酸鉀中的一種或兩種以上，其含量可以為0.1～5％(W/W)。上述保護(hù)劑可以在防止鹵米松變質(zhì)的同時起到將活性成分乳化和分散的作用，在制備鹵米松的乳膏劑時，可以在制備油相時加入所述保護(hù)劑，也可以在制備水相時加入所述保護(hù)劑。在乳膏劑中，活性成分鹵米松的含量為0.01～1％(W/W)。以下舉例說明一種質(zhì)量穩(wěn)定的鹵米松乳膏劑的制備方法，其步驟包括：a)將油性基質(zhì)熔融，形成油相；b)將穩(wěn)定劑加入水中，混合均勻，形成水相；c)將所述水相與所述油相混合均勻，制得鹵米松乳膏劑成品；保護(hù)劑可以在a)步驟，或b)步驟中加入，所述保護(hù)劑選自聚乙二醇脂肪酸酯、高級脂肪醇硫酸鹽或高級脂肪醇葡萄糖苷中的一種或兩種以上。另外，鹵米松可以用保濕劑溶解后在b)步驟或c)步驟中加入；保濕劑可以全部用于溶解鹵米松，也可以用一部分用于溶解鹵米松，另一部分單獨(dú)在b)步驟或c)步驟中加入；防腐劑可以在a)步驟、b)步驟或者c)步驟中加入。以下舉例說明一種質(zhì)量穩(wěn)定的鹵米松凝膠的制備方法，其步驟包括：a)將鹵米松溶于溶劑中，形成溶液I，再將溶液I加入水中，混合均勻，形成藥液；b)將所述保護(hù)劑溶于溶劑中，形成溶液II，將溶液II加入水中后，再加入膠凝劑，混合均勻，形成基質(zhì)液；c)將上述藥液、基質(zhì)液與防腐劑混合均勻；d)加入pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH至6.0～8.0，得鹵米松凝膠；所述保護(hù)劑選自聚乙二醇脂肪酸酯、高級脂肪醇硫酸鹽或高級脂肪醇葡萄糖苷中的一種或兩種以上。所述溶劑、膠凝劑、防腐劑或pH調(diào)節(jié)劑均可采用本領(lǐng)域制備凝膠劑通常使用的物質(zhì)。優(yōu)選的情況下，所述膠凝劑是卡波姆，其含量可為0.5～1％(W/W)；所述溶劑選自丙二醇、乙醇或二甲基亞砜中的一種或兩種以上，其含量可以為6.5～15％(W/W)。所述防腐劑選自羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、山梨酸鉀或苯甲酸鈉中的一種或兩種以上，其含量可以為0.2～0.4％(W/W)。所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或三乙醇胺中的一種或兩種以上?；钚猿煞蛀u米松的含量為0.01～1％(W/W)。本發(fā)明由于采用了特定的保護(hù)劑，有效避免了鹵米松制劑中活性成分的變質(zhì)。通過將本發(fā)明的鹵米松制劑與市售的“適確得鹵米松乳膏”進(jìn)行對比證實(shí)：本發(fā)明制劑中雜質(zhì)小于0.1％，且長期貯存后，鹵米松含量基本不變，雜質(zhì)含量基本不增長。與目前市售鹵米松制劑相比，質(zhì)量和穩(wěn)定性有顯著提高(具體數(shù)據(jù)見實(shí)驗(yàn)例)。附圖說明圖1實(shí)施例1制備的鹵米松乳膏在0月的HPLC圖譜。圖2實(shí)施例1制備的鹵米松乳膏在30℃下放置6個月后的HPLC圖譜。圖3市售產(chǎn)品“適確得鹵米松乳膏”在0月的HPLC圖譜。圖4市售產(chǎn)品“適確得鹵米松乳膏”在30℃下放置6個月時的HPLC圖譜。具體實(shí)施方式下面實(shí)施例中所述的鹵米松制劑僅為對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行舉例說明，但制備本發(fā)明的制劑并不限于實(shí)施例中所用的成分及含量，可以有多種選擇。實(shí)施例1鹵米松乳膏的制備(一)稱取2g白凡士林、6g十六醇、3g蜂蠟、9g氫化蓖麻油和0.3g尼泊金丙酯放置于油鍋中，加熱使熔融后，60～70℃保溫備用，得到油相。稱取10g甘油、1g丙二醇、0.01g依地酸二鈉、0.03g2，6-二叔丁基對甲酚、0.06gL-酒石酸、2g十二烷基硫酸鈉、1g聚乙二醇75硬脂酸甘油酯和0.2g山梨酸鉀，溶解于適量水中，攪拌溶解使形成溶液；稱取0.01g鹵米松，加1g丙二醇以溶解，然后高速攪拌下加入適量水中，繼續(xù)攪拌15min后，加入上述溶液中，混勻，并加熱至60～70℃保溫，得到水相。調(diào)節(jié)攪拌速度為40～50r/min，開啟真空，攪拌下將上述油相加入上述水相中，控制溫度60～70℃，油相加完后調(diào)節(jié)攪拌速度為20～30r/min，乳化30min，然后低速均質(zhì)10分鐘，抽真空，脫氣泡，維持?jǐn)嚢璨⒔档蛿嚢杷俣戎?5～20r/min，開啟冷凝水使膏體降溫冷卻至室溫，即得鹵米松乳膏。實(shí)施例2鹵米松乳膏的制備(二)稱取8g白凡士林、5g十六醇、12g液體石蠟和0.5g十六烷基-D-葡萄糖苷放置于油鍋中，加熱使熔融后，60～70℃保溫備用，得到油相。稱取0.01g依地酸二鈉和0.1g脫水醋酸，溶解于適量水中，攪拌溶解使形成溶液，加熱至60～70℃保溫，得到水相。稱取1g鹵米松，加1g丙二醇以溶解。調(diào)節(jié)攪拌速度為50～60r/min，開啟真空，攪拌下將鹵米松溶液和上述油相加入上述水相中，控制溫度60～70℃，油相加完后調(diào)節(jié)攪拌速度為25～35r/min，乳化40min，然后低速均質(zhì)10分鐘，抽真空，脫氣泡，維持?jǐn)嚢璨⒔档蛿嚢杷俣戎?5～20r/min，開啟冷凝水使膏體降溫冷卻至室溫，即得鹵米松乳膏。實(shí)施例3鹵米松乳膏的制備(三)稱取5g白凡士林、7g液體石蠟、1g聚乙二醇75硬脂酸甘油酯和1.0g尼泊金乙酯放置于油鍋中，加熱使熔融后，60～70℃保溫備用，得到油相。稱取0.2g磷酸二氫鈉、0.3g維生素E和2g甘油，溶解于適量水中，攪拌溶解使形成溶液；稱取0.02g鹵米松，加1g甘油以溶解，然后高速攪拌下加入適量水中，繼續(xù)攪拌15min后，加入上述溶液中，混勻，并加熱至60～70℃保溫，得到水相。稱取0.03g鹵米松溶解于2g甘油中，調(diào)節(jié)攪拌速度為35～45r/min，開啟真空，攪拌下將鹵米松溶液和上述油相加入上述水相中，控制溫度60～70℃，油相加完后調(diào)節(jié)攪拌速度為25～30r/min，乳化30min，然后低速均質(zhì)8分鐘，抽真空，脫氣泡，維持?jǐn)嚢璨⒔档蛿嚢杷俣戎?0～20r/min，開啟冷凝水使膏體降溫冷卻至室溫，即得鹵米松乳膏。實(shí)施例4鹵米松乳膏的制備(四)稱取10g氫化蓖麻油、2.0g2-苯氧乙醇放置于油鍋中，加熱使熔融后，60～70℃保溫備用，得到油相。稱取0.1g十二烷基硫酸鈉、6g丙二醇、0.5gL-酒石酸、1.5g維生素C和3.0g脫水醋酸，溶解于適量水中，攪拌溶解使形成溶液；稱取0.1g鹵米松，加4g丙二醇以溶解，然后高速攪拌下加入適量水中，繼續(xù)攪拌15min后，加入上述溶液中，混勻，并加熱至60～70℃保溫，得到水相。調(diào)節(jié)攪拌速度為45～50r/min，開啟真空，攪拌下將10g丙二醇和上述油相加入上述水相中，控制溫度60～70℃，油相加完后調(diào)節(jié)攪拌速度為25～30r/min，乳化35min，然后低速均質(zhì)15分鐘，抽真空，脫氣泡，維持?jǐn)嚢璨⒔档蛿嚢杷俣戎?5～20r/min，開啟冷凝水使膏體降溫冷卻至室溫，即得鹵米松乳膏。實(shí)施例5鹵米松乳膏的制備(五)稱取6g霍霍巴油、12g硅油和2g十八烷基-D-葡萄糖苷，放置于油鍋中，加熱使熔融后，60～70℃保溫備用，得到油相。稱取1.0g2，6-二叔丁基對甲酚、4gL-酒石酸、3g十二烷基硫酸鈉和5g甘油，溶解于適量水中，攪拌溶解使形成溶液；稱取0.5g鹵米松，加3g甘油以溶解，然后高速攪拌下加入適量水中，繼續(xù)攪拌15min后，加入上述溶液中，混勻，并加熱至60～70℃保溫，得到水相。調(diào)節(jié)攪拌速度為40～50r/min，開啟真空，攪拌下將上述油相加入上述水相中，控制溫度60～70℃，油相加完后調(diào)節(jié)攪拌速度為20～30r/min，乳化30min，然后低速均質(zhì)10分鐘，抽真空，脫氣泡，維持?jǐn)嚢璨⒔档蛿嚢杷俣戎?5～20r/min，開啟冷凝水使膏體降溫冷卻至室溫，加入3.0g山梨酸鉀，繼續(xù)攪拌10分鐘，即得鹵米松乳膏。實(shí)施例1～5鹵米松乳膏劑中保護(hù)劑的名稱和加入方式實(shí)施例6鹵米松凝膠的制備(一)組方：制備方法：將0.5g鹵米松加入3g丙二醇中溶解完全，在強(qiáng)力攪拌狀態(tài)下，將溶液加入適量水中，持續(xù)攪拌，混合均勻，形成藥液。將2g十二烷基硫酸鈉加入1.5g乙醇中溶解后，加入適量水中，在強(qiáng)力攪拌狀態(tài)下，將0.5g卡波姆撒入攪拌形成的漩渦中，持續(xù)攪拌使其充分溶脹，得到基質(zhì)液。將0.2g山梨酸鉀用2g丙二醇溶解后，與藥液和基質(zhì)液相混合，混勻后用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH至6.5～7.0，得100g鹵米松凝膠。實(shí)施例7鹵米松凝膠的制備(二)組方：制備方法：將0.1g鹵米松加入6g丙二醇中溶解完全，在強(qiáng)力攪拌狀態(tài)下，將溶液加入適量水中，持續(xù)攪拌，混合均勻，形成藥液。將0.2g十二烷基硫酸鈉和0.3g聚乙二醇75硬脂酸甘油酯加入4g乙醇中溶解后，加入適量水中，在強(qiáng)力攪拌狀態(tài)下，將0.8g卡波姆撒入攪拌形成的漩渦中，持續(xù)攪拌使其充分溶脹，得到基質(zhì)液。將1.0g苯甲酸鈉用4g乙醇溶解后，與藥液和基質(zhì)液相混合，混勻后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.5～8.0，得100g鹵米松凝膠。試驗(yàn)例1實(shí)施例1與“適確得”鹵米松乳膏0月和6個月HPLC檢測結(jié)果1、方法分別取本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹵米松乳膏劑、市售“適確得鹵米松乳膏”，于0月和30℃下放置6個月后，用HPLC法檢測樣品中鹵米松含量、雜質(zhì)總含量和最大單個雜質(zhì)含量。HPLC檢測條件為：色譜柱：C18(205×4.6mm，5μm)，流動相：乙腈-水-冰醋酸(35∶65∶0.1)，檢測波長：254nm。2、結(jié)果檢測數(shù)據(jù)見表1～4，所得HPLC圖譜見圖1～4。對實(shí)施例1制備的鹵米松乳膏劑、市售“適確得鹵米松乳膏”中鹵米松含量、雜質(zhì)總含量和最大單個雜質(zhì)含量的結(jié)果見表5。表1實(shí)施例1鹵米松乳膏劑0月HPLC檢測結(jié)果峰保留時間(min)成分峰面積含量(％)17.54363670.05215.20979220.07316.190鹵米松1186593499.77428.02192160.08536.84940890.03Total11893527100.00表2實(shí)施例1的鹵米松乳膏劑6月HPLC檢測結(jié)果峰保留時間(min)成分峰面積含量(％)17.54986660.06215.23791220.06316.183鹵米松1422066899.62427.97898480.07536.800126620.09Total14260966100.00表3適確得鹵米松乳膏0月HPLC檢測結(jié)果峰保留時間(min)成分峰面積含量(％)17.66461160.07210.158239050.28311.470270040.32415.051152570.18517.828鹵米松831700398.37625.874122050.14731.625197570.23833.315224650.27936.33583420.101038.66530430.04Total8455096100.00表4適確得鹵米松乳膏6月HPLC檢測結(jié)果峰保留時間(min)成分峰面積含量(％)17.606269200.21210.052305310.24310.347247100.20411.280578130.46513.976173840.14614.714608490.48717.438鹵米松1222684497.09824.065131070.10925.301154360.121031.706446950.351133.091470620.371236.090125930.101338.511150750.12Total12593018100.00表5實(shí)施例1的鹵米松乳膏劑和適確得鹵米松乳膏的比較從表5可以看出，現(xiàn)有產(chǎn)品適確得鹵米松乳膏在0月和6月時，最大單個雜質(zhì)含量均達(dá)到0.3％以上，雜質(zhì)總含量均達(dá)到1.6％以上；且從0月到6月，鹵米松含量明顯下降，雜質(zhì)含量明顯增加。本發(fā)明的鹵米松制劑在0月和6月時，最大單個雜質(zhì)含量均小于0.1％，雜質(zhì)總含量均小于0.4％；且從0月到6月，鹵米松含量以及雜質(zhì)含量均基本保持不變，這說明本發(fā)明的鹵米松制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性良好。