作為pdgfr激酶抑制劑的化合物和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了可用作蛋白激酶抑制劑的化合物以及其藥物組合物，以及使用所述化合物治療、改善或預防與異?；蚴д{的激酶活性相關的疾患的方法。在一些實施方案中，本發(fā)明提供使用所述化合物治療、改善或預防涉及PDGFR(PDGFRα、PDGFRβ)激酶或c-kit和PDGFR(PDGFRα、PDGFRβ)激酶的異?；罨募膊』虿“Y的方法。
【專利說明】作為PDGFR激酶抑制劑的化合物和組合物
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及TOGFR激酶或TOGFR和C-kit激酶的抑制劑和使用這類化合物的方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]蛋白激酶(PK)是一大組結構上相關的磷酰基轉移酶，其具有高度保守的結構和催化功能。蛋白激酶是信號轉導通路的酶組分，其催化來自ATP的末端磷酸轉移至蛋白質的酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的羥基上，因此根據它們磷酸化的底物將其分類為以下家族:蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。
[0004]蛋白激酶在細胞生長和分化的控制中起著重要的作用，并且負責許多種其中蛋白激酶是導致生長因子和細胞因子產生的細胞信號的關鍵介質的細胞信號轉導過程的控制。正?；蛲蛔兊牡鞍准っ傅倪^表達或不正常表達在許多疾病和病癥的發(fā)展中起著重要作用，所述疾病和病癥包括中樞神經系統病癥如阿爾茨海默病、炎性病癥如關節(jié)炎、骨疾病如骨質疏松、代謝病癥如糖尿病、血管增殖性病癥如血管發(fā)生、自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎、眼疾病、心血管疾病、動脈粥樣硬化、癌癥、血栓形成、銀屑病、再狹窄、精神分裂癥、痛覺、移植排斥和感染性疾病如病毒和真菌感染。
[0005]發(fā)明概述
[0006]本文提供了為TOGFRO3DGFRa和TOGFRP )激酶抑制劑、或者c_kit和PDGFR(PDGFRa和TOGFRP)激酶抑制劑的化合物和其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保護的衍生物、單個異構體和異構體混合物。
[0007]在一方面，本文提供了具有式(I)結構的化合物以及其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保護的衍生物、單個異構體和異構體混合物:
[0008]
【權利要求】
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽:
3.權利要求1或權利要求2的化合物，其中每個R9獨立地選自H和甲基。
4.權利要求1-3中的任一項所述的化合物，其中R3是-CH(R5)CH2OH或被Rw取代的芐基。
5.權利要求1-3中的任一項所述的化合物，其中R3是-(CR9R6)C (R9R6R12)。
6.權利要求1或權利要求2的化合物，其中化合物是式(la)、式(lb)、式(Ic)或式(Id)的化合物:
7.權利要求1-6中的任一項所述的化合物，其中R1選自H、-CH3和F。
8.權利要求1-7中的任一項所述的化合物，其中R1是_CH3。
9.權利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中每個R2是H。
10.權利要求1-9中的任一項所述的化合物，其中每個R6獨立地選自-OH和-CH20H。
11.權利要求1-10中的任一項所述的化合物，其中每個R7獨立地選自H、-F和-Cl。
12.權利要求1-11中的任一項所述的化合物，其中每個R5獨立地選自芐基、苯基、甲基、乙基、丙基和異_丙基。
13.權利要求1-12中的任一項所述的化合物，其中m是I且R2tl選自H、鹵素、C1-C6烷基、R8、-0R4。
14.權利要求1-13中的任一項所述的化合物，其中m是I且R2ci選自H、-F、-Br、-CH3> -OCH3 和 R8。
15.權利要求1-14中的任一項所述的化合物，其中R8選自吡啶基和吡唑基，它們是未取代的或者它們被1-2個獨立地選自C1-C6烷基和-O(C(R9)2)nNR42的取代基取代。
16.權利要求1-15中的任一項所述的化合物，其中R8選自吡啶基和吡唑基，它們是未取代的或者它們被1-2個獨立地選自-CH3和-(KCH2CH2CH2N(CH3)2的取代基取代。
17.權利要求1-16中的任一項所述的化合物，其中m是I且R2ci是_CH3。
18.權利要求1-17中的任一項所述的化合物，其中m是I且R2tl是H。
19.權利要求1-18中的任一項所述的化合物，其中每個R4是H或甲基。
20.權利要求1-13中的任一項所述的化合物，其中m是4且R2°是氘。
21.權利要求1的化合物，其選自: N-{5-[(1-羥基-3-苯基丙-2-基)氨基甲酰基]-2-甲基苯基}咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[(2-羥基-1-苯基乙基)氨基甲?；鵠-2-甲基苯基}咪唑并[l，2-a]吡啶_3_甲酰胺； Ν-{5-[(1-羥基-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基]-2-甲基苯基}咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{2-氟-5-[(2-羥基-1-苯基乙基)氨基甲酰基]苯基}咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-{[(IR，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲?；鶀苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； ^(2-氟-5-{[(15，2R)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲?；鶀苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-{[(IR，2R)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲?；鶀苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； ^(2-氟-5-{[(15，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲?；鶀苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-{[(lS，2S)-2-羥基環(huán)己基]氨基甲?；鶀苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 7-溴-N-{2-氟-5-[(1-羥基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)氨基甲?；鵠苯基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-{[(lR，2S)-2-羥基環(huán)己基]氨基甲?；鶀苯基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-{[(lR，2R)-2-羥基環(huán)庚基]氨基甲酰基}苯基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； 7- {6- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]吡啶-3-基} -N- {2-氟-5- [ (1-羥基-2，3- 二氫-1H-茚-2-基)氨基甲?；鵠苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； ^{2-氟-5-[(1-羥基-2，3-二氫-1!1-茚-2-基)氨基甲?；鵠苯基}-7-(1_甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺；N- (2-氟-5- {[ (IS, 2R) -1-羥基-2，3- 二氫-1H-卻~2~基]氨基甲酸基}苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (2-氟-5- {[ (IR, 2S) -1-羥基-2，3- 二氫-1H-卻~2~基]氨基甲酸基}苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (2-氟-5- {[ (IR, 2S) -2-羥基-2，3- 二氫-1H-茚_1_基]氨基甲?；鶀苯基)_6_甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺；
氟-N-(2-氟-5-{[ (IR, 2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-卻-1-基]氨基甲酸基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (2-氟-5- {[ (IR, 2S) -2-羥基-2，3- 二氫-1H-茚_1_基]氨基甲?；鶀苯基)_6_甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 甲酰胺； N-(5-{[(IR，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲?；鶀_2_甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{[(1S，2R)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲?；鶀_2_甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{[(IR，2R)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲?；鶀_2_甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{[(1S，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲?；鶀_2_甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-{[(IR，2R)-2-(羥基甲基)環(huán)己基]氨基甲?；鶀苯基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N- (2-氟-5- {[ (IR, 2S) -2-羥基-2，3- 二氫-1H-卻-1-基]氨基甲酸基}苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (2-氟-5- {[ (IR, 2S) -2-羥基-2，3- 二氫-1H-茚_1_基]氨基甲?；鶀苯基)_7_甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 6-氟-N-(2-氟-5- {[ (IR, 2S) ~2~羥基-2，3- 二氫-1H-卻-1-基]氨基甲酸基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-{[ (IR, 2S)-5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1H-卻-1-基]氨基甲酸基}苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (2-氟-5- {[ (IR, 2S) -6-氟-2-羥基-2，3- 二氫-1H-卻-1-基]氨基甲酸基}苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-[5-({[2-(3-羥基哌啶-1-基)苯基]甲基}氨基甲?；?-2-甲基苯基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-[5-({[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)苯基]甲基}氨基甲?；?-2-甲基苯基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； 7-{6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]吡啶-3-基}-N-(2-氟-5-{[(IR，2S)-1-羥基-2，3- 二氫-1H-茚-2-基]氨基甲酰基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- {[ (IR, 2S) -6-氣_2_羥基-2，3- 二氧-1H-卻-1-基]氛基甲酸基} ~2~氣苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (2-氟-5- {[ (3R, 4R) -3-羥基-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃_4_基]氨基甲酰基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-{[(2S)-1-羥基戊-2-基]氨基甲?；鶀苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_3_甲酰胺； N- (2-氟-5- {[ (IR, 2S) -2-羥基-6-甲氧基-2，3- 二氫-1H-茚_1_基]氨基甲?；鶀苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-{[ (IS)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基甲酰基}苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 6-氟-N- (2-氟-5- {[ (IR, 2S) -6-氟-2-羥基-2，3- 二氫-1H-卻-1-基]氨基甲酸基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； ^(2-氟-5-{[(15，2S)-2-羥基環(huán)己基]氨基甲酰基}苯基)-6-甲基咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； ^(2-氟-5-{[(15，2S)-2-羥基環(huán)己基]氨基甲?；鶀苯基)-7-甲基咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-[2-氟-5-({[(lS，2R)-2-羥基環(huán)己基]甲基}氨基甲?；?苯基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； ^(2-氟-5-{[(15，25)-1-羥基-3_甲氧基-1-苯基丙-2-基]氨基甲?；鶀苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； ^(2-氟-5-{[(15，2S)-1-羥基-3-甲氧基-1-苯基丙-2-基]氨基甲酰基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5_{[(1S，2R)-1-羥基-1-苯基丙-2-基]氨基甲酰基}苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{[2-(2-氯苯基)_2_羥基乙基]氨基甲酸基}-2-氟苯基)咪唑并[1，2_a]批啶-3-甲酰胺； N-(5-{[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基甲?；鶀-2-氟苯基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N- (2-氟-5- {[ (2S) -2- (2-氟苯基)-2-羥基乙基]氨基甲酸基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5_{[(1S，2S)-1，3-二羥基-1-苯基丙-2-基]氨基甲?；鶀 _2_氟苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； ^(2-氟-5-{[(15，2R)-2-羥基-2-甲基環(huán)己基]氨基甲酰基}苯基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； ^(2-氟-5-{[(35，4S)-3-羥基四氫噻喃-4-基]氨基甲酰基}苯基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； ^(2-氟-5-{[(15，25)-1-羥基-3_甲氧基-1-苯基丙-2-基]氨基甲?；鶀苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- {[ (IS, 2S) -1, 3- 二羥基-1-苯基丙-2-基]氨基甲酸基} ~2~氟苯基)-1-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N- (5- {[ (IS, 2S)-1, 3- 二羥基-1-苯基丙-2-基]氨基甲?；鶀 _2_氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺；^(2-氟-5-{[(15，25)-1-羥基-3-甲氧基-1-苯基丙-2-基]氨基甲?；鶀苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺，和 N- (5- {[ (IR, 2R)-1, 3- 二羥基-1-苯基丙-2-基]氨基甲?；鶀 _2_氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺。
22.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-21中任意一項的化合物和藥學上可接受的載體。
23.用于治療與TOGFR激酶活性、或者c-kit和TOGFR激酶活性相關的疾病的藥物，其中所述藥物包含治療有效量的權利要求1-21中任意一項的化合物，并且所述疾病是年齡相關性黃斑變性(AMD)、肥大細胞相關性疾病、呼吸系統疾病、炎性病癥、腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、自身免疫性疾病、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚病學疾病、肺動脈高壓(PAH)或原發(fā)性肺高壓(PPH)。
24.權利要求23的藥物，其中所述疾病是年齡相關性黃斑變性(AMD)、哮喘、變應性鼻炎、肺動脈高壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。
25.權利要求1-21中任意一項的化合物在制備用于治療其中牽涉TOGFR激酶活性、或者c-kit和TOGFR激酶活性的患者的疾病或病癥的藥物中的用途，其中所述疾病是年齡相關性黃斑變性(AMD)、肥大細胞相關性疾病、呼吸系統疾病、炎性病癥、腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、自身免疫性疾病、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚病學疾病、肺動脈高壓(PAH)或原發(fā)性肺高壓(PPH)。
26.用于治療其中牽 涉TOGFR激酶活性、或者c-kit和TOGFR激酶活性的疾病或病癥的方法，其中該方法包括向有需要的系統或個體施用治療有效量的權利要求1-21中任意一項的化合物。
27.權利要求26的方法，其中所述疾病是年齡相關性黃斑變性(AMD)、肥大細胞相關性疾病、呼吸系統疾病、炎性病癥、腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、自身免疫性疾病、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚病學疾病、肺動脈高壓(PAH)或原發(fā)性肺高壓(PPH)。
28.權利要求27的方法，其中所述疾病是年齡相關性黃斑變性(AMD)、哮喘、變應性鼻炎、肺動脈高壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。
29.用于治療由TOGFR激酶活性或者TOGFR和c_kit激酶活性介導的疾病的權利要求1-21中任意一項的化合物，其中所述疾病選自年齡相關性黃斑變性(AMD)、肥大細胞相關性疾病、呼吸系統疾病、炎性病癥、腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、自身免疫性疾病、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚病學疾病、肺動脈高壓(PAH)和原發(fā)性肺高壓(PPH)。
30.權利要求29的化合物，其中所述疾病是年齡相關性黃斑變性(AMD)、哮喘、變應性鼻炎、肺動脈高壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。
【文檔編號】A61K31/437GK104039783SQ201280053750
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2012年8月31日 優(yōu)先權日:2011年9月1日
【發(fā)明者】F·梁, M·吉布內, V·葉, 李小林, V·莫爾泰尼, D·肖, A·M·貝爾曼, S·劉易斯, J·洛倫, V·弗明格爾 申請人:Irm責任有限公司, 諾華股份有限公司