奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的治療性組合的制作方法
【專利摘要】提供奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的組合，以及利用這類組合治療各種疼痛狀態(tài)和腸易激綜合癥的方法。
【專利說明】奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的治療性組合
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及奈妥匹坦(Netupitant)和帕洛諾司瓊(palonosetron)的組合，以及利用這類組合治療疼痛和腸易激綜合癥(IBS)的方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]帕洛諾司瓊是以Aloxi*進(jìn)行市售的用于治療嘔吐的選擇性5-HT3拮抗劑。該化合物的化學(xué)名稱是(3aS)-2-[(S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2，3，3a, 4, 5，6-六氫-1-氧代-1H苯并[de]異喹啉，如以下鹽酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)所描繪:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種協(xié)同藥物組合,其包括協(xié)同有效量的: a)帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；以及 b)奈妥匹坦或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合，其中所述協(xié)同有效量每天一次施用至70kg的人時，對治療機械誘發(fā)的異常性疼痛是協(xié)同有效的。
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合，其中所述協(xié)同有效量每天一次施用至70kg的人時，對調(diào)節(jié)電誘發(fā)的背角神經(jīng)C-纖維響應(yīng)是協(xié)同有效的。
4.權(quán)利要求1所述的藥物組合，其中所述協(xié)同有效量每天一次施用至70kg的人時，對調(diào)節(jié)電誘發(fā)的背角神經(jīng)AD-纖維響應(yīng)是協(xié)同有效的。
5.權(quán)利要求1所述的藥物組合，其中所述協(xié)同有效量每天一次施用至人類患者時，對治療腸易激綜合癥(IBS)是協(xié)同有效的。
6.口服劑型的權(quán)利要求1所述的藥物組合，其中所述協(xié)同有效量包含:a)基于游離堿的重量，0.01至1.0mg帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；以及 b)基于游離堿的重量，10至300mg奈妥匹坦或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
7.口服劑型的權(quán)利要求1所述的藥物組合，其包含: a)亞治療劑量的帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中所述亞治療劑量單獨施用時對腸易激綜合癥是無效的；以及 b)亞治療劑量的奈妥匹坦或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中所述亞治療劑量當(dāng)單獨施用時對腸易激綜合癥是無效的。
8.口服劑型的權(quán)利要求7所述的藥物組合，其包含: a)基于游離堿的重量，劑量小于0.01mg/kg體重的帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及b)基于游離堿的重量，劑量小于0.01mg/kg體重的奈妥匹坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種治療慢性神經(jīng)性疼痛的方法，其包括向有這類需要的人類患者施用包括治療有效量的如下組分的藥物組合: a)帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；以及 b)奈妥匹坦或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述施用經(jīng)口，以及所述治療有效量包括每日:a)基于游離堿的重量，0.01至1.0mg帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；以及 b)基于游離堿的重量，10至300mg奈妥匹坦或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
11.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛由如下導(dǎo)致: a)全身性疾??； b)外傷；或 c)影響神經(jīng)組織的感染或自身免疫性疾病。
12.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛包括糖尿病性外周神經(jīng)性疼痛。
13.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛包括纖維肌痛。
14.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛包括皰疹后神經(jīng)痛。
15.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述治療，當(dāng)施用至多個人時，導(dǎo)致相對于安慰劑而言，疼痛評分相對基線有至少50%改善的患者數(shù)量方面有統(tǒng)計學(xué)顯著提高。
16.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述疼痛對選自如下的一種或多種鎮(zhèn)痛藥無響應(yīng):阿片類鎮(zhèn)痛劑；非留體類抗炎藥(NSAID);三環(huán)抗抑郁藥(TCA)，如阿米替林；以及抗驚厥藥，如加巴噴丁、苯妥英和卡馬西平。
17.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述疼痛伴隨有重性抑郁障礙(MDD)、焦慮和/或抑郁的共病診斷。
18.一種治療腸易激綜合癥(IBS)的方法，其包括向有這類需要的人類患者施用: a)治療有效量的帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；或 b)治療有效量的奈妥匹坦或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；或 c)包括如下的藥物組合: i )亞治療劑量的帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中所述亞治療劑量單獨施用時對腸易激綜合癥是無效的；以及 ii)亞治療劑量的奈妥匹坦或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中所述亞治療劑量當(dāng)單獨施用時對腸易激綜合癥是無效的。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述施用是經(jīng)口，以及所述治療有效量包括每日: a)基于游離堿的重量，0.01至1.0mg帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；以及 b)基于游離堿的重量，10至300mg奈妥匹坦或其藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥。`
20.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述施用經(jīng)口，以及所述亞治療劑量包含: a)基于游離堿的重量，劑量小于0.01mg/kg體重的帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 b)基于游離堿的重量，劑量小于0.01mg/kg體重的奈妥匹坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述施用經(jīng)口，以及所述亞治療劑量包含: a)基于游離堿的重量，劑量小于0.0Olmg/kg體重的帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 b)基于游離堿的重量，劑量小于0.001mg/kg體重的奈妥匹坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述IBS選自交替型腸易激綜合癥(IBS-Α)、腹瀉型腸易激綜合癥(IBS-D)和便秘型腸易激綜合癥(IBS-C)。
23.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述方法是非性別特異性的。
24.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述IBS是便秘型IBS(IBS-C)，并且該方法有效地治療腹痛和便秘。
25.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述便秘基于大便頻率進(jìn)行評價。
26.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述方法有效地: a)基于過去24小時內(nèi)最嚴(yán)重腹痛的周平均值，將所述腹痛強度與基線相比，降低30%或更多； b)使每周完全自發(fā)排便(CSBM)與基線相比增加至少一次/周。
27.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述IBS是腹瀉型IBS(IBS-D)，并且所述方法有效地治療腹痛和腹瀉。
28.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述腹瀉通過大便稠度進(jìn)行評價。
29.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述大便稠度根據(jù)布里斯托大便量表進(jìn)行描述。
30.權(quán)利要求29所述的方法，其中所述方法有效地: a)基于過去24小時內(nèi)最嚴(yán)重腹痛得分的周平均值，將所述腹痛強度與基線相比，降低30%或更多；以及 b)實現(xiàn)等于或低于該布里斯托大便量表第5型的周平均值。
31.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述IBS-C的其它癥狀包括腹部不適。
32.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述IBS-D的其它癥狀包括腹部不適和大便失禁。
33.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述IBS由結(jié)腸和/或軀體超敏反應(yīng)導(dǎo)致。
34.權(quán)利要求33所述的 方法，其中所述方法有效地抑制所述結(jié)腸和/或軀體超敏反應(yīng)。
【文檔編號】A61P25/02GK103889423SQ201280051509
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年10月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月18日
【發(fā)明者】克勞迪奧·彼得拉, S·坎托雷吉 申請人:赫爾辛醫(yī)療股份公司