專利名稱：一種帕洛諾司瓊注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種帕洛諾司瓊注射液，具體地說，是涉及一種穩(wěn)定的用于靜脈注射的帕洛諾司瓊注射液配方；本發(fā)明還涉及該帕洛諾司瓊注射液配方的制備方法。
背景技術(shù)：
帕洛諾司瓊是瑞士Helsinn Healthcare公司研制開發(fā)的一種高效、持久的5-羥色胺受體亞型3(5-HT3)的選擇性拮抗劑，臨床上用于放、化療所致的急性和延遲性惡心、嘔吐。其化學(xué)名稱為(3aS)-2-[(s)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基-2，3，3a，4，5，6-六氫-1-氧-1H苯[脫]異喹啉。
美國(guó)專利US5,202,333在實(shí)施例中公開了鹽酸帕洛諾司瓊的一個(gè)注射液配方，其采用的輔料為葡萄糖、檸檬酸一水合物和氫氧化鈉；中國(guó)專利申請(qǐng)CN1758911A公開了帕洛諾司瓊液體藥物配方，配方中所用輔料為檸檬酸鹽緩沖液、甘露醇和鰲合劑；中國(guó)專利申請(qǐng)CN1682728A中公開了一種穩(wěn)定的帕洛諾司瓊注射液，所用輔料為葡萄糖、檸檬酸和檸檬酸三鈉；另一中國(guó)專利申請(qǐng)CN1823775A公開了一種帕洛諾司瓊注射液，所用輔料為檸檬酸鹽緩沖液及木糖醇或山梨醇或氯化鈉。
現(xiàn)有的帕洛諾司瓊注射液配方中所使用的輔料主要包括滲透壓調(diào)節(jié)劑(如葡萄糖、甘露醇或氯化鈉)、緩沖系統(tǒng)(如檸檬酸鹽緩沖液)和鰲合劑。在上述專利申請(qǐng)文獻(xiàn)中為控制帕洛諾司瓊注射液的穩(wěn)定性，有的輔料價(jià)格昂貴，如甘露醇和鰲合劑，有的輔料用量較多，如檸檬酸和檸檬酸三鈉，因此其生產(chǎn)成本均較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種成本較低的穩(wěn)定的帕洛諾司瓊注射液配方及其制備方法。
本發(fā)明帕洛諾司瓊注射液的主要組成為鹽酸帕洛諾司瓊0.01～0.05mg/ml、葡萄糖45～55mg/ml、甘氨酸0.2～10mg/ml。
所述鹽酸帕洛諾司瓊的濃度優(yōu)選為0.025～0.05mg/ml。
所述葡萄糖選自無水葡萄糖和葡萄糖的結(jié)晶水合物中的任意一種，其濃度優(yōu)選50mg/ml。
所述甘氨酸的濃度優(yōu)選為1～5mg/ml。
所述帕洛諾司瓊注射液的pH值為3.0～7.0，pH值優(yōu)選為3.0～4.0。
上述帕洛諾司瓊注射液的制備方法，包括如下步驟(1)將鹽酸帕洛諾司瓊、葡萄糖、甘氨酸溶解于適量的注射用水中，調(diào)節(jié)pH值，加注射用水至所需量；(2)將所得溶液用微孔濾膜濾過；(3)將無菌濾過后的溶液進(jìn)行分裝，充入惰性氣體或二氧化碳，壓塞，加蓋。
上述微孔濾膜的孔徑優(yōu)選0.22um。所述惰性氣體優(yōu)選氮?dú)狻?br> 作為靜脈注射液由于直接進(jìn)入血液，因而必須是等滲、等張溶液，輔料中加入滲透壓調(diào)節(jié)劑就是為了調(diào)節(jié)注射液的滲透壓，以提高人體的耐受性。本發(fā)明中選用葡萄糖作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，同時(shí)葡萄糖也具有穩(wěn)定鹽酸帕洛諾司瓊的作用。
本發(fā)明注射液的pH調(diào)節(jié)劑包括無機(jī)酸，所述無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸如醋酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、谷氨酸、水楊酸甲磺酸等?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣；可接受的有機(jī)堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。上述pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選鹽酸和氫氧化鈉。
本發(fā)明以甘氨酸為輔料具有如下優(yōu)點(diǎn)①甘氨酸具有緩沖作用向帕洛諾司瓊注射液加入輔料甘氨酸和葡萄糖并與上述pH調(diào)節(jié)劑共同作用下，能夠較好的保持注射液的pH值在穩(wěn)定的控制范圍內(nèi)，即具有緩沖的作用，從而避免由于酸堿催化導(dǎo)致主藥鹽酸帕洛諾司瓊的水解，提高了鹽酸帕洛諾司瓊注射液的穩(wěn)定性。
②甘氨酸用作抗氧增效劑當(dāng)甘氨酸用量較大時(shí)會(huì)具有一定的藥理活性，而惰性是輔料的基本要求，本發(fā)明根據(jù)藥物的穩(wěn)定性，通過處方篩選確定了甘氨酸用做抗氧劑的用量。
③甘氨酸的安全性高普通穩(wěn)定劑在過量使用的情況下會(huì)而臨安全性的危險(xiǎn)，而甘氨酸是人體必需的氨基酸，其安全性良好。另外，根據(jù)大鼠口服毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，甘氨酸、枸櫞酸、鰲合劑EDTA的LD50(半數(shù)致死量)分別是8.0g/kg、3.0g/kg、2g/kg，因此甘氨酸的毒性比枸櫞酸和EDTA分別低約2.5倍和4倍。因而，使用甘氨酸作為輔料的鹽酸帕洛諾司瓊注射液的安全性高于現(xiàn)有的鹽酸帕洛諾司瓊注射液。
④甘氨酸成本低廉甘氨酸價(jià)格低廉，并且甘氨酸的緩沖、抗氧增效性能使得甘氨酸作為輔料的用量明顯低于檸檬酸鹽緩沖液和/或鰲合劑的總量。
綜上所述，本發(fā)明帕洛諾司瓊注射液以葡萄糖、甘氨酸為輔料，其穩(wěn)定性好、成本較低，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單。
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1規(guī)格 10ml:0.25mg鹽酸帕洛諾司瓊 0.25mg葡萄糖 500mg甘氨酸 10mg注射用水 至10ml根據(jù)處方配比，分別稱取處方量的鹽酸帕洛諾司瓊和所需的藥用輔料，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至3.7，0.22um微孔濾膜濾過，分裝于10ml西林瓶中，在瓶?jī)?nèi)充入氮?dú)?，壓塞，加蓋。
實(shí)施例2規(guī)格 10ml:0.25mg鹽酸帕洛諾司瓊 0.25mg葡萄糖 500mg甘氨酸 20mg注射用水 至10ml根據(jù)處方配比，分別稱取處方量的鹽酸帕洛諾司瓊和所需的藥用輔料，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至3.7，0.22um微孔濾膜濾過，分裝于10ml西林瓶中，在瓶?jī)?nèi)充入二氧化碳，壓塞，加蓋。
實(shí)施例3規(guī)格 5ml:0.25mg鹽酸帕洛諾司瓊 0.25mg葡萄糖 250mg甘氨酸 15mg注射用水 至5ml
根據(jù)處方配比，分別稱取處方量的鹽酸帕洛諾司瓊和所需的藥用輔料，加入注射用水?dāng)嚢枞芙猓名}酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至3.7，0.22um微孔濾膜濾過，分裝于5ml西林瓶中，在瓶?jī)?nèi)充入氮?dú)?，蓋塞，壓蓋。
實(shí)施例4規(guī)格 5ml:0.25mg鹽酸帕洛諾司瓊 0.25mg葡萄糖 250mg甘氨酸 25mg注射用水 至5ml根據(jù)處方配比，分別稱取處方量的鹽酸帕洛諾司瓊和所需的藥用輔料，加入注射用水?dāng)嚢枞芙猓名}酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至3.7，0.22um微孔濾膜濾過，分裝于5ml西林瓶中，在瓶?jī)?nèi)充入二氧化碳，蓋塞，壓蓋。
將本發(fā)明鹽酸帕洛諾司瓊注射液樣品和上市注射液處方樣品(單位mg/ml，鹽酸帕洛諾司瓊0.05、甘露醇41.5、EDTA0.5、檸檬酸三鈉3.7、檸檬酸1.56)同時(shí)置于高溫60℃下放置10天，分別于第0天、5天及10天取出，觀察比較各個(gè)樣品的外觀、pH值及雜質(zhì)的變化，考察制劑的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，與上市處方樣品比較，本發(fā)明的注射液樣品于高溫60℃下放置10天后，其外觀、雜質(zhì)均無明顯變化，穩(wěn)定性良好。
鹽酸帕洛諾司瓊注射液穩(wěn)定性考察(60℃、10天)

另外，將本發(fā)明鹽酸帕洛諾司瓊注射液樣品在40℃下放置6個(gè)月考察其穩(wěn)定性，結(jié)果顯示其穩(wěn)定性良好。
鹽酸帕洛諾司瓊注射液穩(wěn)定性考察(40℃、6個(gè)月)

權(quán)利要求
1.一種帕洛諾司瓊注射液，其特征在于，其主要組成為鹽酸帕洛諾司瓊0.01～0.05mg/ml、葡萄糖45～55mg/ml、甘氨酸0.2～10mg/ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種帕洛諾司瓊注射液，其特征在于，所述鹽酸帕洛諾司瓊的濃度為0.025～0.05mg/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種帕洛諾司瓊注射液，其特征在于，所述葡萄糖的濃度為50mg/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種帕洛諾司瓊注射液，其特征在于，所述葡萄糖選自無水葡萄糖和葡萄糖的結(jié)晶水合物中的任意一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種帕洛諾司瓊注射液，其特征在于，所述甘氨酸的濃度為1～5mg/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種帕洛諾司瓊注射液，其特征在于，所述pH值為3.0～7.0。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種帕洛諾司瓊注射液，其特征在于，所述pH值為3.0～4.0。
8.權(quán)利要求1至7所述的帕洛諾司瓊注射液的制備方法，包括如下步驟(1)將鹽酸帕洛諾司瓊、葡萄糖、甘氨酸溶解于適量的注射用水中，調(diào)節(jié)pH值，加注射用水至所需量；(2)將所得溶液用微孔濾膜濾過；(3)將無菌濾過后的溶液進(jìn)行分裝，充入惰性氣體或二氧化碳，壓塞，加蓋。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的帕洛諾司瓊注射液的制備方法，其特征在于，所述微孔濾膜的孔徑為0.22um。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的帕洛諾司瓊注射液的制備方法，其特征在于，所述惰性氣體為氮?dú)狻?br> 全文摘要
本發(fā)明公開了一種帕洛諾司瓊注射液及其制備方法。該注射液的主要組成為鹽酸帕洛諾司瓊0.01～0.05mg/ml、葡萄糖45～55mg/ml、甘氨酸0.2～10mg/ml。所述注射液的制備方法包括如下步驟(1)將鹽酸帕洛諾司瓊、葡萄糖、甘氨酸溶解于適量的注射用水中，調(diào)節(jié)pH值，加注射用水至所需量；(2)將所得溶液用微孔濾膜濾過；(3)將無菌濾過后的溶液進(jìn)行分裝，充入惰性氣體或二氧化碳，壓塞，加蓋。該帕洛諾司瓊注射液生產(chǎn)成本低，穩(wěn)定性能好。
文檔編號(hào)A61K31/473GK101057827SQ20071007443
公開日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2007年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月15日
發(fā)明者曾嘉銓, 卓秋琪, 張漢利, 寶玉榮 申請(qǐng)人:深圳萬樂藥業(yè)有限公司