合成的表沒食子兒茶素沒食子酸酯(egcg)類似物的制作方法
【專利摘要】本申請?zhí)峁┝撕铣傻氖?I)多酚類化合物、其合成方法和其藥物組合物。本申請還提供了本文所述的化合物和組合物用于治療癌癥和用于治療代謝紊亂的用途。
【專利說明】合成的表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)類似物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及包含表沒食子兒茶素沒食子酸酯類似物的新型化合物和組合物，特別是用作蛋白酶體抑制劑和/或AMPK激活劑以及用于治療癌癥。
【背景技術(shù)】
[0002]泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)負責(zé)高度調(diào)節(jié)在細胞功能中具有重要作用的胞內(nèi)蛋白的降解(Hershko A(2005)Cell Death Differ.12，1191)。靶向 UPS 的一種化合物是蛋白酶體抑制劑硼替佐米(萬珂TM(VelCadeTM))，其在臨床上用于治療患有多發(fā)性骨髓瘤或套細胞淋巴瘤的患者。萬珂"*是N-取代的二肽基硼酸。另一種蛋白酶體抑制劑是環(huán)丁內(nèi)酯(salinosporamide),其是通過官能化的β內(nèi)酯表征的一種海洋天然產(chǎn)物(Feling RH等人，(2003) Angew.Chem.1nt.Ed.Engl.42，355)。另一種蛋白酶體抑制劑是表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)及其類似物(US 7，358，383 B2 ；US 6，713，506 B2 ；US 2008/0015248Al ；W02006/017981 ；Landis-Piwowar KR 等人，(2007) Cancer Res.67，4303)。
[0003]蛋白酶體是負責(zé)降解大多數(shù)細胞蛋白的大型多催化蛋白酶復(fù)合物。26S蛋白酶體的20S核心顆粒是筒狀超結(jié)構(gòu)，并且蛋白水解活性位點位于其內(nèi)部。
[0004]已知真核蛋白酶體具有的蛋白水解活性與其β亞基相關(guān)。例如，β 5亞基與糜蛋白酶樣蛋白水解活性(疏水性殘基后裂解)相關(guān)；β 2亞基表現(xiàn)出胰蛋白酶樣活性(堿性殘基后裂解)；以及β I亞基負責(zé)半胱天冬酶樣(caspase-like)活性(酸性殘基后裂解)。這三種蛋白水解特性取決于N-末端蘇氨酸(Thrl)殘基的存在。Thrl側(cè)鏈的羥基基團負責(zé)通過親核進攻催 化底物肽的裂解。緊鄰N-末端蘇氨酸殘基的結(jié)合口袋(Bindingpockets)識別待降解的底物肽側(cè)鏈并在每一個催化位點上賦予其底物特異性。β5亞基的SI 口袋通過疏水性殘基Ala20、Val31、Ile35、Met45、Ala49和Glu53進行限定，并且已表明該結(jié)合口袋對底物特異性和幾種類型的蛋白酶體抑制劑的結(jié)合很重要(Smith DM等人，Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics (2004) 54, 58 ；Dou QP 等人，Inflammopharmacology(2008) 16, 208)。
[0005]兒茶酹-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)是廣泛分布于全身的酶(Manni sto, P.T.和Kaakkola, S., Pharmacol Rev.(1999)51，593)。某些內(nèi)源性兒茶酌.胺神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素以及氨基酸L-DOPA還有兒茶酚雌激素都是COMT的底物。
[0006]COMT也能夠甲基化(-)-EGCG的一個或多個酚基(Zhu，B.T.等人，Drug Metab.Dispos.(2000)28，1024 ；Meng, X.等人，Chem.Res.Toxicol.(2002) 15,42)。在人類中，COMT的單個基因編碼可溶性COMT(S-COMT)和膜結(jié)合型COMT (MB-COMT)。
[0007]在密碼子108 (S-COMT)或158 (MB-COMT)中的單核苷酸多態(tài)性(G到A)導(dǎo)致纈氨酸到甲硫氨酸(Val到Met)的取代，導(dǎo)致產(chǎn)生COMT的高活性(Val/Val [Η/Η])、中等活性(Val/Met [H/L])或低活性(Met/Met [L/L])形式(Lachman, H.M.等人,Pharmacogenetics.(1996)6，243.)。高活性和低活性表達的基因，其酶活性之間存在3_4倍的差異(ffeinshilboum, R.M.等人，Annu Rev Pharmacol Toxicol.(1999)39,19)。[0008]綠茶及其主要成分EGCG的抗癌和癌癥預(yù)防作用在文獻中有諸多記載，包括細胞培養(yǎng)物、動物、流行病學(xué)和臨床研究。
[0009]此外，近期對亞裔美國女性的乳腺癌的病例對照研究揭露飲用綠茶且還攜帶低活性COMT多態(tài)性的女性患乳腺癌的風(fēng)險降低了(Wu, A.H.等人，Cancer Res.(2003)63，7526)。相比之下，在那些對于高活性COMT等位基因是純合子的女性中，乳腺癌風(fēng)險在飲茶者和非飲茶者之間沒有差別。這些數(shù)據(jù)表明，EGCG和其它茶多酚在甲基化時可能具有較小的癌癥防護作用。
[0010]據(jù)美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society)的統(tǒng)計，美國每年大約有180，000位女性被診斷出患有乳腺癌，其中大約30，000被歸類為三陰性乳腺癌(TNBC)。TNBC是特殊亞型的乳腺癌，且TNBC細胞不表達雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)或Her2/neU的基因標(biāo)記(gene signatures)。TNBC的臨床特征是預(yù)后相對較差、攻擊行為、轉(zhuǎn)移率高并缺乏革巴向療法(Miles 等人，Breast Cancer Res.(2009) 11, 208 ;Dent 等人,Clin Cancer Res.(2007) 13，4429)。對于轉(zhuǎn)移性TNBC，其生存時間中值僅為15至20個月。TNBC的分子特征包括:(i)下調(diào)的AMP激活蛋白 激酶(AMPK)信號傳導(dǎo)通路；(ii)富集的經(jīng)⑶44胃/^24<￡和醛脫氫酶I(ALDHl)陽性鑒定的癌癥干細胞群，和(iii)上皮生長因子受體(EGFR)的過表達。TNBC患者與非三陰性患者(非TNBC)相比較，復(fù)發(fā)風(fēng)險在3倍以上。
[0011]針對伴有轉(zhuǎn)移的TNBC患者只有有限的治療選項，這是因為缺乏用于化療的特異性靶點。用于TNBC患者的一線化療包括多西他賽(docetaxel)和基于蒽環(huán)類的化療(例如多柔比星(adriamycin)) (Carey 等人，Clin Cancer Res.(2007) 13,2329)。雖然 TNBC 患者表現(xiàn)出對這些一線藥物的敏感性，但與非TNBC患者相比，他們早期全身復(fù)發(fā)風(fēng)險更大并且存活率更差，因為幾乎90%的有進展期疾病(advanced disease)的患者會對這些藥物產(chǎn)生原發(fā)性和獲得性耐藥性(Brown等人，Breast Cancer Res.(2004) 6, R601 ;Longley和Johnston J.Pathol.(2005) 205，275)。TNBC中較高的癌癥干細胞群可能是導(dǎo)致在這種侵襲性乳腺癌亞型中觀察到的臨床現(xiàn)象的原因。因此，能夠靶向癌癥干細胞的治療代表有前景的治療TNBC患者的策略。
[0012]二甲雙胍，一種抗II型糖尿病藥物和AMPK激活劑，通過激活A(yù)MPK通路顯示了獨特的抗TNBC作用(Liu等人，Cell Cycle (2009) 8，2031)。二甲雙胍抑制細胞增殖和菌落形成并在體內(nèi)和體外選擇性地誘導(dǎo)TNBC細胞系的細胞凋亡(Liu等人，CellCycle (2009) 8, 2031 ;Nalwoga等人，Br.J.1 Cancer (2010) 102，369)。在分子水平上，二甲雙胍增加了磷酸化的/活性AMPK(p-AMPK)、減少了 p-EGFR，并誘導(dǎo)TNBC細胞的凋亡(Liu等人，Cell Cycle (2009) 8，2031)。還有報道指出，二甲雙胍選擇性地靶向癌癥干細胞，并與化療一起用于抑制由TNBC細胞系產(chǎn)生的異種移植物的腫瘤生長(Hirsch等人，Cancer Res.(2009)69，7507)。
[0013]另據(jù)報道，除了二甲雙胍，天然化合物EGCG和姜黃素可以通過激活A(yù)MPK通路誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細胞的凋亡細胞死亡(Lee等人，Ann NY Acad.Sc1.(2009) 1171, 489 ;Park等人，F(xiàn)ASEB J.(2010) 24 (Meeting Abstract Supplement)，lb260)。然而，由于代謝轉(zhuǎn)化導(dǎo)致的EGCG的低吸收率、不穩(wěn)定性和短半衰期降低了其生物利用度，從而限制了綠茶多酚的臨床使用。(_)-EGCG的羥基通過生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)(包括甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸化)被修飾，導(dǎo)致體內(nèi)生物活性降低。因此需要具有改進的體內(nèi)生物利用度的化學(xué)結(jié)構(gòu)被修飾的茶多酚。
[0014]需要提供能夠克服如現(xiàn)有技術(shù)中所述的問題中的至少一個但優(yōu)選多個的㈠-EGCG的類似物。與㈠-EGCG和現(xiàn)有技術(shù)中的其它多酚相比，期望例如通過COMT的甲基化提供能夠克服(-)-EGCG在癌癥治療中的局限性的化合物，以及提供抑制蛋白酶體、激活A(yù)MPK、抑制癌細胞增殖、誘導(dǎo)細胞凋亡和/或不易失活的多酚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]提供了用于治療癌癥、抑制細胞中蛋白酶體活性和/或激活細胞中AMPK的新型化合物和組合物及其使用方法。
[0016]根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，提供了式I化合物及其類似物以及其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽:

2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有式Ia結(jié)構(gòu):
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自H、鹵素、OH和酰氧基；R2、R4、R5和R7各自獨立地為H、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、0H、酰氧基或鹵素；且R3和R6各自獨立地為H、烷基、0H、酰氧基、NR8R9或鹵素；前提條件是當(dāng)R1是H且R2、R4、R5和R7都是OH時，R3和R6不是H或OH ;以及當(dāng)R1是H且R2、R4、R5和R7都是酰氧基時，R3和R6不是H或酰氧基。
4.如權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有式II結(jié)構(gòu):

5.如權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有式III結(jié)構(gòu):
6.如權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有式IV結(jié)構(gòu):
7.如權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有式VII結(jié)構(gòu):
8.如權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中化合物具有式VII1、式IX或式X結(jié)構(gòu):

9.一種具有式XI結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中X和Z是相同的。
11.如權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物其類似物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有選自表1所示、表A所示的結(jié)構(gòu),前提條件為所述化合物不是化合物5、6、7、8、.16、17、21 或 22。
12.一種藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1-11任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
13.一種用于抑制細胞中蛋白酶體活性的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的蛋白酶體活性受到抑制:
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式Ia結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的蛋白酶體活性受到抑制:
15.如權(quán)利要求13或14所述的方法，其中R1選自H、鹵素、OH和酰氧基；R2、R4、RjPR7各自獨立地為H、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、0H、酸氧基或鹵素；且R3和R6各自獨立地為H、烷基、0H、酰氧基、NR8R9或鹵素；以及其類似物；以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.如權(quán)利要求13-15任一項所述的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式II結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的蛋白酶體活性受到抑制:
17.如權(quán)利要求13-15任一項所述的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式III結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的蛋白酶體活性受:到抑制:


18.如權(quán)利要求13-15任一項所述的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，使細胞中的蛋白酶體活性受到抑制:
19.如權(quán)利要求13-15任一項所述的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式V結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的蛋白酶體活性受到抑制:
20.如權(quán)利要求13-15任一項所述的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式VI結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的蛋白酶體活性受到抑制:
21.如權(quán)利要求13-15任一項所述的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式VII結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的蛋白酶體活性受到抑制:
22.一種用于抑制細胞中蛋白酶體活性的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式XI結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的蛋白酶體活性受到抑制:
23.一種用于抑制細胞中蛋白酶體活性的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種如權(quán)利要求1-11任一項所述的化合物相接觸；以使細胞中的蛋白酶體活性受到抑制。
24.一種用于抑制細胞中蛋白酶體活性的方法，其包括使細胞與有效量的如權(quán)利要求12所述的藥物組合物相接觸；以使細胞中的蛋白酶體活性受到抑制。
25.根據(jù)權(quán)利要求13-24任一項所述的方法，其中所述蛋白酶體是20S蛋白酶體或26S蛋白酶體。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述蛋白酶體是20S蛋白酶體并且20S蛋白酶體的糜蛋白酶活性和/或糜蛋白酶樣活性受到抑制。
27.一種用于激活細胞中AMPK的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸；以使細胞中的AMPK活性被激活:
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式Ia結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的AMPK活性被激活:
29.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中R1選自H、鹵素、OH和酰氧基；R2、R4、RjPR7各自獨立地為H、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、0H、酸氧基或鹵素；且R3和R6各自獨立地為H、烷基、0H、酰氧基、NR8R9或鹵素；或其類似物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.如權(quán)利要求27-29任一項所述的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式II結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的AMPK活性被激活:
31.如權(quán)利要求27-29任一項所述的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式III結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的AMPK活性被激活:
32.如權(quán)利要求27-29任一項所述的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的AMPK活性被激活:
33.如權(quán)利要求27-29任一項所述的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式V結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的AMPK活性被激活:
34.如權(quán)利要求27-29任一項所述的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式VI結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的AMPK活性被激活:
35.如權(quán)利要求27-29任一項所述的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式VII結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的AMPK活性被激活:
36.一種用于激活細胞中AMPK的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種具有式XI結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，以使細胞中的AMPK活性被激活:
37.一種用于激活細胞中AMPK的方法，其包括使細胞與有效量的至少一種如權(quán)利要求1-11任一項所述的化合物相接觸；以使細胞中的AMPK活性被激活。
38.一種用于激活細胞中AMPK的方法，其包括使細胞與有效量的如權(quán)利要求12所述的藥物組合物相接觸；以使細胞中的AMPK活性被激活。
39.一種用于激活細胞中AMPK的方法，其包括使細胞與有效量的具有選自表1所示結(jié)構(gòu)、表A所示結(jié)構(gòu)、方案I所示結(jié)構(gòu)、方案2所示結(jié)構(gòu)、方案3所示結(jié)構(gòu)的化合物、其類似物和其藥學(xué)上可接受的鹽與細胞相接觸；以使細胞中的AMPK活性被激活。
40.根據(jù)權(quán)利要求13-39任一項所述的方法，其中減弱或抑制癌癥干細胞群、表皮生長因子受體(EGFR)的活性或NF-kB、PI3K/Akt和/或mTOR信號傳導(dǎo)通路。
41.根據(jù)權(quán)利要求13-40任一項所述的方法，其中減少⑶44胃/^24<￡細胞群。
42.根據(jù)權(quán)利要求13-41任一項所述的方法，其中所述接觸發(fā)生在體外。
43.根據(jù)權(quán)利要求13-41任一項所述的方法，其中所述接觸發(fā)生在體內(nèi)。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述接觸包括通過選自以下的途徑對受試者施用至少一種的化合物或組合物:口服、腸胃外、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、經(jīng)皮和粘膜施用。
45.一種用于治療受試者的癌癥的方法，其包括對受試者施用治療有效量的至少一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以使受試者的癌癥得到治療:
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其包括施用治療有效量的至少一種具有式Ia結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
47.如權(quán)利要求45或46所述的方法，其中R1選自H、鹵素、OH和酰氧基;R2、R4、MPR7各自獨立地為H、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、0H、酸氧基或鹵素；且R3和R6各自獨立地為H、烷基、0H、酰氧基、NR8R9或鹵素；或其類似物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
48.如權(quán)利要求45-47任一項所述的方法，其包括施用治療有效量的至少一種具有式II結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
49.如權(quán)利要求45-47任一項所述的方法，其包括施用治療有效量的至少一種具有式III結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
50.如權(quán)利要求45-47任一項所述的方法，其包括施用治療有效量的至少一種具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
51.如權(quán)利要求45-47任一項所述的方法，其包括施用治療有效量的至少一種具有式V結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
52.如權(quán)利要求45-47任一項所述的方法，其包括施用治療有效量的至少一種具有式VI結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
53.如權(quán)利要求45-47任一項所述的方法，其包括施用治療有效量的至少一種具有式VII結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
54.一種用于治療受試者的癌癥的方法，其包括施用治療有效量的至少一種具有式XI結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
55.一種用于治療受試者的癌癥的方法，其包括施用治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1-11任一項所述的化合物。
56.一種用于治療受試者的癌癥的方法，其包括對受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求14所述的藥物組合物。
57.一種用于治療受試者的癌癥的方法，其包括施用治療有效量的具有選自表1所示結(jié)構(gòu)、表A所示結(jié)構(gòu)、方案I所示結(jié)構(gòu)、方案2所示結(jié)構(gòu)、方案3所示結(jié)構(gòu)的化合物、其類似物和其藥學(xué)上可接受的鹽。
58.如權(quán)利要求45-57任一項所述的方法，其中受試者的癌癥細胞生長受到抑制。
59.如權(quán)利要求45-58任一項所述的方法，其中誘導(dǎo)受試者的癌癥細胞凋亡，減少受試者的癌癥干細胞群和/或減少受試者的CD44高/CD24低細胞群。
60.如權(quán)利要求45-59任一項所述的方法，其中受試者的蛋白酶體活性受到抑制。
61.如權(quán)利要求45-60任一項所述的方法，其中受試者的AMPK被激活。
62.如權(quán)利要求45-61任一項所述的方法,其中降低或抑制受試者的癌癥干細胞群、表皮生長因子受體(EGFR)的活性或NF-kB、PI3K/Akt和/或mTOR信號傳導(dǎo)通路。
63.如權(quán)利要求45-62任一項所述的方法，其中減少⑶44高/⑶24低細胞群。
64.如權(quán)利要求45-63任一項所述的方法,其中癌癥選自前列腺癌、白血病、激素依賴性癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、淋巴瘤、肺癌、上皮癌、肝癌、食道癌、胃癌、腦癌、腎癌和多發(fā)性骨髓瘤。
65.如權(quán)利要求45-63任一項所述的方法，其中癌癥是TNBC。
66.如權(quán)利要求45-65任一項所述的方法，其中通過口服、腸胃外、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、經(jīng)皮或通過粘膜施用化合物或組合物。
67.如權(quán)利要求45-66任一項所述的方法,其中受試者是人。
68.如權(quán)利要求45-67任一項所述的方法，其中化合物或組合物與第二治療劑聯(lián)合施用。
69.如權(quán)利要求68所述的方法，其中第二治療劑是抗癌治療劑、化療劑、EGFR抑制劑、AMPK激活劑和/或蛋白 酶體抑制劑。
70.如權(quán)利要求68或69所述的方法，其中第二治療劑選自泰素?、硼替佐米、卡非佐米、多西他賽、紫杉醇、卡巴他賽、長春堿、長春新堿、喜樹堿拓撲替康、依托泊苷、替尼泊苷、環(huán)丁內(nèi)酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、厄洛替尼和其類似物。
71.如權(quán)利要求68或69所述的方法，其中第二治療劑是硼替佐米(萬珂?)或二甲雙胍，或其類似物。
72.如權(quán)利要求68-71任一項所述的方法，其中化合物或組合物與第二治療劑共同施用。
73.如權(quán)利要求68-71任一項所述的方法，其中化合物或組合物與第二治療劑依次施用。
74.一種用于治療乳腺癌或多發(fā)性骨髓瘤的方法，其包括施用治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1-11任一項所述的化合物，以使乳腺癌或多發(fā)性骨髓癌得到治療。
75.一種用于治療乳腺癌或多發(fā)性骨髓瘤的方法，其包括對受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，以使乳腺癌或多發(fā)性骨髓癌得到治療。
76.一種用于治療乳腺癌或多發(fā)性骨髓瘤的方法，其包括施用治療有效量的具有選自表1、表A、方案1、方案2、方案3所示結(jié)構(gòu)的化合物、其類似物和其藥學(xué)上可接受的鹽，以使乳腺癌或多發(fā)性骨髓癌得到治療。
77.如權(quán)利要求74-76任一項所述的方法，其中化合物或組合物與抗癌治療劑、化療劑或EGFR抑制劑聯(lián)合施用。
78.如權(quán)利要求74-77任一項所述的方法，其中化合物或組合物與硼替佐米(萬珂?)、卡非佐米、二甲雙胍、紫杉醇、卡巴他賽、多西他賽和/或厄洛替尼聯(lián)合施用。
79.一種用于治療代謝紊亂的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使代謝紊亂得到治療:
80.如權(quán)利要求79所述的方法，包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式Ia結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使代謝紊亂得到治療:
81.如權(quán)利要求79或80所述的方法，其中R1選自H、鹵素、OH和酰氧基；R2、R4、RjPR7各自獨立地為H、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、0H、酸氧基或鹵素；且R3和R6各自獨立地為H、烷基、0H、酰氧基、NR8R9或鹵素；或其類似物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
82.如權(quán)利要求79-81任一項所述的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式II結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使代謝紊亂得到治療:

83.如權(quán)利要求79-81任一項所述的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式III結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使代謝紊亂得到治療:

84.如權(quán)利要求79-81任一項所述的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使代謝紊亂得到治療:
85.如權(quán)利要求79-81任一項所述的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式V結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使代謝紊亂得到治療:
86.如權(quán)利要求79-81任一項所述的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式VI結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使代謝紊亂得到治療:
87.如權(quán)利要求79-81任一項所述的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式VII結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使代謝紊亂得到治療:
88.一種用于治療代謝紊亂的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式XI結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使代謝紊亂得到治療:
89.一種用于治療代謝紊亂的方法，其包括施用治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1-11任一項所述的化合物；以使代謝紊亂得到治療。
90.一種用于治療代謝紊亂的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，以使代謝紊亂得到治療。
91.一種用于治療代謝紊亂的方法，其包括施用治療有效量的具有選自表1、表A、方案1、方案2、方案3所示結(jié)構(gòu)的化合物、其類似物和其藥學(xué)上可接受的鹽；以使代謝紊亂得到治療。
92.如權(quán)利要求79-91任一項所述的方法，其中代謝紊亂是代謝綜合征、糖尿病前期、胰島素抵抗、肥胖、血脂異?；騃I型糖尿病。
93.如權(quán)利要求79-92任一項所述的方法，其中受試者的AMPK被激活。
94.如權(quán)利要求79-93任一項所述的方法，其中改善受試者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)受試者的葡萄糖代謝和/或調(diào)節(jié)受試者的脂質(zhì)代謝。
95.一種用于調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝得到調(diào)節(jié):
96.如權(quán)利要求95所述的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式Ia結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝得到調(diào)節(jié):
97.如權(quán)利要求95或96所述的方法，其中R1選自H、鹵素、OH和酰氧基;R2、R4、MPR7各自獨立地為H、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、0H、酸氧基或鹵素；且R3和R6各自獨立地為H、烷基、0H、酰氧基、NR8R9或鹵素；或其類似物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
98.如權(quán)利要求95-97任一項所述的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式II結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝得到調(diào)節(jié):
99.如權(quán)利要求95-97任一項所述的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式III結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝得到調(diào)節(jié):
100.如權(quán)利要求95-97任一項所述的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝得到調(diào)節(jié):
101.如權(quán)利要求95-97任一項所述的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式V結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝得到調(diào)節(jié):
102.如權(quán)利要求95-97任一項所述的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式VI結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝得到調(diào)節(jié):
103.如權(quán)利要求95-97任一項所述的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式VII結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝得到調(diào)節(jié):
104.一種用于調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有式XI結(jié)構(gòu)的化合物或其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝得到調(diào)節(jié):
105.一種用于調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝的方法，其包括施用治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1-11任一項所述的化合物；以使葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝得到調(diào)節(jié)。
106.一種用于調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，以使葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝得到調(diào)節(jié)。
107.一種用于調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝的方法，其包括施用治療有效量的具有選自表1所示結(jié)構(gòu)、表A所示結(jié)構(gòu)、方案I所示結(jié)構(gòu)、方案2所示結(jié)構(gòu)、方案3所示結(jié)構(gòu)的化合物、其類似物和其藥學(xué)上可接受的鹽；以使葡萄糖代謝和/或脂質(zhì)代謝得到調(diào)節(jié)。
108.如權(quán)利要求95-107任一項所述的方法，其中受試者患有糖尿病前期、胰島素抵抗、肥胖、血脂異?；騃I型糖尿病。
109.如權(quán)利要求95-108任一項所述的方法，其中受試者的AMPK被激活。
110.如權(quán)利要求79-109任一項所述的方法，其中化合物或組合物與抗糖尿病治療劑聯(lián)合施用。
111.一種用于增加疾病對蛋白酶體抑制劑的響應(yīng)的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1-11任一項所述的化合物和蛋白酶體抑制劑。
112.—種用于增加疾病對蛋白酶體抑制劑的響應(yīng)的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求12所述的藥物組合物和蛋白酶體抑制劑。
113.一種用于增加疾病對蛋白酶體抑制劑的響應(yīng)的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的具有選自表1所示結(jié)構(gòu)、表A所示結(jié)構(gòu)、方案I所示結(jié)構(gòu)、方案2所示結(jié)構(gòu)、方案3所示結(jié)構(gòu)的化合物、其類似物和其藥學(xué)上可接受的鹽，和蛋白酶體抑制劑。
114.如權(quán)利要求111-113任一項所述的方法，其中蛋白酶體抑制劑選自硼替佐米和卡非佐米。
115.如權(quán)利要求111-114任一項所述的方法，其中化合物或組合物與蛋白酶體抑制劑共同施用。
116.如權(quán)利要求111-115任一項所述的方法，其中化合物或組合物與蛋白酶體抑制劑依次施用。
117.如權(quán)利要求13、27、45、79或95所述的方法，當(dāng)W和R1"都是H;R2、R4、R5和R7都是OH時，R3和R6不是H或OH ;以及當(dāng)R1,和R1"都是H ;R2、R4、R5和R7都是酰氧基時，R3和R6不是H或酰氧基。
118.如權(quán)利要求14、28、46、80或96所述的方法，當(dāng)R1是H;R2、R4、R5和R7都是OH時，R3和R6不是H或OH ;以及當(dāng)R1是H ;R2、R4、R5和R7都是酰氧基時，R3和R6不是H或酰氧基。
119.如權(quán)利 要求16、30、48、82或98所述的方法，其中R3和R6不是H。
120.如權(quán)利要求17、31、49、83或99所述的方法，其中R3和R6不是OCOCH3或H。
121.如權(quán)利要求22、36、54、88或104所述的方法，當(dāng)X和Z都是OH時，Y不是H或OH;以及當(dāng)X和Z都是OAc時，Y不是H或OAc。
【文檔編號】A61P3/00GK104024213SQ201280039953
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2012年6月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月16日
【發(fā)明者】德恒·陳, 斯里達爾·帕穆, 慶平·竇, 迪·陳 申請人:香港理工大學(xué)